大分割放疗的临床放射生物学基础-易俊林

放射生物学(Radiobiology)放射生物学研究的是放射对生物体作用及其效应规律的一-门学科。

1.正常组织对放射性的反应2.肿瘤对放射性的反应正常组织对放射的反应最小耐受量(TD5/5)一定的剂量-分割模式照射后5年内严重放射并发症发生率不超过5%的剂量最大耐受量(TD50/5)一定的剂量-分割模式照射后5年内严重放射并发症发生率不超过50%的剂量肿瘤放射治疗的两大基本原则1.最大程度地杀灭肿瘤2.最大程度地保护正常组织正常组织与肿瘤组织分次照射后的差别二、分次放疗的生物学基础(4R理论)在引起相同正常组织损伤时，多数时候分割照射的肿瘤局控要优于单次照射分割放射的生物学基础一4R理论(1975由Withers提出)放射损伤的修复(Repair of radiation damage)细胞周期的再分布(Redistribution within the cell cycle)乏氧细胞的再氧合(Reoxygenation)再群体化(Repopulation)（一）细胞放射损伤的修复1.亚致死损伤(sublethal damage)指受照射以后，细胞的部分靶内所累积的电离事件，通常指DNA单链断裂。

亚致死损伤是一种可修复的放射损伤。

亚致死损伤的修复：指假如将某一给定单次照射剂量，分成间隔一定时间的两次时所观察到的存活细胞增加的现象。

1959年EIkind发现，当细胞受照射产生亚致死损伤而保持修复能力时，细胞能在3小时内完成这种修复，将其称之为亚致死损伤修复。

影响亚致死损伤的修复的因素：1.放射线的质低LET辐射细胞有亚致死损伤和亚致死损伤的修复，高LET辐射细胞没有亚致死损伤因此也没有亚致死损伤的修复2.细胞的氧合状态处于慢性乏氧环境的细胞比氧合状态好的细胞对亚致死损伤的修复能力差3.细胞群的增殖状态未增殖的细胞几乎没有亚致死损伤的修复临床意义：细胞亚致死损伤的修复速率一般为30分钟到数小时常用亚致死损伤半修复时间(T1/2) 来表示不同组织亚致死损伤的修复特性在临床非常规分割照射过程中，两次照射之间间隔时间应大于6小时，以利于亚致死损伤完全修复2.潜在致死损伤(potential lethal damage)正常状态下应当在照射后死亡的细胞，在照射后置于适当条件下由于损伤的修复又可存活的现象。

临床放射生物学基础临床放射生物学是研究电离辐射对肿瘤组织和正常组织的效应以及研究这两类组织被射线作用后所引起的生物反应的一门学科。

它是放射肿瘤学的四大支柱（肿瘤学、放射物理学、放射生物学和放射治疗学）之一，因此从事肿瘤放射治疗的医生必须掌握这门学科的基础知识。

第一章物理和化学基础第一节线性能量传递一、概念线性能量传递(linear energy transfer, LET)是指射线在行径轨迹上，单位长度的能量转换。

单位是KeV/um。

注意，LET有两层含义，其物理学含义为带电粒子穿行介质时能量的损失即阻止本领，而LET的生物学含义则强调带电粒子穿行介质时能量被介质吸收的线性比率。

例如，γ射线在穿过细胞核时，以孤立单个的电离或激发形式将大部分能量沉积在细胞核中，引起DNA损伤，其部分损伤又能够被细胞核中的酶修复，1Gy的吸收剂量相当于产生1000个γ射线轨迹，故γ射线属于低LET；α粒子在穿过细胞核时产生的轨迹少，但每条轨迹的电离强度大，因而产生的损伤大，这种损伤常常累及邻近的多个碱基对，于是损伤难以修复，1Gy的吸收剂量相当于产生4个α粒子轨迹，故α粒子属于高LET。

一般认为10KeV/um 是高LET和低LET的分界值，LET值＜10KeV/um时称低LET射线，如X 、γ、β射线， LET 值＞10KeV/um时称高LET射线，如中子、质子、α粒子。

二、高LET射线特性1.物理学特点：高LET存在Bragg峰，即射线进入人体后最初的阶段能量释放（沉积）不明显，到达一定深度后能量突然大量释放形成Bragg峰（即射线在射程前端剂量相对较小,而到射程末端剂量达到最大值），随后深部剂量又迅速跌落。

2.高LET生物效应特点：(1) 相对生物效应（RBE）高，致死效应强，细胞生存曲线的陡度加大；(2) 氧增强比(OER)小，对乏氧细胞的杀伤力较大；(3) 亚致死性损伤的修复能力小，细胞生存曲线无肩部；(4)细胞周期依赖性小，高LET能够杀伤常规放疗欠敏感的G0 期和S 期细胞。

放射肿瘤学Radiation Oncology中国医学科学院肿瘤医院刘新帆本内容来源于中国医学科学院肿瘤医院放疗科网站! 未经允许 , 请勿转载 ! 更多内容请访问 h t t p ://w w w . f a n g l i a o . c n本内容来源于中国医学科学院肿瘤医院放疗科网站!未经允许,请勿转载!更多内容请访问 本内容来源于中国医学科学院肿瘤医院放疗科网站! 未经允许 , 请勿转载 ! 更多内容请访问 h t t p ://w w w . f a n g l i a o . c n本内容来源于中国医学科学院肿瘤医院放疗科网站!未经允许,请勿转载!更多内容请访问 本内容来源于中国医学科学院肿瘤医院放疗科网站! 未经允许 , 请勿转载 ! 更多内容请访问 h t t p ://w w w . f a n g l i a o . c n本内容来源于中国医学科学院肿瘤医院放疗科网站!未经允许,请勿转载!更多内容请访问 本内容来源于中国医学科学院肿瘤医院放疗科网站! 未经允许 , 请勿转载 ! 更多内容请访问 h t t p ://w w w . f a n g l i a o . c n本内容来源于中国医学科学院肿瘤医院放疗科网站!未经允许,请勿转载!更多内容请访问 本内容来源于中国医学科学院肿瘤医院放疗科网站! 未经允许 , 请勿转载 ! 更多内容请访问 h t t p ://w w w . f a n g l i a o . c n本内容来源于中国医学科学院肿瘤医院放疗科网站!未经允许,请勿转载!更多内容请访问 一放射肿瘤学简史X 射线的发现开创放射诊断学开创 X 线疗法X 射线治疗机诞生确立放射治疗在临床肿瘤学中的地位时间—剂量分割照射方式本内容来源于中国医学科学院肿瘤医院放疗科网站! 未经允许 , 请勿转载 ! 更多内容请访问 h t t p ://w w w . f a n g l i a o . c n本内容来源于中国医学科学院肿瘤医院放疗科网站!未经允许,请勿转载!更多内容请访问 本内容来源于中国医学科学院肿瘤医院放疗科网站! 未经允许 , 请勿转载 ! 更多内容请访问 h t t p ://w w w . f a n g l i a o . c n本内容来源于中国医学科学院肿瘤医院放疗科网站!未经允许,请勿转载!更多内容请访问 本内容来源于中国医学科学院肿瘤医院放疗科网站! 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临床肿瘤学_四川大学中国大学mooc课后章节答案期末考试题库2023年1.抗肿瘤药物的分类方法包括以下几种？（）参考答案:以上都包括2.分次照射的放射生物学基础是（）。

参考答案:细胞放射损伤的修复，周期内细胞的再分布，乏氧细胞的再氧合，再群体化3.在抗肿瘤药物分类传统方法中，长春碱类属于（）参考答案:抗肿瘤的植物类药物4.当前肿瘤免疫治疗最重要的靶点是参考答案:PD-15.肝血管瘤造影表现（）参考答案:静脉期仍见造影剂滞留，呈早出晚归表现_供血动脉轻度增粗，可受压移位_无门静脉异常显影_动脉期可见点状、团状造影剂浓染，成半弧形后马蹄形分布6.Which of the following is correct about classification of central andperipheral tumor in the lung?参考答案:The tumor involved the main, lobar or segmental bronchi was classified as central tumor7.癌与肉瘤的最主要区别是参考答案:组织分化不同8.关于微创外科技术，下列哪项说法是正确的：参考答案:微创的基本要素包含微创医学与微创外科技术9.以下属于生物大分子类肿瘤分子靶向治疗的药物有（）参考答案:利妥昔单抗_贝伐珠单抗10.患者主诉发现右锁骨上区肿块1月，包块切除活检查见淋巴结转移性鳞癌，原发灶来自哪个器官的可能性最小？参考答案:胃11.不属于股动脉穿刺并发症的是（）参考答案:股静脉栓塞12.动脉DSA血管穿刺最常取的部位是（）参考答案:右腹股沟区股动脉13.疗效评价RECIST：肿瘤病灶的最大径及其最大垂直径的乘积减少50%以上，维持4周以上，属于（）参考答案:部分缓解14.对肿瘤血管生成最重要一种因子是参考答案:VEGF15.我国结直肠癌的发病特点是（）参考答案:发病年龄明显提前，中位发病年龄58岁，提前欧美10余年；_男性多于女性；_直肠癌多于结肠癌，80%为中低位_经济发达地区结肠癌更多16.下列哪一种是真性肿瘤：参考答案:白血病17.结肠癌筛查最重要的检查是：参考答案:肠镜18.中晚期宫颈癌放化疗同步可以使患者的死亡风险较低：( )参考答案:40%19.GCP已经确认的正式中文全称为（）参考答案:药物临床试验质量管理规范20.中国是哪一年成为了ICH-GCP的监管员？（）参考答案:201721.Phase 3期临床试验常常纳入的受试人群数量约为（）参考答案:300人至3000人以上22.据新闻报道，曾有多起因为口服含有对乙酰氨基酚成分的感冒药过量导致严重肝坏死，甚至死亡的案例。

doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2023.22.1296局部晚期下咽癌综合治疗进展罗希综述，易俊林审校Progress on Multi-disciplinary Combined Therapy for Locally Advanced Hypopharyngeal Carcinoma LUO Xi, YI JunlinDepartment of Radiation Oncology, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, ChinaCorrespondingAuthor:YIJunlin,E-mail:********************易俊林 中国医学科学院、北京协和医学院肿瘤医院放射治疗科主任医师、教授、博士生导师。

中国医学科学院肿瘤医院放疗科副主任，河北中国医学科学院肿瘤医院质子放射治疗中心主任。

中华医学会放射肿瘤治疗学分会全国委员、中国临床肿瘤学会常务理事、中国临床肿瘤学会鼻咽癌专家委员会候任主任委员。

从事临床肿瘤放射治疗30余年，专注鼻咽癌、头颈肿瘤、脑瘤的放射治疗和综合治疗，组织制定国家癌症中心放疗专业质控委员会鼻咽癌调强放疗靶区和计划设计指南。

开展鼻咽癌优化治疗方案被美国临床肿瘤学会-中国临床肿瘤学会（ASCO-CSCO ）鼻咽癌治疗指南引用，参加ASCO-CSCO 鼻咽癌治疗指南的编写。

致力于通过优化多学科综合治疗方案提高头颈肿瘤器官功能保全率和生存率的研究，特别是下咽癌保留喉功能的治疗策略，大大提高了下咽癌的治疗效果和患者的生活质量，相关论文多次在美国学术年会上报道并被评为最佳论文，并发表在业内具有影响力的JAMA Network Open 杂志上（IF: 13.353）；编写论著10余部，学术造诣和研究成果得到业界公认。

大分割照射的临床生物学基础Basic Clinical Radiobiology of Hypofractionation Radiotherapy易俊林中国医学科学院肿瘤医院放疗科国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林临床放射生物学●研究对象： 肿瘤患者●研究核心： 剂量-效应关系时间-剂量-分割模式（TDF ） ●评价指标： 肿瘤控制 &正常组织损伤●研究目标： 寻找最大肿瘤控制和最小正常 组织损伤之间的最佳平衡●放疗的理论基础 相当于内科的药理学 国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林深部X-线机放射治疗学科的发展C0-60机IMRT&IGRT 1950年以前2000年以后直线加速器 1930年以前1960年代以后 二维三维IMRT四维及生物靶区国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林治疗分割模式的发展国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林肺癌大分割照射vs 手术 引起关注STARS and ROSEL 研究，58 pts cT1–2a (<4 cm), N0M0 SABR 31例， 18Gyx3 /12.5Gyx 4 或 12Gy x 5F 肺叶切除+纵隔淋巴结清扫或取样 27例国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林Therapeutic Ratio LossGain 国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林分次照射的敏感性特定照射靶区,相同正常组织损伤前提下, 分次数与肿瘤控制率的关系国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林大分割临床应用时正常组织a/β的计算◆正常组织（肺/脊髓）BED 计算时，是基于均匀剂量分布/全部体积照射的◆这种情况在临床实践中几乎不会发生，特别是在小体积/非均匀照射为特征的大分割的情况下◆在计算生物学效应时需要考虑 正常组织的构成 （串联/并联）和照射体积的 因素◆在大分割时，正常组织的等效a/β就尤为重要国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林大分割正常组织等效 a/β 的计算等效a/β基于L-Q 公式,考虑正常组织的构成和剂量分布均匀性最简单的情形，正常组织接受100%的均匀剂量照射国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林大分割正常组织等效 a/β 的计算非均匀照射时，以及正常组织并联/串联的构成时◆等效a/β值与正常组织的平均剂量负相关◆如果等效a/β值越高，越接近肿瘤组织（10），也就是说正常组织的单次剂量越低，越能从大分割照射中获益国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林大分割正常组织等效 a/β 和组织构成的关系n 表示组织构成 串联-并联轴， 0代表串联器官，1代表并联器官国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林肿瘤组织与正常组织的相对关系(1)前列腺癌周围型肺癌椎体转移瘤肿瘤α/β小于周围组织，周围组织为并行组织肿瘤α/β大于周围组织，周围组织为并行组织肿瘤α/β大于周围组织，周围重要器官 串行组织国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林肿瘤组织与正常组织的相对关系（2） 脑转移瘤肿瘤包埋于周围组织，a/β多种多样，周围组织为串行组织脑转移瘤的治疗决策因素： 1. KPS 2. 部位 3. 大小 4. 数目5. 临床症状6. 病理(乳腺癌/肺癌/肾癌/其他)7. 颅外病变控制情况国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林不同组织的α/β值-前列腺癌大分割 肿瘤组织的BED 获益比周围正常组织高, 治疗比>1, 有利于缩短治疗时间, 提高肿瘤细胞杀灭1999年~，17个 研究，9 EB-LDR ，1 EB-HDR ， 5 EB ，2 离体实验前列腺癌国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林相同物理剂量对不同α/β值的组织的BEDHD-BT 54 Gy/9FEBRT 46Gy/23F+ 19.5 Gy/2F38 Gy/4F52.5 Gy/20F78 Gy/39F66 Gy/33F70.2 Gy/39F国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林前列腺癌大分割照射结果-SBRTFFBF, 无生化复发率; H,高危组; I, 中危组；L, 低危组国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林前列腺癌大分割照射结果（HDR-BT ）国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林乳腺癌加速分割照射结果-局控和生存国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林乳腺癌加速分割照射结果-美容效果和毒副作用国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林肿瘤组织与正常组织的相对关系（2）前列腺癌周围型肺癌椎体转移瘤肿瘤α/β小于周围组织，周围组织为并行组织肿瘤α/β大于周围组织，周围组织为并行组织肿瘤α/β大于周围组织，周围重要器官 串行组织国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林肺癌大分割照射结果-SABR国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林肺癌大分割照射-SABR vs 手术STARS and ROSEL 研究，58 pts clinical T1–2a (<4 cm), N0M0 31 to SABR ， 27 to 肺叶切除+纵隔淋巴结清扫或取样 18Gyx3 /12.5Gyx 4 或 12Gy x 5F国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林肺癌大分割照射毒副作用国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林肺癌大分割照射结果-BED/EQD2国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林BED 与TCP （NSCLC ）左图：来自临床数据，不同分给模式的（2年局部控制率）与BED 的关系 右图：消除不同研究人数不同的情况下，计算出的TCP 与BED 的关系 实线：根据L-Q 模型拟合的TCP 与BED 的关系提示：SBRT/SRS 能够得到好的控制率，在于这些技术能够给予肿瘤更高的BED国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林肺癌局部控制率与BED 的关系-常规分割国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林Chi ， BioMed Research International Volume 2013, Article ID 391021, /10.1155/2013/391021周围型肺癌肿瘤α/β大于周围组织，周围组织为并行组织国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊Chi ， BioMed Research International Volume 2013,Article ID 391021, /10.1155/2013/391021●新的模型 universal survival curve (USC) 模型●基于肿瘤细胞杀灭的多靶学说来预测细胞存活的模型 Park,C. IJROBP , 2008, 70,847–852国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊L-Q 模型过高估计了高剂量条件下细胞杀灭效应2v假设α/β =8.6Gy时L-Q模型的细胞存活曲线LQL模型（线性-二次-线性模型）USC：万有曲线模型提示：在高剂量照射时，细胞或组织能够耐受比L-Q预测的更多的剂量国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林NSCLC 的α/β值计算数据来源Chi ， BioMed Research International Volume 2013,国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林分次剂量与局部控制率的关系, 3FChi ， BioMed Research International Volume 2013,国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林Tumor iso BED with differernt α/β ratios & LC in NSCLCChi ， BioMed Research International Volume 2013,不同α/β值计算出的BED 均与LC 正相关，α/β取值>10时，相关性更好。