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细胞生物学课程论文Ras蛋白信号通路及作用综述[内容摘要] Ras蛋白是最近几年细胞生物学的研究热点，目前对Ras蛋白的研究也比较透彻。
Ras蛋白是ras基因表达产物，是GTP结合蛋白，具有GTPase 活性，是一种GTPase开关蛋白，在细胞信号通路中起关键作用①。
ras基因是原癌基因的一种，ras基因激活成为癌基因,其表达产物Ras蛋白发生构型改变,功能也随之改变，所以Ras 蛋白与抗癌有关。
本文将从Ras蛋白的结构，信号通路，作用等方面对Ras蛋白的研究进行综述。
[关键词] Ras蛋白信号通路抗癌Ras蛋白是癌基因ras的编码产物，人类有3种ras基因，即H—ras、K—ras和N—ras，分布于不同染色体上，能编码蛋白质P21②。
所有的Ras—P21均有结合鸟核苷酸和GTP酶的活性。
当结合GTP时，Ras—P21处于活性状态；当结合GDP时，则处于非活性状态，在一定的细胞信号转导过程中起分子开关的作用并通过两种构象的互换控制细胞信号转导，从而调节细胞分化、增殖和凋亡过程③。
一、Ras蛋白的结构Ras蛋白为膜结合型的GTP/GDP结合蛋白,相对分子质量为2.1万,定位于细胞膜内侧.它由188或189个氨基酸组成,它的第一个结构域为含有85个氨基酸残基的高度保守序列,接下来含有80个氨基酸残基的结构域中,Ras蛋白结构轻微不同。
Ras蛋白存在4种异构型:H-Ras,N-Ras,K-Ras4A和K-Ras4B,它们是3种基因的产物,其中K-Ras4A和K-Ras4B是同一基因不同剪接的结果。
Ras蛋白在合成后,需要经过两种方式翻译后修饰,才可定位于细胞膜内侧②。
二、Ras信号通路很多生长因子激活受体酪氨酸激酶后，通过中介分子可活化由原癌基因ras 编码的Ras蛋白，Ras蛋白能进一步催化其底物蛋白的酪氨酸磷酸化反应，并引发蛋白磷酸化的级联反应，最终导致细胞的增殖效应。
由于Ras蛋白为多种生长因子信号转导过程所共有，故把此信号转导途径称为Ras通路。
兰州大学科技成果——中药复方抗癌制剂约30%的人类肿瘤是由于ras原癌基因突变后激活导致RAS蛋白表达水平增高造成的。
以ras信号通路为靶标的抗肿瘤治疗也成为肿瘤治疗学的研究热点，因此，RAS已成为公认的筛选抗癌药物靶标。
2005年12月20日美国FDA批准的晚期肾细胞癌治疗药物Nexavar,其直接靶标就是Ras信号途径，可抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长。
兰州大学根据中药复方等的特性，经过数年艰苦努力，通过大量高通量筛选分析，得到了一种可治疗ras原癌基因过度激活肿瘤的中药复方及其提取物，该复方及其提取物通过下调原癌基因Ras通路的过度激活，达到治疗肿瘤的目的，且毒性低，无致畸作用，无生殖毒性，适于在制备治疗ras原癌基因过度激活引起的肿瘤药物中应用，有望开发成一种新的抗肿瘤药物。
该研究为兰州大学独创，已申报核心专利，兰州大学具有知识产权。
目前正在进行该药的临床前研究。
胰腺癌靶向核心信号通路之RAS通路胰腺癌是消化系统高度恶性肿瘤，在我国有逐年上升趋势。
其早期诊断困难，手术切除率低，预后差，5年生存率仅为5%，在过去的20年患者生存率没有明显改善。
胰腺癌病人主要临床表现为肿瘤局部进展和远处转移，其个体平均存活分别为6～10个月和3～6个月。
虽然10%～15%病人的肿瘤可被切除，但术后复发率高。
吉西他滨作为晚期胰腺癌的一线化疗药物，接受其单药治疗患者平均生存率为6个月左右。
所以目前迫切需要寻找治疗胰腺癌新的治疗方法。
随着分子生物学的进步，人类对肿瘤发生、发展机制有了全新的认识。
胰腺癌的研究重点转向开发新的针对胰腺癌发病机制或通路的分子靶向药物。
2008年，一组详细全球性的基因分析发现大量的遗传变异影响到12条核心信号通路，67%～100%的胰腺癌病人存在遗传学改变。
这些数据提示胰腺癌的治疗重点在于这些错综复杂的信号旁路而不是单基因产物。
Ras通路KRAS是Ras基因家族的成员，编码一种膜结合蛋白，同时具有GTP酶活性。
受外源信号刺激，如表皮生长因子受体（EGFR），Ras蛋白释放GDP转变为GTP，转变为活化状态，同时激活下游的信号转导蛋白，如Raf、MAP2K、MAPK和PI3K-Akt。
KRAS基因突变最常见的是在密码子12、13和61。
KRAS基因的突变导致ras 蛋白GTP酶功能受损，使ras蛋白一直处于活化状态，持续作用于下游各信号传导途径，使细胞发生转化，增生失控，最后恶变。
有文献报道一种肽疫苗作为胰腺癌病人的辅助治疗，可以激活免疫杀灭突变ras基因编码蛋白。
此外实验联合应用粒-巨噬细胞集落刺激因子或白介素2对胰腺癌病人进行治疗，在Ⅰ-Ⅱ期临床实验结果是令人惊喜的。
Ras蛋白作为细胞浆前体蛋白，发挥全部生物学活性需要翻译后修饰，包括异戊二烯化、蛋白水解、羟甲基化和棕榈化。
其中异戊二烯化由法尼基转移酶介导。
Tipifarnib （法尼基转移酶抑制剂，FTI）联合吉西他滨治疗胰腺癌，在Ⅲ期临床试验中的结果令人失望。
恶性肿瘤信号通路的研究进展张洽(综述);陆建波(审校)【期刊名称】《肿瘤基础与临床》【年(卷),期】2014(000)002【总页数】5页(P178-182)【关键词】恶性肿瘤;信号通路;作用机制【作者】张洽(综述);陆建波(审校)【作者单位】昆明医科大学第一附属医院病理科，云南昆明 650032;昆明医科大学第一附属医院病理科，云南昆明 650032【正文语种】中文【中图分类】R730细胞信号转导通路是指细胞通过位于细胞膜或细胞胞内的受体，感受细胞外信号分子的刺激，通过一系列信号转导蛋白的酶促反应，将生物学信息传递到细胞核内，诱导相应的基因表达，引起相关生物学效应及细胞应答的过程。
目前，信号转导通路的异常活化与恶性肿瘤的发生、发展及预后关系密切。
各信号通路处于复杂的多维调控中，在肿瘤细胞的增殖、分化及凋亡中发挥着多种功能。
在信号通路中，不同的作用因子、靶基因及不同信号通路相互作用的强弱都将进一步诱导肿瘤细胞的增殖及凋亡。
同时，信号转导通路的异常活化与恶性肿瘤的发生、发展关系密切。
目前，干预信号转导通路治疗肿瘤已成为生物治疗的新兴领域，并成功用于临床。
进一步探讨各通路的调节及其他通路的交联，有助于更好地理解肿瘤细胞的恶性行为特征。
本文对不同种类信号通路的研究进行综述，重点探讨各信号通路的相互作用及相互关系，为肿瘤的治疗提供新的方法与途径。
结直肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤，随着人民生活水平的提高，饮食结构及习惯的改变，其发病率和病死率呈逐年上升趋势。
遗传和内外信号网络的异常贯穿在结直肠癌发生、发展的各个阶段［1］。
结直肠癌增殖及分化相关信号通路主要涉及丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activation protein kinase，MAPK）及磷脂酰肌醇-3-激酶/丝苏氨酸蛋白激酶（phosphatei-dylinositol 3 kinase/serine-threonine kinase，PI3K/AKT）等信号通路。
Ras-MAPK信号转导途径及其与肿瘤关系的研究进展何艳【期刊名称】《福建医科大学学报》【年(卷),期】2003(000)0S1【摘要】从某种意义看 ,肿瘤的发生反映了瘤细胞增殖和死亡之间平衡的失调 ,肿瘤细胞常表现为抵抗凋亡和促进增殖。
生长因子受体介导的 Ras- MAPK信号转导途径是诸多信号途径中与细胞增殖、分化密切相关的重要信号途径。
多肽生长因子与受体结合 ,激活下游信号分子如 Ras、丝裂原激活蛋白激酶( MAPK)等 ,通过级联酶促反应 ,影响基因表达 ,调控细胞增殖和分化。
笔者就 Ras- MAPK信号途径、与其他信号途径间的“串线”,以及与肿瘤的关系作一综述。
1 Ras- MAPK信号转导途径ras基因编码的小 GTP结合蛋白—Ras—是调节细胞生长的重要转导蛋白 ,有两种翻译后修饰方式 [1] :( 1 ) Ras C端 CAAX模体半胱氨酸的法尼基化 ( 1 5碳的异戊二烯基 ) ,Ras在胞质中法尼基化后结合到内质网 ,如酵母菌和哺乳动物 ,内质网具有多种酶催化水解 AAX残基 ,然后 C端羧基甲基化 ,CAAX模体的修饰使Ras C端具有疏水性 ;( 2 ) N-或 H- Ras的半胱氨酸的 S-酰基化 ,长链的 S-酰基取代基使 Ras具有疏水性。
这两种方式都促使 Ras瞄定细胞膜上 ,以 N-乙酰 - S-顺法尼...【总页数】3页(P)【作者】何艳【作者单位】福建医科大学生物化学与分子生物学系;福州【正文语种】中文【中图分类】R730.2【相关文献】1.Ras-MAPK通路在食管癌中的研究进展 [J], 昌毓穗;刘季春;傅华群;喻本桐;徐建军;王一明;魏益平;邹书兵2.miRNAs与RAS-MAPK信号通路在肿瘤发生发展中的研究进展 [J], 丁苗;涂萍3.TGF-β/Smads信号转导途径与肿瘤关系的进展 [J], 林宝阳4.心肌肥厚信号转导途径的研究进展 [J], 薛周铭;李静;梁雪琦;汤海霞;班涛;霍蓉5.赤霉素信号转导途径研究进展 [J], 刘丽雪因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
肿瘤细胞的信号转导通路研究癌症是当今人类面临的一大困扰，许多人因为癌症而痛苦不堪。
为了更好地了解癌症的成因和治疗方法，现代科学技术为我们提供了一些重要的手段。
肿瘤细胞的信号转导通路研究就是其中之一。
本文将介绍肿瘤细胞的信号转导通路研究的基本概念、研究进展和未来方向。
一、基本概念信号转导通路是指细胞内的一系列信号传递过程，包括细胞外受体、信号转导分子、下游效应物质等。
它的作用是传递机体内外环境的信息，为细胞的生长、分化、凋亡等过程提供必要的指令。
对于癌症来说，信号转导通路的异常活化常常与肿瘤形成和发展密切相关。
二、研究进展肿瘤细胞的信号转导通路在生物医学领域备受瞩目。
自上世纪80年代以来，越来越多的研究者开始涉足这个领域，通过实验模型和临床研究寻求新的靶向治疗方案。
1、细胞外受体肿瘤细胞的信号转导通路起始于细胞外受体。
这种受体负责感受体外刺激，并向细胞内部传递信息。
过去几十年里，人们发现了许多与癌症密切相关的细胞外受体，例如EGFR和ERBB2。
对于这些受体，科研人员可以利用抗EGFR或抗ERBB2等药物抑制其信号传导，从而防止癌症的发展。
这些抗肿瘤药物在肺癌、乳腺癌、结肠癌等多种肿瘤治疗中表现出一定的效果。
2、细胞内信号转导分子在受体与下游效应物之间，有许多相互关联的信号转导分子协同发挥作用。
这些分子的异常活化或突变常常与肿瘤的形成和发展密切相关。
以RAS信号通路为例，这个通路经常受到突变的影响，突变后会导致信号的过度激活，从而促进肿瘤的生长和扩散。
目前，科研人员已经从多个角度探究RAS信号通路，以寻找靶向治疗的方法。
3、下游效应物下游效应物是信号转导通路中的另一个重要组成部分。
它们是细胞响应信号传递信息的最终目标。
例如，肿瘤细胞中的PI3K-AKT-mTOR通路对多种癌症的发生和发展起着重要作用，能够控制肿瘤细胞的增殖和存活。
针对下游效应物的靶向药物近年来不断涌现，例如人们常说的mTOR抑制剂和AKT抑制剂等。
肿瘤细胞的异常信号转导通路肿瘤细胞的异常信号转导通路是肿瘤发展的重要机制之一。
正常细胞的生长和功能受到复杂的信号转导网络的调控，而在肿瘤细胞中，这些信号转导通路经常发生异常改变，导致肿瘤细胞的异常增殖和转移。
了解肿瘤细胞的异常信号转导通路对于揭示肿瘤发生发展的机制和开发新的抗肿瘤治疗策略具有重要意义。
一、RAS-MAPK信号转导通路RAS-MAPK信号转导通路是最常见的肿瘤细胞异常信号转导通路之一。
在正常细胞中，RAS蛋白受到外界信号的激活后会引发一系列的酶级联反应，最终导致细胞增殖和生存的信号被传递。
然而，在肿瘤细胞中，RAS蛋白的突变和激活导致了异常的信号转导，增加了细胞的增殖和生存信号的传递，从而促进了肿瘤的发展。
因此，RAS-MAPK信号转导通路成为了肿瘤的重要治疗靶点。
二、PI3K-AKT信号转导通路PI3K-AKT信号转导通路也是常见的肿瘤细胞异常信号转导通路之一。
在正常细胞中，PI3K蛋白激活后会激活AKT蛋白，进而激活细胞增殖和生存的信号通路。
然而，在肿瘤细胞中，PI3K蛋白的突变和激活导致了该信号通路的异常激活，促进了肿瘤细胞的生长和转移。
因此，PI3K-AKT信号转导通路被广泛地研究作为肿瘤治疗的潜在靶点。
三、Wnt信号转导通路Wnt信号转导通路是调控胚胎发育和组织再生的重要信号转导通路，也在肿瘤细胞中发挥重要作用。
在正常细胞中，Wnt蛋白的激活可以引导一系列的反应，参与细胞增殖和分化的调控。
然而，在肿瘤细胞中，Wnt信号转导通路往往异常激活，导致肿瘤细胞的增殖和转移。
研究发现，许多肿瘤中Wnt信号转导通路的异常激活与肿瘤的发生和转移密切相关，因此，Wnt信号转导通路成为了肿瘤研究的重要方向。
四、Notch信号转导通路Notch信号转导通路在胚胎发育和成年生物组织再生中发挥重要作用。
在正常细胞中，Notch蛋白的激活可以参与细胞增殖和分化的调控，维持组织的正常功能。
然而，在肿瘤细胞中，Notch信号转导通路往往异常激活，促进肿瘤细胞的增殖和转移。
恶性肿瘤研究了解癌症发展的关键信号恶性肿瘤是一种具有高度侵袭性和转移能力的癌症。
对于恶性肿瘤的研究，能够帮助我们更好地了解癌症的发展机制，为治疗和预防提供新的线索。
在恶性肿瘤研究中，科学家们发现了一些关键信号，这些信号在癌症的发展过程中起着重要的作用。
一、PI3K/AKT/mTOR信号通路PI3K/AKT/mTOR（磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物靶向雷帕霉素通路）信号通路是一个重要的细胞生长、增殖和存活的调控网络。
在癌症中，这个通路常常被过度激活，导致细胞的不受控制的增殖和抗凋亡特性。
因此，PI3K/AKT/mTOR信号通路成为了癌症治疗的一个重要靶点，许多药物正在研发中，以抑制这个通路的活性，从而协助癌症患者的治疗。
二、Ras信号通路Ras信号通路是一个常被突变的信号通路，在多种肿瘤中发挥着重要的作用。
Ras蛋白质的突变导致该通路的不受控制的活化，从而促进细胞的增殖、存活和侵袭。
因此，针对Ras信号通路的治疗策略成为了肿瘤研究的一个热门方向。
三、TP53基因TP53基因编码的p53蛋白质，在细胞中具有重要的肿瘤抑制作用。
p53蛋白质可以调控细胞周期、DNA损伤修复、细胞凋亡等多个信号通路的活性，从而保护细胞免受癌症的侵害。
然而，在许多癌症中，TP53基因发生了突变，导致p53蛋白质的功能丧失，从而失去了对癌症发展的抑制作用。
因此，TP53基因和p53蛋白质成为了研究癌症发展的重要焦点之一。
四、Wnt/β-catenin信号通路Wnt/β-catenin信号通路在胚胎发育和细胞再生中发挥着重要的作用。
在恶性肿瘤中，这个通路往往被异常激活，导致细胞的增殖和分化紊乱。
因此，研究和干预Wnt/β-catenin信号通路的活性成为了恶性肿瘤研究的一个重要方向。
许多药物正在研发中，以抑制这个通路的活性，从而阻断癌症细胞的生长和侵袭。
总结起来，恶性肿瘤研究帮助我们了解癌症发展的关键信号。
通过深入研究PI3K/AKT/mTOR信号通路、Ras信号通路、TP53基因和p53蛋白质以及Wnt/β-catenin信号通路等重要信号，我们可以更好地认识癌症的发展机制，并且为癌症的治疗提供新的思路和策略。
Ras-MAPK信号通路在肝癌临床试验中的研究肝癌是全球第五大常见癌症和第三大常见癌症死亡原因[1]。
肝癌的年龄调整发病率在地理上有所不同，东亚的比例较高，欧洲，北美、南美和大洋洲的比例适中[2]。
多发生在发展中国家，多见晚期诊断，很少在40岁以前发病，在70岁左右达到高峰[3]。
虽然在地理上有所不同，但慢性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染是大多数地区肝癌的主要原因。
其他主要病因包括酒精性肝炎，血色素沉着病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）[1]，[4]。
目前肝癌的治疗方案，包括手术方法，局部消融技术和介入消融治疗，可将5年生存率提高至75％（相对于这些治疗前的30％），然而，<20％的HCC患者符合条件[5]。
最近研究表明，应激激活的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联会聚在c-Jun NH 2上- 末端激酶（JNK）和p38在这些过程中起着重要作用，并且作为治疗靶标已引起相当大的关注。
然而，JNK和p38具有复杂的功能和广泛的细胞效应。
此外，彼此之间的串扰和核因子-κB途径使这些功能进一步复杂化。
而Ras信号通路在调节信号传导网络中的细胞增殖，分化和存活方面起着核心作用[6]。
充分了解将这些观察结果对临床实验至关重要。
1．Ras-MAPK信号通路在临床中的途径与激活1.1途径丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联由丝氨酸、苏氨酸激酶组成，将细胞外分子如生长因子、激素、肿瘤促进物质和分化因子转化为细胞内信号，用于调节细胞增殖，分化和存活[7]，[8]）。
在信号传导途径中存在四种核心蛋白激酶，分别是Ras，Raf，MEK和ERK。
Ras，Raf，和MEK是多基因家族的成员; 其中，Ras有三个成员（Ki-Ras，N-Ras 和Ha-Ras），Raf有三个成员（A-Raf，B-Raf和Raf-1），MEK有五个基因家族成员（MEK1，MEK2， MEK3，MEK4和MEK5）。
在细胞表面，Ras ，Raf， MEK，ERK信号通路的激活由配体与受体酪氨酸激酶（RTK）结合，然后在细胞核中，四种核心蛋白激酶Ras，Raf，MEK的磷酸化引发，和ERK，反过来调节基因转录[9]。
肿瘤药理学论文以Ras信号通路为靶标的抗肿瘤治疗研究进展（综述）To Ras signaling pathways astarget anti-tumor therapy progress(Review)以Ras信号通路为靶标的抗肿瘤治疗研究进展摘要：Ras在信号转导、细胞增殖、恶性转化、肿瘤侵袭转移等方面起重要作用。
本文着重介绍了Ras基因、Ras蛋白的生化特性以及Ras信号转导通路中信号分子的具体作用和潜在的治疗作用靶点。
关键词：Ras 信号转导肿瘤研究进展目前认为人类肿瘤的发生是控制正常细胞增殖、分化和凋亡的多个基因突变的结果。
这种突变包括致癌基因的活化和抑癌基因的失活。
Ras是人类癌症基因中最容易突变的基因之一，因此发展以Ras信号转导通路为靶点的抗肿瘤抑制剂具有很好的药学前景。
在所有的人类肿瘤细胞中，Ras基因的变异占2O ～30％，Ras变异发生率最高的是胰腺癌(90 )，其次为结肠癌(50 )和肺癌(30 )。
Ras突变最常见的位点是12、13、61密码子[1]。
研究发现大约30％的人类肿瘤存在Ras基因突变，且多种肿瘤均检测到p21Ras过表达，表明Ras 基因突变和p21Ras过表达确实与恶性肿瘤的发生有关。
因此，针对Ras蛋白的肿瘤靶向治疗也成为肿瘤治疗学的研究热点。
本文将以Ras信号通路为靶标的抗肿瘤治疗研究综述如下。
一、Ras基因概述1．Ras基因结构Ras基因家族成员包括H-Ras、K-Ras和N-Ras三种，属于细胞内信号传导蛋白类原癌基因[2]。
人类大多数细胞中都表达Ras基因，特别是在不成熟细胞和某些末期分化细胞中有高水平表达，且其表达具有组织特异性[3]：H-Ras主要表达于表皮和骨骼肌，K-Ras主要表达于大肠和胸腺，N-Ras主要表达于男性胚胎时期的胸腺。
研究已证实[4]N-Ras定位于1号染色体短臂上(1 p22．p32)，而H-Ras与K-Ras分别定位于1l号染色体(1lp15.1-pl5.3)上和12号染色体(12p1.1-pter)上，除了K-Ras第四个外显子有变异外，每个Ras基因编码p21的序列都平均分配在四个外显子上，而内含子的序列及大小相差很大[5]。
三种Ras基因结构相似，都含有4个编码的外显子和一个5’末端不表达的外显子，编码由1 89个氨基酸组成的结构相似的蛋白，分子量为21 KD，通称p21 Ras蛋白。
K-Ras基因由于第四个外显子拼接方式不同，可由l 88和1 89个氨基酸的两种产物：K-RasA和K-RasB。
2．Ras基因功能正常生理情况下，Ras基因所编码的Ras蛋白以软脂酸共价键形式固定于细胞膜的内表面，其在功能上与G蛋白相似，具有与鸟苷酸结合的能力，对GTP和GDP具有高度亲和力。
通常情况下细胞内的Ras蛋白处于非活化状态，此状态下的Ras蛋白的特征是具有能够与GTP结合的构象，在受到信号传递通路上游某一外界因子刺激时，使GDP变成GTP，随后Ras蛋白发生构象改变，成为活化状态。
活化的Ras蛋白与效应分子相互作用，实现生长信号的传递。
一般活化的Ras蛋白在自身的GTP酶催化水解作用下会迅速失活，转变为GDP结合的非活化状态。
Ras蛋白通过与GDP和GTP结合并水解GTP完成其对正常生长信号的传递和调节功能[6]。
二、Ras／MAPK信号转导通路Ras能被复杂的网络激活。
正常的Ras信号转导系统包括：Ras活化、Ras蛋白生成及信号转导、Ras下游效应分子。
在其上游有依赖Grb．Sos的Ras激活通路，下游靶点有Ras／MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)通路、Rho／Rac通路及一些潜在的靶点(如P13K、Raf、Rho、等)。
Ras／MAPK信号转导通路是一个典型的核内激活转录因子的级联反应通路，在受体信号和Gl期进展之间起着关键作用，是细胞外信号引起细胞核反应的重要通路同时也是多种信号途径会合点之一[7]。
p21Ras是一种信号传递蛋白，其功能是调节细胞的分化增殖。
正常情况下为与GDP结合的非活化状态，与GTP结合后则变成活化状态。
p21Ras的信号传递过程如下：外源性增殖信号如表皮生长因子(EGF)与其细胞膜上的受体(her2)结合后，该受体胞膜内侧的酪氨酸残基发生磷酸化，磷酸化的酪氨酸残基又与其适配蛋白如Grb2的SH2区结合，Grb2分子的SH3区又与SOS蛋白相合。
SOS蛋白是鸟嘌呤分离刺激因子，在其作用下，p21 Ras与GDP分离然后与GTP结合而活化。
活化的p21Ras又激活下游的效应子如丝氨酸一苏氨酸激酶raf-1、磷酸肌醇3激酶PI3K、磷酸脂酶C(PLC)，这些下游效应子的激活启动了相应的效应链，从而导致细胞的增殖[8]。
正常情况下Ras信号链只有短暂的活性，因为细胞内的GTP酶激活蛋白(GAP)能激活GTP酶，及时降解与p21Ras结合的GTP；此外p21Ras自身也有低度GTP酶活性，能够降解与其结合的GTP，从而使p21Ras转变成与GDP结合的非活性状态。
可是一旦出现下列情况，p21Ras将与GTP长时间结合使细胞增殖失去控制，导致细胞恶性转化。
三：以Ras信号通路为靶标的抗肿瘤治疗1. Ras基因家族及其相关酶系在细胞生长过程中的活动Ras蛋白作为细胞浆的前体蛋白，发挥全部的生物学活性需要进行一些翻译后的修饰。
这些修饰包括异戊二烯化、蛋白水解、羧甲基化和棕榈化[9]。
蛋白的异戊二烯化是通过类异戊二烯为中间体的生物合成途径，这个过程被以下3种不同的酶催化：法尼酰基转移酶FTase、二牛龙牛儿基转移酶I(GGTaseⅠ)、二牛龙牛儿基转移酶H (GGTaseⅡ)。
法尼基化是Ras翻译后修饰的第一步。
这个修饰通过以硫醚共价键将一个15碳的法尼基残基连接到包含有CAAX序列的半胱氨酸蛋白的羧基端。
该过程被法尼酰基转移酶催化，该酶是由45千道尔顿和48千道尔顿两个亚单位组成的异源二聚体(αF／GGI和βF)。
酶底物的结合位点FPP和CAAX序列均存在于αF-和βF-单位上[10]。
许多Ras蛋白在法尼基化的羧基末端的1或2个半胱氨酸附近进行棕榈化，从而进一步类脂化。
类似于法尼基化，H—Ras的棕榈化在体内信号功能中起重要作用[11]。
与法尼基化和蛋白水解作用相反，Ras蛋白的棕榈化和甲基化均是可逆的，而且是有一定的规律。
2．1 法尼基化转移酶(FTIs)抑制剂Ras蛋白翻译后羧基端的法尼基化是Ras蛋白定位于细胞膜内侧所必需的首要的修饰过程。
因此，Ras蛋白翻译后羧基端的法尼基化是开发新的合理的抗Ras信号通路治疗药物的早期靶标。
可以开发以下几种Ras蛋白法尼基化抑制剂：(1)Ras蛋白C端的CAAX序列类似物，这种CAAX序列类似物能与法尼基化转移酶竞争性结合；(2)开发一些能与已经法尼基化的焦磷酸基团竞争性结合的化合物；(3)开发被称作为双底物类似物的药物同时具有法尼基化的焦磷酸盐和CAAX序列的特性，从而模拟Ras蛋白法尼基化过程中的转变状态[12]。
2．2 抗Ras和RAF的反义寡核苷酸目前已进入临床试验阶段以Ras蛋白信号通路为靶标的另一种治疗方法是抑制H-Ras和下游靶标c-RAF1的表达。
Crooke[13]研究显示合成的小分子反义寡核苷酸能特异地与表达H-Ras蛋白和c-RAF1蛋白的mRNA结合并能抑制H-Ras蛋白和c-RAF1蛋白的表达。
ISIS药物(ISI$2503、ISIS5132)已经被成功开发成几种稳定的能有效地减少细胞内H-Ras或c-RAF1表达的寡核苷酸磷硫酰衍生物[14][15]。
2．3 以Ras效应子通路为靶标的激酶抑制剂近几年，制药公司一直努力研发有效的蛋白激酶抑制剂，临床上印象最深的蛋白激酶抑制剂是BCR-ABL抑制剂，这种抑制剂应用于治疗慢性髓细胞性白血病是一个巨大飞跃[16]。
由于MAPKs ERK1和ERK2的磷酸化状态决定了RAF-MAPK 通路的活化[17]，并且大约30％的人类肿瘤中RAF．MAPK通路处于活化状态。
PD98059和UO126是高度特异性的非ATP竞争MEK抑制，被广泛应用于科研，这二种药物有效地抑制ERK活性并且在某些条件下能抑制一些肿瘤细胞的增生、生存和活力[18]。
MEK抑制剂也证实能有效地抑制裸鼠体内的肿瘤生长，如MEK抑制剂PD184352已广泛用于结肠癌的研究[19]。
目前，PD184352已完成临床Ⅱ期试验，研究表明PD184352能有效地治疗伴有活化的ERK-MAPK信号通路的肿瘤。
2．4 抗体药物自从1975年Kohler和Milstein建立杂交瘤技术生产单克隆抗体以来，以肿瘤特异性蛋白为靶标的抗体药物也得到长足发展，其中以Ras蛋白为靶标的抗体药物开发也成为研究热点。
以与Ras蛋白信号通路有关的ERBB蛋白家族受体为靶标的治疗药物就是人源化的单克隆抗体。
单克隆抗体药物能与受体分子的胞外结构域结合，从而阻止配体与受体的结合而抑制受体的活化并且促进受体的内化和下调。
最好的抗EGFR单克隆抗体药物是嵌合抗体西妥昔单抗(IMC-C225)，I期试验表明该药具有相当好的耐受性[20]，并且临床Ⅱ期试验显示对进展期结肠癌有较好的治疗效果。
四：问题及展望研究Ras信号转导通路，为寻找新的抗肿瘤药物的靶点提供了依据。
但是，越来越多的证据显示，信号转导通路中，各信号通路是个复杂的网络结构，各通路是互相影响、互相交叉的。
正因为信号的交叉，阻断单一信号转导通路是否能正确反映生理状态的信号转导，应该值得进一步研讨。
近年来，进行多个药物的联合应用和针对该通路多靶点药物的开发已成为趋势。
随着人类基因组计划的完成，人类步入后基因组时代，相信人类一定在功能基因组学、蛋白质组学等方面最终阐明人类肿瘤发生机理；详细阐明Ras蛋白在人类肿瘤发生、发展中的作用；掌握了解H、N、K-Ras的不同作用并且进一步掌握Ras蛋白家族(如RRAS、MRAS、RAP和RAC)相关成员的作用；阐明Ras蛋白每一种效应子信号通路的特殊生物学作用；确认Ras蛋白每一种效应子信号通路对肿瘤性转化的有关作用；开发能有效阻断人类肿瘤中Ras癌基因活性的药物等。
随着对这些问题的研究、解决，人们将对肿瘤的预防、诊断和治疗提供更新更有效的方法。
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