第四章-生物医用高分子材料(1)

血浆蛋白吸附
红血球粘附
血小板粘附 血小板放出凝血因子 血小板血栓 纤维蛋白朊沉积 血栓形成 溶血
凝血酶原活化
血栓形成过程示意图
（二）血液相容性高分于材料的制取 （1）使材料表面带上负电荷的基团 例如将芝加哥酸（1－氨基－8－萘酚－2, 4－ 二磺酸萘）（见下式）引入聚合物表面后，可减少 血小板在聚合物表面上的粘附量，抗疑血性提高。
OH NH2 NH SO2 N N SO3H SO3H
（2）高分子材料的表面接枝改性 采用化学法（如偶联法、臭氧化法等）和物理 法（等离子体法、高能辐射法、紫外光法等）将具 有抗凝血性的天然和化学合成的化合物，如肝素、 聚氧化乙烯接枝到高分子材料表面上。研究表明， 血小板不能粘附于用聚氧化乙烯处理过的玻璃上。
（1）材料中渗出的化学成分对生物反应的影响 材料中逐渐渗出的各种化学成分（如添加剂、 杂质、单体、低聚物以及降解产物等）会导致不同 类型的组织反应，例如炎症反应。 组织反应的严重程度与渗出物的毒性、浓度、 总量、渗出速率和持续期限等密切相关。一般而言， 渗出物毒性越大、渗出量越多，则引起的炎症反应 越强。
二、医用高分子的分类:
（1）按材料的来源分类 1）天然医用高分子材料 如胶原、明胶、丝蛋白、角质蛋白、纤维素、多 糖、甲壳素及其衍生物等。 2）人工合成医用高分子材料 如聚氨酯、硅橡胶、聚酯等。
3）天然生物组织与器官 ① 取自患者自体的组织，例如采用自身隐静脉 作为冠状动脉搭桥术的血管替代物； ② 取自其他人的同种异体组织，例如利用他 人角膜治疗患者的角膜疾病； ③ 来自其他动物的异种同类组织，例如采用 猪的心脏瓣膜代替人的心脏瓣膜，治疗心脏病等。
医用高分子材料研发过程中遇到的一个巨大 难 题是材料的抗血栓问题。当材料用于人工器官 植入 体内时，必然要与血液接触。由于人体的自然 保护 性反应将产生排异现象，其中之一即为在材料 与肌 体接触表面产生凝血，即血栓，结果将造成手 术失 败，严重的还会引起生命危险。 对高分子材料的抗血栓性研制是医用高
（3）按生物医学用途分类 1）硬组织相容性高分子材料 如骨科、齿科用高分子材料； 2）软组织相容性高分子材料 3）血液相容性高分子材料 4）高分子药物和药物控释高分子材料
（4）按与肌体组织接触的关系分类 1) 长期植入材料 如人工血管、人工关节、人工晶状体等。 2) 短期植入（接触）材料 如透析器、心肺机管路和器件等。 3) 体内体外连通使用的材料 如心脏起搏器的导线、各种插管等。 4) 与体表接触材料及一次性医疗用品材料
高分子材料在体内的表面钙化 观察发现，高分子材料在植入人体内后，再经 过一段时间的试用后，会出现钙化合物在材料表面 沉积的现象，即钙化现象。钙化现象往往是导致高 分子材料在人体内应用失效的原因之一。试验结果 证明，钙化现象不仅是胶原生物材料的特征，一些 高分子水溶胶，如聚甲基丙烯酸羟乙酯在大鼠、仓 鼠、荷兰猪的皮下也发现有钙化现象。 一般而言，材料植入时，被植个体越年青，材 料表面越可能发生钙化。多孔材料的钙化情况比无 孔材料要严重。
一、 高分子材料的组织相容性 组织相容性是指材料与人体组织，如骨骼、牙 齿、内部器官、肌肉、肌腱、皮肤等的相互适应性。 高分子材料植入对组织反应的影响： 高分子材料植入人体后，对组织反应的影响因 素包括材料本身的结构和性质（如微相结构、亲水 性、疏水性、电荷等）、材料中可渗出的化学成分 （如残留单体、杂质、低聚物、添加剂等）、降解 或代谢产物等。此外，植入材料的几何形状也可能 引起组织反应。
高分子材料在体内最常见的降解反应为水解反 应，包括酶催化水解和非酶催化水解。 酶催化降解高分子； 非酶催化降解高分子。
酶催化降解和非酶催化降解的结构-降解速度 关系不同。 对非酶催化降解高分子而言，降解速度主要由主链 结构决定。主链上含有易水解基团如酸酐、酯基、 碳酸酯的高分子，通常有较快的降解速度。 对于酶催化降解高分子，如聚酰胺、聚酯、糖苷等， 降解速度主要与酶和待裂解键的亲和性有关。酶与 待裂解键的亲和性越好，则降解越容易发生，而与 化学键类型关系不大。
添加聚氧化乙烯（分子量为6000）于凝血酶溶 液中，可防止凝血酶对玻璃的吸附。因此，在血液 相容性高分子材料的研究中，聚氧化乙烯是十分重 要的抗凝血材料。 通过接枝改性调节高分子材料表面分子结构中 的亲水基团与疏水基团的比例，使其达到一个最佳
值，也是改善材料血液相容性的有效方法。
（3）制备具有微相分离结构的材料 研究发现，具有微相分离结构的高分子材料 对血液相容性有十分重要的作用，而它们基本 上是嵌段共聚物和接枝共聚物。其中研究得较 多的是聚氨酯嵌段共聚物，即由软段和硬段组 成的多嵌段共聚物，其中软段一般为聚醚、聚 丁二烯、聚二甲基硅氧烷等，形成连续相；硬 段包含脲基和氨基甲酸酯基，形成分散相。 在这类嵌段共聚物血液相容性的研究中发现， 软段聚醚对材料的抗凝血性的贡献较大，而其 分子量对血液相容性和血浆蛋白质的吸附均有 显著影响。同样，具有微相分离结构的接枝共 聚物、亲水/疏水型嵌段共聚物等都有一定的抗 凝血性。
在固态下高分子链的聚集态可分为结晶态、玻
璃态、橡胶态。如果高分子材料的化学结构相同， 那么不同聚集态的降解速度有如下顺序： 橡胶态＞玻璃态＞结晶态 显然，聚集态结构越有序，分子链之间排列越 紧密，降解速度越低。
二、生物可降解天然高分子材料 已经在临床医学获得应用的生物可降解天然高 分子材料主要包括蛋白质和多糖两类生物高分子。 这些生物高分子主要在酶的作用下降解，生成的降 解产物如氨基酸、糖等化合物，可参与体内代谢， 并作为营养物质被肌体吸收。 白蛋白、葡聚糖和羟乙基淀粉在水中是可溶的， 临床用作血容量扩充剂或人工血浆的增稠剂。 胶原、壳聚糖等在生理条件下是不溶性的，因此 可作为植入材料在临床应用。
4.3 几种重要的高分子材料
4.3.1 生物可降解高分子材料 一、生物降解性和生物吸收性 生物可降解高分子材料在体液的作用下完成两 个步骤，即降解和吸收。前者往往涉及高分子主链 的断裂，使分子量降低。作为医用高分子要求降解 产物（单体、低聚体或碎片）无毒，并且对人体无 通过肾
NHSO3H
肝素的作用机理是催化和增强抗凝血酶与凝血 酶的结合而防止凝血。将肝素通过接枝方法固定在 高分子材料表面上以提高其抗凝血性，是使材料的 抗凝血性改变的重要途径。在高分子材料结构中引 入肝素后，在使用过程中，肝素慢慢地释放，能明 显提高抗血栓性。
（5）材料表面伪内膜化 人们发现，大部分高分子材料的表面容易沉渍 血纤蛋白而凝血。如果有意将某些高分子的表面制 成纤维林立状态，当血液流过这种粗糙的表面时， 迅速形成稳定的凝固血栓膜，但不扩展成血栓，然 后诱导出血管内皮细胞。这样就相当于在材料表面 上覆盖了一层光滑的生物层—伪内膜。这种伪内膜 与人体心脏和血管一样，具有光滑的表面，从而达 到永久性的抗血栓。
（4）高分子材料的肝素化 肝素是一种硫酸多糖类物质（见下式），是最 早被认识的天然抗凝血产物之一。
CH2OSO3H H H OH H OH H O H CH2OSO3H O H H OH O H H OH H OH H O H
COOH H OH H
COOH H OH H O H H OH
O
NHSO3H
三、对医用高分子材料的基本要求 惰性的，不会因与体液接触而发生发应 对人体组织不会引起炎症或异物反应 不会致癌 血液相容性，不会在材料表面凝血 长期植入人体内，不会减小机械强度 能经受必要的清洁消毒措施而不产生变性 易于加工成需要的复杂形状
4.2 高分子材料的生物相容性
二、高分子材料的血液相容性
（一）高分子材料的凝血作用 （1）血栓的形成 通常，当人体的表皮受到损伤时，流出的血液 会自动凝固，称为血栓。实际上，血液在受到下列 因素影响时，都可能发生血栓：① 血管壁特性与 状态发生变化；② 血液的性质发生变化；③ 血液 的流动状态发生变化。
血液与异物表面接触
凝血致活酶活化
影响生物可降解高分子材料降解速度的因素有: 高分子主链和侧链的化学结构、分子量、凝聚态结 构、疏水/亲水平衡、结晶度、表面积、物理形状等。 其中主链结构和聚集态结构对降解吸收速度的影响 较大。
对于同种高分子材料，分子量越大，降解速度越 慢。 亲水性强的高分子能够吸收水、催化剂或酶，一般有 较快的降解速度。 含有羟基、羧基的生物可降解高分子，较强的亲 水性，本身的自催化作用，比较容易降解。相反， 在主链或侧链含有疏水长链烷基或芳基的高分子， 降解性能往往较差。
例如，聚氨酯和聚氯乙烯中可能存在的残余单 体有较强的毒性，渗出后会引起人体严重的炎症反 应。而硅橡胶、聚丙烯、聚四氟乙烯等高分子的毒 性渗出物通常较少，植入人体后表现的炎症反应较 轻。 如果渗出物的持续渗出时间较长，则可能发展 成慢性炎症反应。如某些被人体分解吸收较慢的生 物吸收性高分子材料容易引起慢性无菌性炎症。
（3）材料物理形态等因素对组织反应的影响 高分子材料的物理形态如大小、形状、孔度、 表面平滑度等因素也会影响组织反应。另外，试验 动物的种属差异、材料植入生物体的位置等生物学 因素以及植入技术等人为因素也是不容忽视的。 曾对不同形状的材料植入小白鼠体内出现肿瘤 的情况进行过统计，发现当植入材料为大体积薄片 时，出现肿瘤的可能性比在薄片上穿大孔时高出一 倍左右。而海绵状、纤维状和粉末状材料几乎不会 引起肿瘤. 一般来说，植入体内材料的体积大、粗糙、不均 匀的表面会加剧其周围组织的反应。植入材料与生 物组织之间的相对运动，也会引发较严重的组织反 应。
（2）高分子材料的生物降解对生物反应的影响 高分子材料生物降解对人体组织反应的影响取 决于降解速度、产物的毒性、降解的持续期限等因 素。降解速度慢而降解产物毒性小，一般不会引起 明显的组织反应。但若降解速度快而降解产物毒性 大，可能导致严重的急性或慢性炎症反应。如有报 道采用聚酯材料作为人工喉管修补材料出现慢性炎 症的情况。
脏、汗腺或消化道排泄废物所进行的正常 生理过程。高分子材料一旦在体内降解以 后，即进入生物体的代谢循环。这就要求 生物可降解性高分子应当是正常代谢物或 其衍生物通过可水解键连接起来的。 在一般情况下，由C－C键形成的聚烯烃材 料在体内难以降解。只有某些具有特殊结 构的高分子材料才能够被某些酶所降解。