抗菌药物发展史

抗菌药物的发展历史与应用概述抗菌药物是指能够抑制或杀灭细菌的药物，它在医学和兽药领域具有重要的应用价值。

本文将回顾抗菌药物的发展历史，并简要介绍其在不同领域的应用。

一、抗菌药物的发展历史抗菌药物的发展可以追溯到20世纪初，最早的抗菌药物是英国生物化学家弗莱明于1928年发现的青霉素。

青霉素的发现开创了抗菌药物的新纪元，它具有广谱抗菌活性，并成为了治疗许多感染疾病的首选药物。

随后的几十年里，抗菌药物的研发蓬勃发展。

20世纪40年代，链霉素等多种抗菌药物陆续问世。

50年代，氯霉素和四环素等广谱抗生素的问世进一步扩大了抗菌药物的应用范围。

60年代到80年代，出现了更多新型抗菌药物，如大环内酯类和喹诺酮类等。

然而，随着时间的推移，越来越多的细菌对抗菌药物产生抗药性，这给临床治疗带来了很大的挑战。

因此，人们不断追求新型的抗菌药物，以应对不断变异的细菌。

二、抗菌药物的应用概述（1）在医学领域的应用：抗菌药物在医学领域中具有广泛的应用，可用于治疗细菌感染引起的各种疾病。

例如，青霉素可用于治疗肺炎、中耳炎等；氯霉素可用于治疗伤寒和痢疾等；四环素可用于治疗皮肤感染和尿路感染等。

此外，还有许多其他类型的抗菌药物，如磺胺类药物、大环内酯类药物和喹诺酮类药物等，它们能够针对不同类型的细菌感染提供有效的治疗手段。

然而，值得注意的是，抗菌药物的滥用和不合理使用会导致耐药性的增加。

因此，在医学领域应用抗菌药物时，医生需要谨慎选择，并严格按照药物使用指南进行合理使用，以减少耐药性风险。

（2）在兽药领域的应用：除了医学领域，抗菌药物在兽药领域也扮演了重要角色。

兽药用于家禽、牛、猪等畜牧业中，用于治疗和预防畜禽感染性疾病。

通过合理的抗菌药物使用，可以减少家畜禽养殖业中感染疾病的发生，提高养殖效益。

然而，由于兽药的滥用和过度使用，导致了抗菌药物在畜牧业中的滥用情况。

这不仅加剧了耐药性问题，还可能对人类的健康造成潜在威胁。

因此，在兽药领域，需要对抗菌药物使用进行严格监管，制定合理的使用政策和标准，以减少滥用的风险。

2023版抗菌药物临床应用指导原则（实用版）目录1.抗菌药物的演变历史2.抗菌药物的分类与联合用药3.抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中的应用4.抗菌药物的治疗性和预防性应用原则5.选择合适的抗菌药物治疗正文抗菌药物在现代医疗领域中扮演着重要的角色，自 20 世纪初以来，随着细菌的演变，抗菌药物也在不断发展和更新。

从最初的青霉素到如今各种新型抗菌药物，它们的应用不仅治愈了许多患者，也挽救了许多生命。

然而，抗菌药物的不合理应用导致的不良后果，如不良反应的增多，细菌耐药性的增长，以及治疗的失败等，给患者健康乃至生命造成重大影响。

因此，了解抗菌药物的演变历史，掌握抗菌药物的分类与联合用药，理解抗菌药物在治疗性和预防性应用方面的原则，以及选择合适的抗菌药物治疗，对于临床医生和患者来说至关重要。

一、抗菌药物的演变历史从 20 世纪初至今，抗菌药物的演变经历了以下几个阶段：1.1920-1960 年：以球菌（如葡萄球菌、链球菌）为主导的抗菌药物应用阶段。

2.1960-1980 年：以杆菌（如铜绿假单胞菌等）为主导的抗菌药物应用阶段。

3.1980-1990 年：以耐甲氧西林的金葡菌等为主导的抗菌药物应用阶段。

4.1990-2000 年：以 MRSA/MRE、PRP、VRE 等为主导的抗菌药物应用阶段。

5.2000 年至今：以 ESBL、AMPC 等为主导的抗菌药物应用阶段。

二、抗菌药物的分类与联合用药抗菌药物可分为以下几类：1.青霉素类：对革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌有较好的治疗效果。

2.头孢菌素类：广谱抗菌，对多种革兰氏阳性和阴性菌有较好的治疗效果。

3.红霉素类：对革兰氏阳性菌、支原体、衣原体、螺旋体和阿米巴原虫有较好的治疗效果。

4.大环内酯类：对革兰氏阴性菌和阳性菌有较好的治疗效果，同时对支原体、衣原体和厌氧菌感染也有疗效。

5.氟喹诺酮类：广谱抗菌，对多重耐药菌有抗菌活性，组织浓度高，口服吸收好。

6.磺胺类：对革兰氏阳性菌和阴性菌有较好的治疗效果，同时对支原体和阿米巴原虫也有疗效。

前言单胺菌素又称单环β-内酰胺(Monobactam)，是一类新的β-内酰胺类抗生素，其特征为在β-内酰胺的N(1)位具有一个磺酸基。

由于单胺菌素的结构比青霉素和头孢菌素简单，其化学性质比碳青霉烯稳定，所以目前全合成的单环菌素已经有两个进入临床使用，分别为氨曲南(Aztreonam)和卡芦莫南(Carumonam)。

卡芦莫南对各种革兰氏阴性菌具有很强的抗菌活性，包括假单胞菌(pseudomonas aeurginosa)，并对染色体和质粒介导的β-内酰胺酶具有很高的稳定性。

对各种β-内酰胺酶的稳定性比头孢甲肟和头孢哌酮优，它对β-内酰胺酶的诱发作用很弱。

因此，对β-内酞胺酶产生菌或非产生菌，能发挥同样的强抗菌活性，卡芦莫南对包括绿脓杆菌的革兰氏阴性菌的抗菌活力，比己有的β-内酞胺类注射剂都强。

1981年日本武田制药公司(Takeda Pharmaceuticals)首次从细菌种中发现了单环β-内酞胺抗生素Sulfazecin，由于天然的单胺菌素的抗菌活性弱，为了努力地提高效价，研究者们对其构效关系做了大量的工作。

故以Sulfazecin为骨架进行化学改造而得到的新的注射用单环β-内酞胺类抗生素卡芦莫南。

卡芦莫南(CRMN，AMA-1080，Ro-17-2301)的商品名为Amasulin，于1988年在日本上市，批准用于治疗大肠杆菌、拘椽酸杆菌属、克雷白菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、变形杆菌属、绿脓杆菌及嗜血流感杆菌等引起的感染，呼吸道感染、泌尿系统感染、胆管炎、胆囊炎、腹膜炎及败血症等，在临床上受到了很高的评价。

本品目前国内没有进口，但由于其价格昂贵，该化合物合成步骤多，反应时间长，后处理繁琐，所需试剂昂贵，产率低等原因，目前也没有其他厂家申报本品种。

因此，卡芦莫南具有广阔的市场前景并具有良好的商业开发价值。

卡芦莫南的合成是由其侧链和母核在四氢呋喃的水溶液中发生酰化反应，然后在N-甲基二硫代氨基甲酸钠的水溶液中脱氯乙酰基即得。

药物发展史l9世纪末，化学工业的兴起，Ehrlich化学治疗概念的建立，为20世纪初化学药物的合成和进展奠定了基础。

例如早期的含锑、砷的有机药物用于治疗锥虫病、阿米巴病和梅毒等。

在此基础上发展用于治疗疟疾和寄生虫病的化学药物。

20世纪30年代中期发现百浪多息和磺胺后，合成了一系列磺胺类药物。

1940年青霉素疗效得到肯定,β内酰胺类抗生素得到飞速发展。

化学治疗的范围日益扩大，已不根于细茵感染的疾病。

随着1940年woods和FildeS抗代谢学说的建立，不仅阐明抗菌药物的作用机理，也为寻找新药开拓了新的途径。

例如根据抗代谢学说发现抗肿搐药·利尿药和抗疟药等。

药物结构与生物活性关系的研究也随之开展，为创制新药和先导物提供了重要依据。

30比~40年代发现的化学药物最多，此时期是药物化学发展史上的丰收时代。

进人50年代后，新药数量不及初阶段，药物在机体内的作用机理和代谢变化逐步得到阐明，导致联系生理、生化效应和针对病因寻找新药·改进了单纯从药物的显效基团或基本结构寻找新药的方法。

例如利用潜效(Latentiation)和前药(Prodrug)概念，设计能降低毒副作用和提高选择性的新化合物。

1952年发现治疗精神分裂症的氯丙嗪后·精神神经疾病的治疗，取得突破性的进展。

非甾体抗炎药是60年代中期以后研究的活跃领域，一系列抗炎新药先后上市。

60年代以后构效关系研究发展很快，已由定性转向定量方面。

定量构效关系(QSAR)是将化合物的结构信息、理化参数与生物活性进行分析计算，建立合理的数学模型，研究构-效之间的量变规律，为药物设计、指导先导化合物结构改造提供理论依据。

QSAR常用方法有Hansch线性多元回归模型，Free-WilSon加合模型和Kier分子连接性等。

所用的参数大多是由化合物二维结构测得，称为二维定量构效关系(2D-QSAR)。

50~60年代是药物化学发展的重要时期70年代迄今，对药物潜在作用靶点进行深入研究，对其结构、功能逐步了解。

人类寻药史-青霉素和头孢菌素类药物的发现青霉素（盘尼西林）是人类历史上发现的第一种抗生素，它挽救了无数的感染性疾病患者的生命，称之为人类的救星也不为过。

我国早在唐朝时，长安城的裁缝就知道把长有绿毛的糨糊涂在被剪刀划破的手指上来帮助伤口愈合，但当时人们并不清楚其中的原理。

直到近现代青霉素发明之后，人们才懂得，这是因为绿毛产生的物质（青霉素菌）有杀菌的作用，这也许是人类最早使用青霉素的例子。

青霉素是一种高效、低毒、应用广泛的重要抗生素。

它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌感染的能力，带动了抗生素家族的诞生。

它的出现开创了用抗生素治疗疾病的新纪元。

继青霉素之后，链霉素、头孢菌素、氯霉素、四环素等抗生素的不断出现，进一步增强了人类治疗感染性疾病的能力。

青霉素的发明人是弗莱明、弗洛里和钱恩。

三人因“发现青霉素及其临床效用”而共同荣获了诺贝尔生理学或医学奖。

弗莱明于1981年出生在苏格兰。

他从伦敦医科学校毕业后，开始从事免疫学研究，后来在第一次世界大战期间致力于伤口感染的研究。

弗莱明是一个对研究有着极大兴趣并善于观察的人，早在1922年，患了感冒的他无意中对着培养细菌的器皿打喷嚏。

后来他注意到，在培养皿中沾上喷嚏黏液的位置细菌难以生长。

弗莱明因此发现了溶菌酶。

他以为就此发现了有效的抗菌药。

但是随后的试验表明这种溶菌酶通常只对非致病性微生物起作用，因此应用价值有限。

1928年，幸运之神再次降临。

那年的夏天有段时间弗莱明正在专心撰写一篇有关葡萄球菌的回顾性论文，出于需要他在实验室里培养了大量的葡萄球菌。

七月下旬弗莱明去了乡下度假。

在弗莱明外出休假的两个星期里，一只未经刷洗的废弃的培养皿中长出了一种神奇的霉菌。

当他返回实验室，仔细观察后他的发现在霉菌周围居然没有葡萄球菌生长，敏锐的他马上意识到这个霉菌肯定不一般。

在用显微镜观察这只培养皿时弗莱明发现，霉菌周围的葡萄球菌菌落已被溶解。

这意味着霉菌的某种分泌物能抑制或杀死葡萄球菌。

人类寻药史-磺胺类药物的发现磺胺类药物发明于上世纪30年代，是人类历史上最早发现的合成抗菌药，用于临床已近90年之久。

它具有抗菌谱较广、性质稳定、使用方便、制造不耗费粮食等优点。

尽管后来随着青霉素等抗生素药物的相继发现而使之临床应用减少，但是磺胺类药物在抗菌药领域仍然占有一席之地。

特别是在1969年抗菌增效剂甲氧苄氨嘧啶（TMP）发现以后，与磺胺类联合应用可使其抗菌作用增强、治疗范围扩大，因此，磺胺类药仍是重要的化学抗菌药物，如复方新诺明仍是临床常用的抗菌药物，磺胺嘧啶是治疗流脑的首选药。

20世纪初，人类医学已经有了大幅进步，可是面对细菌感染这个难题，众多的医学家却束手无策。

那时候细菌感染的病人往往导致了败血症等并发症而无法救治。

直到30年代，人类医药史上能够战胜细菌的重要节点终于到来。

德国科学家多马克发明了第一个磺胺类药物“百浪多息”，彻底扭转临床医生对细菌感染无能为力的局面，开创了合成抗菌药物新时代。

多马克因此获得了1939年诺贝尔生理学和医学奖。

百浪多息是世界上第一个合成抗菌药，它的发现与染料化学的发展有着密切的关系。

1856年，英国化学家威廉·珀金在进行奎宁的合成研究时偶然发现了苯胺紫。

后来德国病原微生物学家罗伯特·科赫利用苯胺类染料为细菌染色并成功发明了细菌染色法，在此过程中他发现了某些合成染料对细菌具有抑制作用，启发了科学家们研究合成染料的抗菌作用。

多马克出生在德国勃兰登的一个小镇。

他的父亲是小学教师，母亲是家庭妇女。

因为家境清贫没钱供孩子们读书，多马克直到14岁时才上了小学。

他学习非常努力，后来以优异成绩考入基尔大学医学院。

第一次世界大战爆发后，多马克被迫放弃学习，进入军队成为一名军医。

战争结束后，多马克重新回到医学院继续学习。

军医的经历使他的学习和研究非常受益，并顺利取得了医学博士学位。

1927年，多马克应聘出任拜耳公司病理学和细菌学实验室的主任，开始了抗菌药物的研究工作。