抗乙肝病毒核苷类药物

核苷类药物治疗慢性乙型肝炎的进展大量研究证实,病毒持续复制而导致肝脏炎症坏死是慢性乙型肝炎发生发展的关键因素,因此,抗病毒治疗是阻断疾病进展,控制传染性,提高生活质量的最重要手段。

我国已出台的《慢性乙型肝炎防治指南》重点强调了抗病毒治疗的重要性,“抗病毒治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗”[1]。

目前抗病毒药物主要包括α干扰素(常规或长效干扰素)和核苷类似物。

近年核苷类似物研究发展迅速。

国内外已批准的用于抗乙肝病毒(hbv)治疗的核苷类似物包括拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦。

还有多种核苷类似物正在进行各期临床试验,更多新药有望在近年上市。

本文就核苷类似物药物研究进展综述如下。

拉米夫定(lam)lam治疗慢性乙型肝炎及hbv相关的肝脏疾病已经积累了较丰富的经验,在抑制hbv复制、控制病情进展、改善预后等方面效果明确,但其长期治疗所致的耐药性变异发生率高,疗程2年耐药变异达38%，5年可达65%[2]，对部分患者效果不佳。

该药目前在我国仍然有较大的应用价值,尤其对失代偿性肝炎,肝硬化,预防应用免疫抑制剂或细胞毒药物后乙型肝炎发作,以及预防肝移植后乙肝复发等有很好的效果[3]。

阿德福韦酯(adv)阿德福韦酯是无环嘌呤核苷类似物，adv对肝功能代偿的hbeag 阳性和阴性患者、lam耐药者等具有良好的抗病毒效果,且耐药发生率低。

在hbeag阳性慢乙肝患者中,144周治疗仅2例(3.1%)出现耐药;治疗hbeag阴性慢乙肝患者,192周累计耐药发生率为18%,因此更适合用于长期治疗[4，5]。

由于延长阿德福韦酯疗程耐药率不高，病毒能持续抑制，所以阿德福韦成为hbeag阴性慢性乙型肝炎患者治疗的首选[6]。

peters等报告[7],应用adv治疗604例lam耐药患者,平均年龄54岁,男性占81%,hbeag阴性慢乙肝占85%,49%存在肝硬化。

51%改用adv,其余49%加用adv(lam不停)。

核苷类抗病毒药物治疗乙肝肝硬化预后效果
乙肝肝硬化是由乙型肝炎病毒过度慢性感染引起的肝脏疾病。

这种疾病通常表现为肝功能受损和肝组织纤维化，最终导致肝脏功能衰竭和肝癌的发生。

尽管现在有很多治疗乙肝肝硬化的方法，但是核苷类抗病毒药物依然是较为常用的治疗方法之一。

核苷类抗病毒药物是一类抑制病毒复制的药物。

它们通过抑制病毒的DNA合成，从而防止病毒被传播和增殖。

在乙肝肝硬化中，这些药物通过降低乙肝病毒的繁殖和复制，使病毒负荷减少，从而减轻病情和改善肝功能。

这类药物包括拉米夫定、恩替卡韦、阿德福韦等。

研究表明，核苷类抗病毒药物可以改善乙肝肝硬化的预后。

在治疗中长期（6-12个月）使用拉米夫定等抗病毒药物可以有效控制乙肝病毒的复制，减轻肝细胞的死亡和坏死，从而改善肝功能。

此外，这些药物还可以减少肝脏内的炎症反应，减轻疼痛和不适感。

在一些病例中，核苷类抗病毒药物可以逆转肝纤维化和肝硬化，降低肝癌的发生率。

虽然核苷类抗病毒药物对乙肝肝硬化的治疗效果显著，但是治疗过程中也存在一些问题。

首先，这些药物治疗周期较长，需要服用一段时间才能看到明显的疗效。

此外，一些慢乙肝病毒携带者可能对这些药物产生耐药性，导致治疗失败。

此外，这些药物也会产生一些副作用，如头痛、恶心、腹泻等。

因此，当考虑通过核苷类抗病毒药物治疗乙肝肝硬化时，需要仔细评估每个患者的情况。

虽然这些药物的治疗效果显著，但在治疗过程中也存在一些风险和不良反应。

综上所述，核苷类抗病毒药物可以作为治疗乙肝肝硬化的重要手段之一，但需要根据具体情况来选择使用。

进行抗乙肝病毒治疗首选哪些药物目前，已经在我国上市的抗乙肝病毒药物包括干扰素和核苷类似物两大类，它们分别是普通干扰素a、聚乙二醇化干扰素a、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。

干扰素的优势在于可用于治疗儿童乙肝，用它治疗乙肝的疗程相对较短。

使用干扰素治疗乙肝的患者一旦获得应答，维持疗效的时问较长，病情复发的几率较小。

核苷类似物是近年来上市的新药，包括拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦3 种。

此类药物的优点是使用方便（均可口服），适用范围非常广。

除了可用于治疗慢性肝炎以外，核苷类似物还可以治疗重型肝炎和活动型肝硬化。

而这两类患者是不能使用干扰素进行治疗的。

那么，从抗乙肝病毒治疗的长期性、有效性和安全性等方面考虑，乙肝患者应如何选用抗病毒药物呢？一、应首选聚乙二醇化干扰素、阿德福韦酯或恩替卡韦进行治疗聚乙二醇化干扰素a、阿德福韦酯和恩卡韦的抗病毒效果均较好，而且适合长期使用。

乙肝患者在使用这些药物期间和用药疗程结束后发生病毒变异耐药的现象较少。

1、聚乙二醇化干扰素a 的疗效。

一般来说，聚乙二醇化干扰素a 的用药疗程比其他抗病毒药相对短一些，约为6 个月至1 年。

该药适合年龄较小（如儿童、青少年等）和准备结婚生育的乙肝患者使用。

需要注意的是，肝硬化患者和出现黄疽的乙肝患者不能使用聚乙二醇化干扰素a进行治疗。

乙肝患者在使用该药期间会出现一过性骨髓抑制及类感冒症状等不良反应。

聚乙二醇化干扰素 a 的价格较贵，这在一定程度上影响了该药的推广使用。

2、阿德福韦酯和恩替卡韦的疗效。

阿德福韦醋和恩替卡韦主要用于治疗成年人的乙肝，暂时不用于治疗儿童乙肝。

这两种药物使用起来相对安全，乙肝患者在使用它们的过程中不会出现明显的不适症状。

这两种药物抑制病毒的速度也较快，尤其在促使乙肝病毒DNA 转阴方面疗效显著。

乙肝患者在使用这两种药物一年后，出现乙肝病毒DNA 转阴的几率可以达到60 ％以上。

但是，该病患者在使用这两种药物后，出现乙肝病毒e 抗原与e 杭体的血清学转换较为困难，在一年后出现乙肝病毒 e 抗原与 e 杭体血清学转换的几率只有20 ％左右。

核苷类药物治疗的患者如何安全停药？核苷类药物是目前抗乙肝病毒的重要用药之一，它的优点是应用方便，每天口服一片，不良反应少，几乎没什么禁忌症，而且抑制病毒的活性很强，能较快改善病情，容易被患者接受。

不过核苷类也有突出的缺点，就是停药复发率高，需要长期用药，而长期用药又可能发生耐药，从而影响疗效。

这些年，随着我国慢乙肝抗病毒治疗的普及，越来越多的患者接受了核苷类药物的治疗，他们正面临这类药物在使用中出现的“好上不好下”的问题。

核苷类药如何才能上得容易、下得安全，实现所谓的安全停药？实现临床治愈无疑是最好的办法。

权威指南已明确指出，慢乙肝治疗的理想终点是实现HBsAg清除，产生Anti-HBs抗体，即临床治愈。

大量研究结果证实，实现这一终点的患者肝硬化、肝癌的发生风险低，疾病能够长期缓解。

其次，持久的HBeAg血清学转换也能帮助疾病获得较长期的疾病缓解，实现安全停药，甚至诱导HBsAg清除。

但核苷类药物治疗获得的HBeAg血清学转换率与HBsAg清除率均较低，各种核苷（酸）类似物治疗2-5年的HBeAg血清学转换率不超过30%，HBsAg清除率更是接近自然清除率。

显然，对于核苷类治疗的患者，要实现安全停药就需要找其他药物来帮忙。

实际上，在实现临床治愈与HBeAg血清学转换方面，干扰素治疗更具优势。

相对于核苷类药物单一的抗病毒作用，聚乙二醇干扰素不但具有抗病毒作用，而且还能够通过免疫调节帮助宿主实现对乙肝病毒的免疫控制，能够获得持久的HBeAg血清学转换，甚至HBsAg清除。

正是基于这种优势，聚乙二醇干扰素才能够以其有限疗程实现真正的慢乙肝成功治疗――临床治愈，最终使部分人群达到安全停药的可能。

目前已经有研究显示比如OSST研究结果，核苷类药物治疗的患者用聚乙二醇干扰素α-2a治疗，1年内实现HBeAg血清学转换的机会比继续服用核苷类治疗增加近2倍。

尤其对于HBeAg已经清除且HBsAg水平低的患者，实现HBsAg清除的机会可达到25%。

抗乙肝病毒及辅助药物汇总表一、乙肝抗病毒药物1. 核苷(酸)类药物（NAs）NAs类药物通过竞争性抑制脱氧核糖核酸（DNA）聚合酶，阻止HBV-DNA的复制；主要有拉米夫定（LAM）、替比夫定（LDT）、恩替卡韦（ETV）、克拉夫定（CLV）、恩曲他滨（ETB）、阿德福韦酯（ADV）、替诺福韦酯（TDF）。

其中LAM、LDT、ETV、CLV、ETB属于核苷类药物，ADV、TDF 属于核苷酸类药物。

CLV在韩国和菲律宾批准上市，但在其他国家由于肌病不良反应已经停产。

ETB+TDF复方制剂特鲁瓦达治疗对LAM或ADV等耐药的患者，ETB属于妊娠B类。

2. 免疫调节类药物此类药物具有双重作用，即增强宿主免疫系统来防御HBV以及自身有一定的抗病毒作用，主要有普通干扰素IFNɑ、长效干扰素PEG-IFNα、胸腺素α1（Tα–1）。

其中干扰素类药物妊娠期间禁止使用。

二、保肝类辅助药物1. 抗炎保肝类主要是甘草酸类制剂，具有类似糖皮质激素的非特异性抗炎作用，如异甘草酸镁、复方甘草酸苷、甘草酸二铵、复方甘草酸单铵、复方甘草甜素等。

该类药物以对抗各类肝脏炎症著称，兼有保护肝细胞膜及改善肝功能的作用，临床广泛应用于各类肝炎的预防和治疗。

2. 解毒保肝类主要有谷胱甘肽（GSH）、硫普罗宁、N-乙酰半胱氨酸（NAC）、青霉胺、葡醛内酯等，N-乙酰半胱氨酸（NAC）不建议用于儿童非对乙酰氨基酚所致药物性急性肝衰竭（ALF）的治疗，尤其是0-2岁的患儿。

3. 肝细胞膜修复保护剂肝细胞膜修复保护剂主要有多烯磷脂酰胆碱、必需磷脂复方制剂、多不饱和卵磷脂制剂等。

4. 抗氧化类药物5. 利胆保肝药该类药物主要有熊去氧胆酸（UDCA）、S-腺苷蛋氨酸（SAMe）、茴三硫、牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）、肾上腺糖皮质激素（如强的松龙）等。

牛磺熊去氧胆酸是最新的第三代口服胆汁酸，是UDCA的生理活性形式，是一种安全高效的、可取代UDCA的治疗药物。

替诺福韦二吡呋酯结构式替诺福韦二吡呋酯是一种抗病毒药物，被广泛用于治疗乙型肝炎、艾滋病等病症。

它的化学结构式如下所示：[插入结构式图片]替诺福韦二吡呋酯的分子式为C13H13N5O4，相对分子质量为295.27。

该药物是一种核苷类别的抗病毒药物，具有抑制病毒复制的作用。

它是一种白色或类白色的结晶粉末，在水中不溶，但在一定的有机溶剂中有一定的溶解度。

替诺福韦二吡呋酯是一种靶向治疗病毒感染的药物，它通过抑制病毒的DNA聚合酶活性，阻断病毒基因组的复制，从而抑制病毒的生长与繁殖。

替诺福韦二吡呋酯主要用于治疗乙型肝炎病毒感染和人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。

在乙型肝炎的治疗中，替诺福韦二吡呋酯通常与其他抗病毒药物一起联合使用，可以有效地降低病毒载量，减缓疾病进展，提高治疗效果。

而在艾滋病的治疗中，替诺福韦二吡呋酯可以延长患者的生存期，改善其生活质量。

此外，替诺福韦二吡呋酯还可以用于预防乙型肝炎病毒感染者的疾病复发，以及预防接受器官移植的患者出现病毒感染。

它在临床上表现出良好的安全性和耐受性，常见的不良反应包括头痛、恶心、腹泻等轻度消化道反应。

替诺福韦二吡呋酯的用药剂量和疗程根据病情和患者个体差异而有所不同，一般需在医生的指导下进行使用。

此外，患者在用药过程中应定期进行肝功能和肾功能检测，以及监测病毒载量，以确保药物的疗效与安全性。

总的来说，替诺福韦二吡呋酯作为一种抗病毒药物，在乙型肝炎和HIV感染的治疗中发挥着重要的作用。

它不仅可以有效地抑制病毒的生长与复制，还可以改善患者的生存期和生活质量。

然而，在使用替诺福韦二吡呋酯的过程中，患者与医生都应密切关注其药物疗效与安全性，确保用药的有效性与可靠性。

抗乙型肝炎病毒药目前公认的抗乙肝病毒药物主要有两类：干扰素类和核苷类似物。

两者的优缺点核苷类似物聚乙二醇干扰素口服需皮下注射副作用少副作用常见仅有抗病毒作用同时具有抗病毒和免疫调节作用强力抑制HBVDNA HBVDNA抑制作用较弱HBsAg血清转换率低HBsAg血清转换更常见需要长期治疗疗程确定耐药率咼无耐药风险干扰素（IFN）：是机体细胞在病毒感染或受刺激后，体内产生的一类抗病毒的糖蛋白物质。

干扰素有三种（a,B，Y），分别由人体白细胞、纤维母细胞及致敏淋巴细胞产生，目前使用基因工程。

干扰素是美国食品与药品管理局批准的第一个抗肝炎病毒药物，干扰素a是国际公认的治疗慢性肝炎的抗病毒药。

干扰素在病毒感染的各个阶段都发挥一定的作用。

在防止再感染和持续性病毒感染中也有一定作用。

干扰素能激活宿主细胞的某些酶，降解病毒的mRNA,抑制蛋白的合成，翻译和装配。

与利巴韦林联合应用较单用效果更好。

我国已批准普通IFN-a和PeglFN-a用于治疗CHB。

普通IFN-a治疗CHB患者具有一定的疗效，PeglFN-a相较于普通IFN-a能取得相对较高的HBeAg血清转换率、HBVDNA抑制及生物化学应答率。

基于干扰素a,目前主要是聚乙二醇干扰素（PeglFN-a）的抗HBV治疗方案广泛应用。

与核苷（酸）类似物治疗相比，PegIFN治疗具有更低的HCC发生率。

但许多研究表明，干扰素在抑制HBVDNA方面效果欠佳，并且基因C型和D型的患者较A型和B型患者对干扰素反映较差。

另外，干扰素的副反应较明显，患者耐受性较差此类药物具有直接抗病毒及增强免疫双重作用。

聚乙二醇干扰素a-2a：180ug/次，每周1次，皮下注射，疗程1年。

聚乙二醇干扰素a-2b：1.0-1.5ug/kg/次，每周1次，皮下注射，疗程1年。

IFN-a治疗的禁忌证：IFN-a治疗的绝对禁忌证妊娠或短期内有妊娠计划、精神病史（具有精神分裂症或严重抑郁症等病史）、未能控制的癫痫、失代偿性肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有严重感染，视网膜疾病，心力衰竭和慢性阻塞性肺部等基础疾病。