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解读抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 重症感染患者的抗菌药物应用策略

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抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识讲义

抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识讲义

目前细菌耐药迅速变迁、新抗菌药物研发严重滞后的情况下，PK/PD理论的临床应用是发 挥现有抗菌药物治疗潜力的可靠策略之一，务必给予足够的重视。近年来关于抗菌药物PK/PD 的研究进展迅速，研究发现重症感染患者与健康人的PK/PD数据明显不同，为此国外相关指南 做出了相应修改。
中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)聚集了国内众多知名专家、多学科联合共同从 事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广了本共识。
抗菌药物体内PK过程的影响因素复杂，对其是否能迅速发挥作用或维持疗效 应综合判断。掌握各种抗菌药物PK参数对于合理用药至关重要。
2
抗菌药物主要 药效学指标
药效学（PD）参数
3．抗真菌药物最低有效浓度(minimum effective concentration，MEC)： 在棘白菌素抗真菌药物的抗丝状真菌药敏试验中，与自然生长的菌丝形态对照，能使菌 丝形成小的、圆形的、致密的形态所需的最低抗真菌药物浓度。用以定量描述棘白菌素 类对丝状真菌的抗真菌活性。 4 ．防耐药突变浓度(mutant prevention concentration，MPC)： 是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。当抗菌药物浓度 ≥MPC时，可同时抑制敏感菌株和单次耐药突变菌株的生长，此时病原菌必须同时发生 2次或更多次耐药突变才能继续生长。MPC值可判断抗菌药物防细菌耐药突变能力。
药效学（PD）参数
6．抗生素后效应(post－antibiotic effect，PAE) PAE是抗菌药物药效动力学的一个重要指标，是指抗菌药物与细菌短暂接触后，细菌受 到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复生长仍然持续受到抑制的效应。PAE的发生 机制可能与作用在靶位的抗菌药物未解离而持续发挥作用，或是在抗菌药物打击下细菌 生理功能缓慢恢复有关。PAE在不同抗菌药物和不同细菌中差异较大，且受抗菌药物浓 度和作用时间等的影响。对于革兰阳性菌，几乎所有抗菌药物都有一定的PAE；对于革 兰阴性菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药物都有较长的PAE，这些药物包括氨基糖苷类 、喹诺酮类、四环素类、氯霉素类及利福平等，多数β－内酰胺类对革兰阴性菌表现为 短PAE或无PAE，但碳青霉烯类对革兰阴性菌仍有较长的PAE。
抗菌药物的PKPD理论及临床应用

抗菌药物的PKPD理论及临床应用

时间依赖型：f T＞MIC或 T＞4MIC 浓度依赖型：Cmax/MIC 时间-浓度依赖型：AUC/MIC（AUIC）
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
时间依赖型抗菌药物
抗菌作用与药物在体内浓度大于病原菌MIC的时间相关， 与血药峰浓度关系并不密切。
浓度是决定临床疗效的因素，这类药物的杀菌作用与时间 关系不密切，而取决于峰浓度：即血药峰浓度越高，其杀 菌效果越好 。
浓度依赖型抗菌药物
喹诺酮类 Cmax/MIC＞ 10 氨基糖苷类 Cmax/MIC ＞ 8-10 达托霉素 Cmax/MIC ＞ 59-94 硝基咪唑类 棘白菌素类 两性霉素B
抗菌药物的PK/PD理论 及临床应用
FC
来自W.H.O 的警告
由于耐药菌株的不断增加，抗生 素正在失去它们的临床效应。
在发达国家无效抗生素的使用以 及在发展中国家小剂量的使用抗生素 终将导致耐药菌株的不断增长。
( Reuters Health Information Sept.12, 2001）
抗生素疗效的评价
Vd=10－40L, 表示药物分布全身血浆和体液 Vd=100－200L, 表示药物大量贮存于某一器官或组织， 或药物与 大量血浆蛋白结合。
消除动力学
一级动力学消除（大部分药物） －指药物的消除速率与血药浓度成正比（半衰期恒定）
零级动力学消除 －单位时间内消除相等量的药物（半衰期不恒定）
非线性动力学消除（酶饱和性) －治疗剂量，一级动力学消除 －中毒剂量，零级动力学消除 －如乙酰水杨酸、茶碱、苯妥英钠、普萘洛尔。
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
基于PKPD理论的重症患者抗菌药物的剂量调整 2019

基于PKPD理论的重症患者抗菌药物的剂量调整 2019


PK/PD测定 Cmax/MIC AUC/MIC T>MIC
AUC/MIC
PAE（抗生素后效应）： 将细菌暴露于高于MIC的某种抗菌药物后，在去除抗菌药物后的一定时 间内，细菌繁殖不能恢复正常的现象。
Craig,WA:IDC No.Amer 17:479,2003;Drusano,G. L.:CID 44:79,2007
Am J Respir Crit Care Med 2016 Sep 15;194(6):658-60
3
抗菌药物 PK/ PD 理论相关概念
Conc.
What is PK?
Pharmacokinetics Concentration vs Time
Time
4
吸收：药物的解离度和亲脂性 胃排空时间 肠蠕动功能 血流量
时间依赖性/长PAE
24
四环素 米诺环素 替加环素 万古霉素 利奈唑胺 替考拉宁 。。。。
每一种抗菌药物均有不同的评价指标
AUC/MIC
中国医药教育协会感染疾病专业委员会. 抗菌药物药代动力学/药效学理论 临床应用专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2018, 41(6):409-446.
时间依赖性/长PAE
基于PK/PD理论的重症
患者PP抗T文菌章药主物标的剂题量位调置整
临床药学科 杨梦琦 2019年07月22日
诚信 厚德 至善 求精
跨越十年IDSA/ATS成人HAP/VAP指南再更新
2
抗菌药物的剂量应该根据PK/PD 参数还是说明书来确定？ Recommendation 对于HAP/VAP的患者，建议使用 PK/PD数据来确定抗菌药物的剂量 而不是药品说明书
浓度依赖性——喹诺酮类
抗菌药物PKPD专家共识解读

抗菌药物PKPD专家共识解读

白蛋白水平>2.6g/L，抗菌疗效93% 对于低蛋白血症、严重感染、MDR/XDR革兰阴性杆菌感染患者，建议给 药方案为首剂200mg，维持剂量100mg qd/q12h。
各类抗菌药物PK/PD特点——噁唑烷酮类
利奈唑胺：长PAE时间依赖性抗菌药物， PK/PD指数为AUC0～ 24/MIC>100
MDRAB/PDRAB:首剂200mg，维持剂量50mg q6h。
多西环素： XDRAB/PDRAB呼吸道感染：大剂量舒巴坦+多西环素 100mg q12h/q8h XDRAB/PDRAB中枢/ 血流感染：大剂量舒巴坦+多西环素+美罗培南（参考MIC）
各类抗菌药物PK/PD特点——甘氨酰环素类
替加环素：时间依赖性抗菌药物， PK/PD指数为AUC0～24/MIC 对铜铝假单胞菌和变形菌属无活性 替加环素PB为71%~89%，白蛋白水平<2.6g/L，fAUC0～24/MIC>0.9 抗菌疗 效57%
浓度依赖性。 预测疗效的PK/PD指标主要为Cmax/MIC≥8～10 或者AUC0～24/MIC ≥100 。 耳肾对氨基糖苷类药物的摄取具有“饱和性” 推荐的给药方式每日一次
各类抗菌药物PK/PD特点——大环内酯类
霉素 长：阿奇霉素、克拉霉素）
时间依赖性，受PAE影 响 较 大 （短：红
药效相关主要参数为游离抗菌药物的%T>MIC
抗菌药物PK/PD专家共识解读
共识制定
抗菌药物药代动力学/药效学(PK/PD )理论对于指导临床抗菌药物合理应用的 重要性
抗菌药物PK/PD的研究进展迅速，重症感染患者与健康人的PK/PD数据明显 不同
中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)聚集了国内众多知名专家、多学 科联 合共同从事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广了本共识。
抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识

抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识

8．亚抑菌浓度(Sub－MIC)效应： 指细菌直接暴露于低于MIC的抗菌药物浓度时，细菌生长仍可受到一定程度抑制的效应。
药效学（PD）参数
9．杀菌曲线(time－kill curve)： 是抗菌药物的时效曲线。以菌落计数(lgCFU/ml)对数为纵坐标，药物作用时间为横坐 标绘制出的药物作用时间－细菌浓度曲线，称为杀菌曲线。
药效学（PD）参数
13．联合抑菌指数(fractional inhibitory concentration index, FICI)： 临床治疗重度细菌感染时常需要联合应用两种有协同或相加作用的抗菌药物。FICI＝ MICA药联用/MICA药单用＋MICB药联用/MICB药单用。当FICI≤0.5时提示协同效应，FICI为0.5～ <1为部分协同效应，1为相加效应，>1～<4为无关效应，FICI≥4为拮抗效应。
抗菌药物体内PK过程的影响因素复杂，对其是否能迅速发挥作用或维持疗效 应综合判断。掌握各种抗菌药物PK参数对于合理用药至关重要。
2
抗菌药物主要 药效学指标
药效学（PD）参数
1．最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)： 是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指在体外培养基中可抑制细菌生长所 需的最低抗菌药物浓度。常用的测定方法有琼脂稀释法、微量/常量肉汤稀释法及E－ test试验等。
目前细菌耐药迅速变迁、新抗菌药物研发严重滞后的情况下，PK/PD理论的临床应用是发 挥现有抗菌药物治疗潜力的可靠策略之一，务必给予足够的重视。近年来关于抗菌药物PK/PD 的研究进展迅速，研究发现重症感染患者与健康人的PK/PD数据明显不同，为此国外相关指南 做出了相应修改。
中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)聚集了国内众多知名专家、多学科联合共同从 事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广了本共识。
从PKPD看抗菌药物合理应用与治疗

从PKPD看抗菌药物合理应用与治疗

从PK/PD看抗菌药物的合理应用 和治疗
从PKPD看抗菌药物的合理应用和治疗
CASE
王XX, 男，68岁，
尿频、腰痛 2 日
钬激光碎石后寒战、发热
WBC 27X109/L pct 26
诊断：尿路感染
泰能0.5q12hIV drop 3天仍发热
伴尿少、血肌酐升高
会诊 ？
从PKPD看抗菌药物的合理应用和治疗
MPC (防突变浓度)
既能抑制耐药菌也能抑制敏感菌的浓度 能防止突变发生的浓度 耐药菌的MIC
从PKPD看抗菌药物的合理应用和治疗
Resistant mutant Susceptible bacteria
MPC
(MIC of mutants)
MIC
Concentration (µg/ml)
Cmax
泛耐药鲍曼不动杆菌) Pseudomonas aeruginosa CRPA PDRPA(耐碳青霉烯铜绿假单胞菌，
泛耐药铜绿假单胞菌) Enterobacter species CRE(耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌)
陈代杰.细菌耐药性——21世纪全球关注的热点。2010；31（11）
从PKPD看抗菌药物的合理应用和治疗
优化给药方案是抗生素管理的重要部分
随着抗生素新药研发的趋缓，如何合理的优化使用现有的抗生素 成为抗感染领域更为重视的话题
2005年《新英格兰 杂志》杂志提出了 优化抗菌治疗概念
2007年IDSA指南中指出： 根据患者临床特点，感染致
病菌，感染部位，药物的 PK/PD特点，进行剂量优 化，是抗生素管理重要部分
MRSA、VRE、 hVISA、VISA 、VRSA
碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌(CRPA PDRPA) 碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌(CRAB PDRAB)
抗菌药物PKPD临床应用策略宋景春

抗菌药物PKPD临床应用策略宋景春


•三、抗菌药物PK/PD研究基本理论
• • 抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC、 MBC、FIC、PAE等为指导。 • 然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物 的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定 的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实 际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的 动态过程。 • 抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力 学参数合二为一 。
•Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;1文档演模板
抗菌药物PKPD临床应用策略宋景春
•6. MPC-防细菌变异浓度 •（mutant prevention concentration，MPC）
•血清或组织中药物浓度
是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时 间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效 曲线。
曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢 复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度 和持续时间。
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抗菌药物PKPD临床应用策略宋景春
抗生素杀菌曲线
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抗菌药物PKPD临床应用策略宋景春
•4、联合药敏指数（FIC） •（Fractional inhibitory concentration index）
•（抗菌药物合理用药技术平台)
•1、MIC、MBC
• 通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示 MBC与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。
•2.累积抑菌百分率
• 以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百 分率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌 药物效价强度。
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最新抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识解读

最新抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识解读

RESTRICTED
根据PK/PD 的特点分为3类
1．浓度依赖性： 该类药物对致病菌的杀菌效应和临床疗效取决于Cmax，而与作用时间关系不密切，即 血药Cmax越高，清除致病菌的作用越迅速、越强。 2．时间依赖性： 该类药物的抗菌效应与临床疗效主要与药物和细菌接触时间密切相关，而与浓度升高关 系不密切，当血药浓度高于致病菌MIC的4～5倍以上时，其杀菌效能几乎达到饱和状 态，继续增加血药浓度，其杀菌效应不再增加。
3．时间依赖性且抗菌作用时间较长：
该类药物虽然为时间依赖性，但由于PAE或T1/2较长，使其抗菌作用持续时间延长。
替加环素、利奈唑胺、阿奇霉素、四环素类、糖肽类等属于此类。评估此类药物的
PK/PD指数主要为AUC0～24/MIC。一般推荐日剂量分2次给药方案。
RESTRICTED
Hale Waihona Puke 4各类抗菌药物的PK/PD特点
RESTRICTED
药效学（PD）参数
13．联合抑菌指数(fractional inhibitory concentration index, FICI)： 临床治疗重度细菌感染时常需要联合应用两种有协同或相加作用的抗菌药物。FICI＝ MICA药联用/MICA药单用＋MICB药联用/MICB药单用。当FICI≤0.5时提示协同效应，FICI为0.5～ <1为部分协同效应，1为相加效应，>1～<4为无关效应，FICI≥4为拮抗效应。
RESTRICTED
药效学（PD）参数
6．抗生素后效应(post－antibiotic effect，PAE) PAE是抗菌药物药效动力学的一个重要指标，是指抗菌药物与细菌短暂接触后，细菌受 到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复生长仍然持续受到抑制的效应。PAE的发生 机制可能与作用在靶位的抗菌药物未解离而持续发挥作用，或是在抗菌药物打击下细菌 生理功能缓慢恢复有关。PAE在不同抗菌药物和不同细菌中差异较大，且受抗菌药物浓 度和作用时间等的影响。对于革兰阳性菌，几乎所有抗菌药物都有一定的PAE；对于革 兰阴性菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药物都有较长的PAE，这些药物包括氨基糖苷类、 喹诺酮类、四环素类、氯霉素类及利福平等，多数β－内酰胺类对革兰阴性菌表现为短 PAE或无PAE，但碳青霉烯类对革兰阴性菌仍有较长的PAE。
抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识

抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识


药代动 力学
排泄
药物主要通过肾脏或经肝脏代谢后以原形或代谢物经尿液或 肠道排出体外。大多数抗菌药物主要经肾脏排泄，部分抗菌药物 通过肝肾双通道排泄。肾脏疾病时因肾小球滤过或肾小管功能受 损，影响抗菌药物的消除。同样，肝脏疾病也可减弱对药物的代 谢或排泄。与代谢和排泄有关的参数主要有消除半衰期(T1/2β) 和清除率。
8．亚抑菌浓度(Sub－MIC)效应：
指细菌直接暴露于低于MIC的抗菌药物浓度时，细菌生长仍可受到一定程度抑制的效应。
药效学（PD）参数
9．杀菌曲线(time－kill curve)： 是抗菌药物的时效曲线。以菌落计数(lgCFU/ml)对数为纵坐标，药物作用时间为横坐 标绘制出的药物作用时间－细菌浓度曲线，称为杀菌曲线。 10．异质性耐药(hetero－resistance)： 是细菌耐药的一种特殊类型，指在体外的常规药敏试 验中，菌群中大部分亚群敏感，但也会出现小部分耐 药亚群，极少数亚群甚至出现高水平耐药，即为异质 性耐药。
14．血清杀菌效价(serum bactericidal activity, SBA)：
指患者或健康人接受抗菌药物后一定时间(一般为达到Cmax时间)采集血清，测定能抑制 细菌生长的最高血清稀释倍数，是一个能综合反映抗菌药物PK与PD特性的重要参数。
抗细菌药物和抗真菌药物PK/PD 的分类依据与特点
药效学（PD）参数
7．抗菌药物后白细胞活性增强效应(post－antibiotic leukocyte enhancement，PALE)： 是指在体内抗菌药物作用后，细菌形态发生变化，有利于增加白细胞识别趋化或吞噬活性， 表现为体内PAE延长，如氨基糖苷类和喹诺酮类在白细胞存在时，通常其PAE可延长一倍； 但白细胞对PAE时间短的抗菌药物，如β-内酰胺类未见有明显的增强效果。
抗菌药物的PKPD理论及临床应用简介ppt课件

抗菌药物的PKPD理论及临床应用简介ppt课件


美平的总给药量较少（13g vs 18g；p＜0.05）
有效率与1g, q8h相同
24
Kotapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2004;61(12): 1264-70.
碳青霉烯类（长PAE）
美平500mg点滴30分钟或3小时时的血药浓度
理论上可以延长给药时间，但很多研究结果表明，通过增加给药次数或延长滴注时间可以得到更 好的治疗效果，因此现在很多指南在重症患者/多重耐药菌感染时推荐美罗培南滴注持续时间3小时 ，亚胺培南2小时，或者泵入给药。

推荐： 100mg，q12h
MRSA
200
鲍曼不动
多耐药鲍曼
15~16
/
100mg，q12h
首剂200mg po，随后50mg q6h
32
6. 甘氨酰环素类（替加环素）


属于有一定PAE的时间依赖性抗菌药物。 疗效相关参数： AUC0~24/MIC
靶值：17.9

替加环素的血浆蛋白结合率为71%~89%，
6
相关参数 生物利用度F、 达峰时间Tmax、 血药浓度C 等 表观分布容积Vd、 蛋白结合率PB
消除半衰期T1/2、 清除率CL
药代动力学（PK）
常见药物的清除途径
7
药代动力学（PK）——相关参数
Tmax
Cmax：峰浓度 Tmax：达峰时间 AUC：浓度-时间曲线（曲线下面积） Vd：表观分布容积（药物达动态平衡后，体内药量与血药浓度的比值，与药物的脂溶 性及蛋白结合率密切相关） T1/2：消除半衰期 CL：清除率：单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净



%T>MIC：为40％～50％
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说明该药可能为杀菌剂。
防耐药突变浓度(mutant prevention concentration，MPC)： 指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。MPC值可判断抗菌药
物防细菌耐药突变能力。
耐药突变选择窗(mutant selection window，MSW)： 指细菌MPC与MIC之间的浓度范围(下图)，在此范围内，耐药突变菌株更易被选择性富集。
浓度依耐性
AUC/MIC 或 Cmax/MIC
糖肽类（金葡菌：400） 黏菌素类（绿脓杆菌：53-141） 阿奇霉素、氟康唑等
日剂量分2次 给药
氨基糖苷类（Cmax/MIC 8-10）
日剂量单次
氟喹诺酮（Cmax/MIC 10
给药
AUC0–24/MIC 125（阴性菌）
达托霉素（ Cmax/MIC 8-10
排泄：消除半衰期(T1/2)和清除率。
清除途径
代表药物
主要经肝脏清除 经肝肾双途径清除 主要经肾脏排泄
大环内酯类，林可霉素类，利福平，异烟肼，两性霉素Ｂ，四环素 类，磺胺类，伏立康唑，卡泊芬净，甲硝唑等
哌拉西林，头孢哌酮，头孢曲松，头孢噻肟，氨曲南，环丙沙星， 莫西沙星等
氨基糖苷类，糖肽类，头孢唑啉，头孢他啶，多粘菌素，左氧氟沙 星，亚安培南
常以选择指数(selection index，SI)表示，SI＝MPC/MIC，SI越大表示MSW越宽，越易选择出 耐药突变株。
耐药突变选择窗（MSW）示意图
抗生素后效应(post－antibiotic effect，PAE) 抗菌药物后白细胞活性增强效应(post－antibiotic leukocyte enhancement，PALE)：
解读
抗菌药物PK/PD理论临床应用专家共识 ——重症感染患者的抗菌药物应用策略
药理效应的影响因素
量效关系：药理效应与剂量在一定范围内成比 例关系 药理效应与药物浓度成比例关系
影响药物浓度的因素
吸收
absorption
分布
distribution
代谢
metabolism
排泄
elimination
合并肾功能障碍考 虑；多为清除率下 降，药物谷浓度升 高
避免使用具有心脏 毒性的抗菌药（大 环内酯类、喹诺酮 类及唑类抗真菌 药）； 适当减少剂量（除 头孢曲松）
第三阶段——循环稳定期：休克逆转，没有组织低灌注表现，血管活性药物开 始减量，不再需要大量补液甚至出现负平衡，抗菌药物的Vd开始下降；
第四阶段——液体负平衡期：休克逆转，第三间隙水肿减轻，抗菌药物Vd显著 下降
疾病
PK
分布
重症感染伴器官功能障碍时对PK的影响及优化策略
重症感染
伴器官功能障碍 急性肾功能损伤 急性肝功能损伤 急性心功能衰竭
制剂因素，给 药方式，生物 利用度，吸收 环境等
病理状态，蛋白 结合率，表观分 布容积、体液PH 等
Hale Waihona Puke 肝功能，药物 相互作用等肾功能，肝肠 循环等
分析影响因素，调整药物剂量，指导合理用药
PK&PD
PK（药代动力学）-机体对药物
• 吸收：生物利用度（F），达峰时间（Tmax），血药峰 浓度（Cmax）； •分布：表观分布容积（Vd）、蛋白结合率（PB）;
30-70 >70
万古霉素（30－55），莫西沙星（39－52）
头孢曲松（90）,厄他培南(90),替考拉宁,多粘菌素, 达托霉素
代谢
经CYP450代谢的抗菌药物：大环内酯类、酮康唑、氟康唑、咪康唑、 伊曲康唑、环丙沙星及异烟肼等。
CYP450诱导抗菌药物：利福平等； CYP450抑制抗菌药物：氯霉素、磺胺嘧啶、甲硝唑、大环内酯类、 喹诺酮类、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶、异烟肼、伊曲康唑、伏立康唑、咪 康唑及酮康唑等。
细菌耐药的一种特殊类型，指在体外的常规药敏试验中，菌群中大部分亚群敏感， 但也会出现小部分耐药亚群，极少数亚群甚至出现高水平耐药，即为异质性耐药（举 例见下图）
纸片扩散法测定金黄色葡萄球菌对红霉素的体外药敏，抑菌圈内仍有菌落生 长，表明存在异质性耐药
PK&PD
相关参数示意图
血药浓度 （mg/L）
Vd增加，血药浓 PB减少
度降低
Vd增加
Vd增加，血药浓度 降低
代谢
代谢能力降低， 合并肝功能障碍考 与肝摄取率相关； 虑
排泄 优化策略
药物清除增加
清除能力降低，排 胆汁淤积可使经
泄时间延长
肝脏清除的药物
清除率下降
负荷剂量（水溶 性药物）
维持剂量
避免使用肾毒性药 物；
根据内生肌酐清除 率调整
避免使用肝毒性 药物（大环内酯 类、磺胺类、四 环素类及多数抗 真菌类药物）
亲水性抗菌药：Vd较小，如β－内酰胺类、氨基糖 苷类、糖肽类、多黏菌素和氟康唑
亲脂性抗菌药：Vd较大，如喹诺酮类、大环内酯 类、林可霉素和替加环素
常用抗菌药物的血浆蛋白结合率
蛋白结合率 <30
抗菌药物
β-内酰胺类（除头孢曲松，苯唑西林），碳青霉烯 类（除厄他培南），氨基糖苷类，利奈唑胺，环丙 沙星，左氧氟沙星
Cmax
AUC
Cmax/MIC AUC/MIC
MIC
TTi>mMe I>CMIC
有效浓度维持时间
PAE
时间（h）
注：Cmax/MIC：血药峰浓度/最低抑菌浓度；AUC/MIC：血药浓度-时间曲线下面积/最低抑菌 浓度；T>MIC：血药浓度大于>MIC的时间占给药间隔时间(T)的百分数
抗菌药物PK/PD 分类
AUC/MIC 100）
甲硝唑、两性霉素B等
重症感染抗菌药物剂量个体化调整策略
重症感染、感染性休克的病死率达20%～30%。
病情严 重程度
个人 差异
PK/PD
低蛋白 血症
指数
休克
器官功 能障碍
器官支 持手段
感染性休克
炎症反应、组织水肿导致Vd增加：重症感染或感染性休克时炎症介质大
量释放，使毛细血管通透性增加，大量的液体进入第三间隙，组织水肿明显，Vd 显著增加，致血药浓度下降。亲水性药物在血浆中药物浓度高，Vd小，当患者病 情加重时药物的血浆浓度降低，药物向组织中的分布增加，Vd明显增大；
指在体内抗菌药物作用后，细菌形态发生变化，有利于增加白细胞识别趋化或吞 噬活性，表现为体内PAE延长，如氨基糖苷类和喹诺酮类在白细胞存在时，通常其 PAE可延长一倍；但白细胞对PAE时间短的抗菌药物，如β－内酰胺类未见有明显的增 强效果。 亚抑菌浓度(Sub－MIC)效应：
细菌直接暴露于低于MIC的抗菌药物浓度时，细菌生长仍可受到一定程度抑制的 效应。 异质性耐药(hetero－resistance)：
抗菌药物分类
PK/PD参数
相关药物
短PAE 时间依耐性
%T>MIC值
Β-内酰胺类 (50-70%) 碳青霉烯类（>40%） 利奈唑胺（40-80%；AUC/MIC） 大多数大环内脂类、克林霉素等
给药方案
日剂量分多 次给药和(或) 延长滴注时 间（注意药 物的稳定性）
长PAE
AUC0-24/MIC
（或长T1/2）
PK&PD
PD（药效学）：药物对病原体
最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)： 指在体外培养基中可抑制细菌生长所需的最低抗菌药物浓度。
最低杀菌浓度(minimum bactericidal concentration，MBC)： 指可杀死99.9%(Δlog10CFU≥3)的病原菌所需的最低药物浓度。MBC与MIC值比较接近时
低蛋白血症：重症患者低蛋白血症的发生率高，第三间隙组织水肿明显，致药
物Vd显著增加。
液体复苏：
第一阶段——积极液体复苏期：感染性休克早期需要快速补液、恢复有效循环 血量，同时大量炎症介质释放，致血管通透性增加，液体进入第三间隙，抗菌药 物Vd显著增加；
第二阶段——优化血流动力学阶段：评估容量反应性和心脏泵功能，滴定容量 状态，提高心输出量和氧输送，此时Vd仍较高；