肝脏缺血再灌注损伤机制的研究进展

肝移植相关的缺血再灌注损伤

随着新型免疫抑制剂的临床应用和血管吻合技术的提高,临床肝移植成功率大大提高，而严重肝脏缺血再灌注损伤所引起的移植肝功能受损始终未能解决，影响肝移植的效果。因此本文对肝脏缺血再灌注损伤的分类、机制、预防及治疗等方面予以综述。

[Abstract] With the new immunosuppressive agents and the clinical application

of vascular anastomosis techniques improved the success rate of clinical liver

transplantation greatly improved. And severe hepatic ischemia-reperfusion injury

caused by impaired liver function has not yet been resolved, the effect of the impact

of liver transplantation. So this article on hepatic ischemia-reperfusion injury

classification, mechanism, prevention and treatment to be summarized.

[Key words] Liver；Ischemic；Reperfusion injury

肝移植相关的缺血再灌注损伤是指从正常体温下，心脏停跳开始到供肝植入受体内，重新建立起血循环的全过程中，在任何时间和任何环节发生的肝细胞损伤。热缺血损伤指的是肝脏在正常体温下心脏停跳到冷灌注开始的这段时间发生的损伤；冷缺血损伤指的是肝脏在低温下缺血引起的损伤；再灌注损伤是肝脏在缺血后，恢复血液供应不仅不能使肝功能恢复，反而肝脏损伤加重的现象。缺血性损伤和再灌注损伤是密切相连的病理生理过程，不能把两者区分开来，是连续的过程。本文为了叙述方便，分别描述各自的病理生理变化。

肾脏缺血再灌注损伤机制

一、前言

肾脏是人体重要的器官之一，其主要功能为排泄代谢产物、维持电解质平衡和调节血压等。然而，由于多种原因，如心血管疾病、肾脏疾病等，肾脏缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury, IRI）已成为临床常见的问题之一。本文将从机制方面对肾脏缺血再灌注损伤进行详细探讨。

二、缺血再灌注损伤的定义

缺血再灌注损伤是指在组织或器官发生缺血后再次供氧供血时所引起的一系列不可逆性或可逆性的生理和生化反应过程。在临床上，IRI通常出现在器官移植、冠心病介入治疗、心脏手术等情况下。

三、IRI发生机制

1. 缺氧引起能量代谢紊乱

当组织或器官发生缺氧时，由于ATP生成减少，导致能量代谢紊乱。此时，细胞内ATP水平降低会导致Na+/K+-ATP酶活性下降，细胞内钠离子增加，钙离子内流，从而引起细胞肿胀和膜损伤。此外，缺氧还会导致线粒体功能障碍和ROS生成增加。

2. 再灌注引起氧化应激反应

再灌注时，组织或器官会受到一系列的氧化应激反应影响。再灌注后，由于氧供应恢复，线粒体内的呼吸链会被激活，从而产生一系列自由基（ROS）和活性氮（RNS）。这些自由基和RNS可造成脂质过氧化、蛋白质氧化、DNA损伤等。

3. 炎症反应

IRI也会导致炎症反应的发生。在缺血时，组织或器官受到严重的缺血和低氧环境的影响，导致细胞死亡和坏死。当再灌注时，坏死细胞释放出许多危险信号分子（DAMPs），如高迁移率族蛋白-1（HMGB-1）、热休克蛋白（HSPs）等，这些信号分子会激活免疫系统，从而引起炎症反应。

4. 凋亡和坏死

IRI还会导致细胞凋亡和坏死。在缺血时，细胞内ATP水平下降，导致凋亡抑制因子（IAPs）失活，从而导致凋亡的发生。同时，在再灌注时，由于氧化应激和炎症反应的作用，细胞也会发生坏死。

四、IRI的影响因素

1. 缺血时间

缺血时间是影响IRI严重程度的重要因素。一般来说，缺血时间越长，IRI越严重。

山东医药２００９年第４９卷第１期　肝脏缺血一再灌注损伤的治疗进展　蔡利芬。杨俊山　（邯郸市中心医院，河北邯郸０５６００１）　［关键词】再灌注损伤；褪黑素；乌司他丁　［中图分类号］　Ｒ５７５　［文献标识码］　Ａ　【文章编号］　１００２－２６６Ｘ（２００９）０１－０１１３－０２　肝脏缺血一再灌注（Ｉ／Ｒ）损伤是指缺氧器官细胞损伤　在恢复氧供之后更加加重的现象。现将其近年治疗进展综　述如下。　１　Ｉ／Ｒ损伤发生机制　肝脏Ｉ／Ｒ损伤发生于外伤、失血性休克、肝切除术和肝　移植术后，是由许多因素造成的复杂病理生理过程。　１．１缺血期的损伤因素①代谢性酸中毒：肝脏缺血时，发　生无氧酵解、肝细胞内ＡＴＰ迅速耗尽，可导致乳酸、酮体等　的堆积以及线粒体氧化磷酸化功能低下，从而引发代谢性酸　中毒。②线粒体损伤：缺血缺氧使ＡＴＰ含量减少，Ｃａ２　进人　线粒体增多，使线粒体功能受损。再灌注时，损伤的线粒体　电子传递链可能是氧自由基的重要来源。③钙超载：钙超载　引起肝损伤的机理有以下几个方面，细胞内高浓度ｃａ２　可　促使黄嘌呤脱氢酶向黄嘌呤氧化酶转化，从而为氧自由基的　产生提供了催化剂。Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞的钙超载是其被激活的根　本原因，激活的Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞可通过释放大量毒性介质而参　与或介导肝脏损伤。此外，内皮细胞的钙超载可导致肝内微　循环阻抗增大，使再灌注微循环血液流量降低。　１．２再灌注期的损伤因素①氧自由基：氧自由基在Ｉ／Ｒ　损伤中起重要作用，缺血期组织细胞含氧量减少，电子受体　的氧含量不足，再灌注后恢复组织氧供应，使氧自由基在短　时间内爆发性增多。其可直接损伤肝细胞膜，导致细胞破　坏，释放细胞内容物，从而进一步增加炎症过程中氧自由基　的产生，同时氧自由基损伤内皮细胞，引起微循环完整性的丧　失和血流的减少。②中性粒细胞：中性粒细胞在肝脏Ｉ／Ｒ损　伤的早期聚集到肝脏微循环系统中被活化，加重再灌注损伤。　中性粒细胞通过淋巴细胞相关抗原与肝细胞上的细胞间黏附　分子结合发生作用，引起长时间蛋白酶的释放和氧化应激，造　成肝脏损伤…。③Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞：肝脏Ｉ／Ｒ后Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞可　被激活，产生大量炎症介质，如细胞因子、氧自由基、蛋白酶、　血小板活化因子、血栓素等，在介导肝脏再灌注损伤中起重要　作用。有研究表明，应用Ｋ．ｖ￣ｒ细胞活化抑制剂可明显减轻　肝脏Ｉ／Ｒ损伤　。④细胞因子：多种细胞因子参与了肝脏Ｉ／　Ｒ损伤的病理生理过程，ＴＮＦ—ｑ可激活Ｔ、Ｂ淋巴细胞并增强　它们的细胞毒性作用，又可诱导和上调细胞间细胞黏附分子　和血管细胞黏附分子，促进白细胞与血管内皮细胞黏附。Ｉ　１可诱导ＩＬ－８的合成，并增加细胞黏附分子选择素、整合素的　表达，这些均增强中性粒细胞与内皮细胞的黏附，进一步导致　合成更多的细胞因子。血小板活化因子（ＰＡＦ）可激活黏附于　肝窦内皮细胞上的中性粒细胞产生大量的氧自由基。研究发　现，ＩＬ—ｌＯ能抑制ＴＮＦ　及细胞黏附分子的表达，从而减轻肝　脏Ｉ／Ｒ损伤导致的微循环障碍。⑤一氧化氮（ＮＯ）和内皮素　（ＥＴ）：再灌注时ＮＯ和ＥＴ水平的失衡是肝脏再灌注损伤的　一个重要因素。在肝脏Ｉ／Ｒ过程中，肝窦内皮细胞合成及分　泌ＥＴ的能力明显增强。这可能是缺氧及胞质内Ｃａ　浓度升　高可促使内皮细胞产生ＥＴ，另外在再灌注短期内，由门静脉　进入肝脏内的肠源性内毒性也可刺激内皮细胞产生ＥＴ。⑥　热休克蛋白：肝缺血早期即有热休克蛋白ｍＲＮＡ的表达，再灌　注后表达更强；随着缺血时间的延长、损伤加重而表达增强、　增多，随损伤的修复而逐渐消退，但如果时间过长、损伤过于　严重，表达反而可以不高，并迅速消失。⑦细胞凋亡：文献报　道，再灌注时５０％～７０％肝窦内皮细胞和４０％～６０％肝细　胞出现凋亡，Ｉ／Ｒ后肝窦内皮细胞较肝细胞出现凋亡的形态　学改变早，缺血６０　ｍｉｎ、再灌注１　ｈ时２２％肝窦内皮细胞原　位末端标记染色阳性，２％肝细胞染色阳性。经过长时间缺　血，大部分肝窦内皮细胞和肝细胞染色阳性。随着再灌注时　间延长，染色阳性细胞增多，肝窦内皮细胞和肝细胞凋亡可　经ＤＮＡ梯形电泳和电镜证实。以上说明内皮细胞和肝细胞　相继凋亡是肝脏Ｉ／Ｒ损伤的重要方面。　２肝脏　Ｒ损伤的治疗　２．１　缺血预处理近年来对使用缺血预处理预防肝脏Ｉ／Ｒ　损伤研究较多，短暂的Ｉ／Ｒ过程致使器官对随后的更加持久　的Ｉ／Ｒ损伤更具耐受力的技术称为缺血预处理。其可降低　持续肝脏缺血过程中ＡＴＰ降解，糖分解中间产物和乳酸产　物的聚积。诱导代谢停止和相关代谢下调可能是预处理的　能量贮存功能机制，对持续Ｉ／Ｒ状态下保护肝细胞有重要作　用。缺血预处理保护效应与大鼠部分肝脏Ｉ／Ｒ损伤２　ｈ内　肝细胞进入细胞循环有关。预处理激活神经生长因子ＫＢ　（ＮＦ—ＫＢ）、应激活化蛋白激酶ｔｏ８（ＳＡＰＫｐ３８）和ＪＮＫ一１，两者　都在循环素Ｄ　调节上聚合，细胞循环通过Ｇ，关键点时有Ｄ　群循环素促进。ＮＦ—ＫＢ和ＳＡＰＫ激活和细胞循环的生物学　作用有助于肝细胞抵抗缺血和Ｉ／Ｒ损伤后存活。Ｃｌａｖｉｅｎ　等　报道，在２４例半肝切除患者采用缺血预处理手法取得　良好疗效，采用缺血预处理的患者血清谷丙转氨酶比对照组　低２倍，凋亡内皮细胞数量下降。　２．２褪黑素褪黑素对再灌注损伤具有普遍性的保护作　用。其是目前为止发现的最有效和最理想的自由基清除剂，　其作用机制可能为抑制细胞内钙超载、ＴＮＦ－　的产生、导型　

陕西医学杂志２００２年８月第３１卷第８期　７１３　

・综述・讲座・　

肝移植后缺血再灌注损伤的研究进展　

西安交通大学第二医院麻醉科（７１０００４）　韩新生　赵亚芹　综述　薛荣亮　审校　

许多肝外科手术过程中，尤其是当处理广泛肝损伤　

或切除大范围的肝内损伤时，需要一段时间缺血期（血流　阻断期）。在重建血供时，肝脏易受到进一步的损伤使已　

经缺血的损伤加剧，这就被称为缺血再灌注损伤（Ｉ－Ｒ）。　在肝移植领域中，它包括了一个功能低下的移植物的常　

见ＩＩ缶床结果所伴随的多种情况Ｌ】］。　

１病理生理　再灌注开始后肝脏的损伤是由于不同复杂机制之问　

相互作用的结果，在再灌注早期阶段，内皮细胞肿胀、血　

管收缩、白细胞停滞［２］、血小板在血窦内聚集导致微循环　

衰竭。内皮细胞和枯夫细胞肿胀是细胞内水肿的结果。由　

于缺血导致能量缺乏随之跨膜转运活性的丧失。ＮＯ和内　

皮素问的精细平衡被打破引起血管收缩、血窦腔变细伴　

有白细胞移动速率下降。白细胞与内皮细胞接触频率上　

升，促进白细胞停滞。白细胞郁滞虽然不能完全封闭血窦　

腔，但可进一步导致肝脏微循环血窦网中的血流障碍。这　

样使再灌注开始后保持缺血区的肝脏的低氧期延长，最　

终使枯夫细胞和中性粒细胞激活，产生炎性细胞因子和　氧自由基（ＯＤＦＲ），进一步加重肝脏损伤。　

２外科相关情况　

全血管阻断的引入允许更多复杂的肝切除得以实　

施Ｌａ］。在肝移植中，与供体、手术技术、受体相关的所有因　

素都可引起Ｉ—Ｒ　Ｌ１］。供肝可能对多种打击形成易感，比如　

低血压、药物、手术因素等可引起Ｉ—Ｒ。但捐献器官短缺的　

增加将被迫使用诸如无心跳者的肝脏作为最适度的器　

官，这将对Ｉ—Ｒ易感。　

缺血和再灌注对肝脏外科来说不总是有害的。当开　展普林格氏操作法时应用射频治疗对不可手术切除的肝　

肿瘤显得更加有效［．］，尽管该方法可以引起热消散减少，　

但再灌注期间显著炎症反应发生在促进肿瘤坏死中起很　明显的作用。　

３缺血／再灌注损伤机制