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浅析仿制药研发面临的难题仿制药指的是与原研药在剂量、安全性和效力、质量、作用以及适应症上相同的一种仿制品，仿制药研发的目的是生产临床应用上与原研药可替代的药品。
仿制药的上市，可以提供更加充足的临床供应，较大幅度地降低药价，缓解患者的经济负担，具有降低医疗支出、提高药品可及性、提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。
国外统计数据显示，随着仿制药上市数量的增加，药品价格最低将下降到原研药最初价格的9%左右。
然而仿制药与原研药的差异也必须引起足够的重视，仿制药研发只是复制了原研药主要成份的分子结构，而原研药生产中关键工艺步骤、关键试剂、生产工艺的“设计空间”或关键辅料的质量控制等属于企业核心机密内容，是仿制企业难以合法拷贝的，导致仿制药的杂质谱、释药行为等关键质量属性，在有些情况下难以与原研药完全一致；同时，相关法规也未规定仿制药中其他成份（辅料）的添加与原研药必须相同；在仿制药许可中，其生物利用度应具有原研药的±20%左右等。
这些因素导致仿制药的安全性有效性与原研药间的差异难以完全消除。
美迪西生物医药在仿制药质量一致性评价方面，已成功完成了多个质量一致性评价案例，具有仿制药研发丰富的经验，能够为客户提供更专业的一致性评价服务。
在仿制药研发中主要面临以下3大问题。
1、仿制药研发中，被仿药的资料不全SFDA 2007年颁布了新的《药品注册管理办法》，并相继出台了《中药注册管理补充规定》、《药品注册现场核查管理规定》、《新药注册特殊审批管理规定》等一系列的配套文件以及各种药品研究技术指导原则。
《化学药仿制药技术指导原则》规定：仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成分、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。
《中药注册管理补充规定》指出：仿制药的注册申请应与被仿制药品的处方组成、药材基原、生产工艺(包括药材前处理、提取、分离和纯化等)及工艺参数、制剂处方保持一致，质量可控性不得低于被仿制药品。
SFDA提出仿制药应从“仿标准”走向“仿品种”，强调仿制药应与被仿制药在安全性、有效性及质量上保持一致，而不能仅符合已有的国家标准。
上海市药品检验所 谢沐风撰写 xiemufeng@ 本文版权归作者所有，任何个人或团体使用本文内容，请与作者联系。
【No.5 —— 溶出曲线的测定】1. 关于测定时间点和结束时间点的设定 对于测定时间点，普通制剂与肠溶制剂可为 5、10、15、20、30、45、60、90、120 分钟，此后每隔 1 小时直至 6 小时止；缓控释制剂可为 15、30、45、60、90、120 分钟，3、 4、5、6、8、10、12、24 小时。
当连续两点溶出率均达 90%（调释制剂为 85%）以上、且 差值在 5%以内时，试验则可提前结束。
对于结束时间点，在酸性介质中（如 pH 值 1.0）最长测定时间为 2 小时，在其他各 pH 值介质中普通制剂为 6 小时，缓控释制剂为 24 小时。
2. 其他事项 (1) 试验样品 用于比较的两种制剂含量差值应在 5%以内；每个品种各取 12 个单位。
取三个批号样品，在最终溶出率均可达 90%以上的溶出介质(2) 参比制剂标准批号的选择中，取溶出率在约 70%处、位于中间批号的样品进行试验。
在进行仿制药研发时，考虑到原研品批间差异与耐受性，建议从市场流通渠道获得有效 期内不同时间段的 3~5 批样品，分别测定后，取结果均值用于比较；并同时确定参比制剂在 各 pH 值溶出曲线的波动范围，以更为有效地评估原研制剂内在质量和自身仿制制剂的研发 深入程度。
如果主成分是在溶解状态下进行溶出度试验的（如一些散剂、颗粒剂） ，则适当选择某一 批号，即可。
(3) 试验样品的生产规模 由于固体制剂生物利用度与生产规模密切相关， 故一般情况下应不少于今后工业化最大生产规模的 1/10 或不少于 10 万个单位。
1上海市药品检验所 谢沐风撰写 xiemufeng@ 本文版权归作者所有，任何个人或团体使用本文内容，请与作者联系。
3. 累积释放度校正计算公式 在多次取样时、可采取及时补充相同体积同温度溶出介质亦可采取不补液两种方式，但 必须保证每次抽取体积的固定性。
药学综合知识与技能及服务应用返回上一级单选题（共30题，每题2分）1 ．为了规范仿制药研发市场的规则，提高仿制药的质量，美国、日本等发达国家相继推出了各自的（）。
•A．白皮书•B．红皮书•C．蓝皮书•D．橙皮书我的答案：D参考答案：D答案解析：暂无2 ．我国是从（）开始发布发布仿制药参比制剂目录。
•A．42736•B．42767•C．42795•D．42826我的答案：C参考答案：C答案解析：暂无3 ．热原检查法中，试验前应对家兔的体温进行测量，一般每30分钟测量一次，测量2次，要求两次的体温之差不得超过（）•A．0.1℃•B．0.2℃•C．0.3℃•D．0.4℃我的答案：B参考答案：B答案解析：暂无4 ．提高专业人员细菌耐药防控能力不包括以下哪种方式( )。
•A．加强医药专业学生培养•B．建立抗菌药物临床应用情况通报和诫勉谈话制度•C．加强相关专业医务人员培养•D．加强养殖业与兽医从业人员教育我的答案：B参考答案：B答案解析：暂无5 ．关于天南星的性状描述，正确的说法是（）•A．顶端有凹陷的茎痕，周围有麻点状根痕•B．有的块茎周边有侧根•C．有时可见残留叶•D．有时可见残留茎我的答案：A参考答案：A答案解析：暂无6 ．青霉素类抗生素主要作用于( )•A．革兰阳性细菌•B．革兰阴性细菌•C．厌氧菌属•D．分枝杆菌我的答案：A参考答案：A答案解析：暂无7 ．下列不是产生裂片的原因（）•A．冲头与模圈不符•B．黏合剂用量不足•C．干颗粒太潮•D．细粉太多我的答案：C参考答案：C答案解析：暂无8 ．在细菌所引起的医院内感染中，以（）感染在我国最常见。
•A．尿路感染•B．术后伤口感染•C．肺部感染•D．皮肤感染我的答案：C参考答案：C答案解析：暂无9 ．我国市售的鲎试剂最高灵敏度为（）•A．0.05EU/ml•B．0.025EU/ml•C．0.03EU/ml•D．0.02EU/ml我的答案：C参考答案：C答案解析：暂无10 ．实验室新购买的试剂( )要进行验收•B．直接用•C．看标签•D．审说明书我的答案：A参考答案：A答案解析：暂无11 ．以下药材，来源于地衣植物的有（）•A．鹿角•B．太白鹿角•C．石膏•D．石楠我的答案：D参考答案：B答案解析：暂无12 ．（）是指用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品，通常为被仿制的对象。
从“已有国家标准药品”到“仿制药”--对“仿制药”定义变迁的几点思考审评三部张哲峰摘要：本文对仿制药的研发思路和策略以及工艺研究与验证、对比研究等常见问题提出了几点粗浅认识，期望与业界同仁共同探讨，求得共识，以求进一步做好仿制药的研发和技术评价。
关键词：仿制药质量控制对比研究桥接工艺研究与验证新版《药品注册管理办法》提出了“仿制药”的概念，其内涵与外延跟之前的“已有国家标准药品”没有任何不同，只是定义称谓的变迁。
但事实上，这又绝非单纯定义概念的变化，这一概念的提出与其所处的历史背景密切相关，是对药品研发规律、药品质量及其形成过程认识的不断深入以及药品监管理念不断发展的真切反映，这种理念的提升在新版《药品注册管理办法》中对仿制药注册申请的要求中得到了充分体现。
其深刻的含义值得进一步深入思考。
一、从“终端控制”到“全程控制”单从词义上看，“已有国家标准药品”的概念凸显了“标准”，强调了质量标准作为药品质量的终端控制手段，在把控药品研发和药品生产质量中的重要作用，但在某些研发者当中曾一度诱发了“仿品种就是仿标准”的意识。
在当时仿制药的注册申报中，样品制备后按“国家标准”检验合格即认为是仿制成功的现象较为普遍。
事实上，药品质量不是通过标准检验注入到产品中，而是通过设计和生产赋予的，药品的制备过程即是药品质量形成的过程，药品质量作为药品的内在品质要在制备过程结束后通过质量标准的检验才能展示出来，并通过适宜的包装和贮藏条件得以保持，强调终端控制措施的同时，更需关注制备工艺的条件、参数等因素对产品质量的影响，确立由各种影响质量的关键因素和参数范围组合形成的“设计空间（Design Space）”，并在生产中按GMP要求付诸实施，以从根本上把控其质量。
“仿品种不是仿标准”的提出正是在当时环境下纠正注册申请人和药物研发者认识和实践上偏差的一种举措。
“仿制药”的概念明确突出了“制”，即制备、生产，是一种模仿的制备，意指该类药品是“模仿制备”出来的，从某种意义上讲，此概念的提出体现了药品质量的监管从质量标准的单一终端控制，到强化制备工艺的过程控制，实施药品质量全程控制的发展和提升。
由于之前的多年，国内对溶出度试验未给予高度重视和科学认知，无论是在新药审评还是在药检机构后期制订国家标准时，出发点皆是为了让既有产品合格来拟定试验参数，故目前很多国内质量标准均拟定得较为宽松(如高转速、加入高浓度表面活性剂甚至有机溶剂、采用溶解度大的溶出介质等)，无区分力，借鉴性不强。
国外质量标准与进口质量标准由于溶出度试验的重要性，故在我们所能查阅获取的质量标准中，很多品种的溶出度试验均具有一定的“隐晦性”。
当我们获取数批原研制剂、按照质量标准试验条件检测时，结果往往都是较为快速释放情形(最多30min就已达85%)。
深度剖析测定原研制剂后发现，实验条件很多不具区分力，即便美国FDA公布的溶出度数据库中有的品种也如此。
在FDA/CDER属下的仿制药办公室于2012年下半年推出的、“质量源于设计”理念应用于仿制药研发——速释与缓控释制剂2个研发模板中就列举了以上条件不具备区分力的研发案例。
所以，若我们盲目迷信以上这些标准，秉承“照本宣科的拿来主义”，就会在仿制药开发和品质评价时误入歧途，甚至剑走偏锋，造成错误判断。
但我们仍要客观认知到：国外这些质量标准的“韬光养晦”是被允许的，因为本行业为高科技、高利润、高附加值产业，原研企业出于自身利益考虑，将最具区分力的内控方法试验条件予以保密，对外公开了较为宽松的货架期质量标准。
这种行为无可厚非。
重要的是：作为追赶者，我们的工作一定要基于对参比制剂的深度剖析和解读，秉承“知己知彼、百战不殆”的思想，获取数批参比制剂、检测关键属性，当发现既有质量标准不科学时决不能抱残守缺、以讹传讹，应予以客观合理的更改完善。
所以，国家药品审评中心早在2003年就提出了“仿产品不是仿标准”的指导思想，其中的标准涵盖所有国内外既有质量标准。
何种溶出曲线具有区分力本文将分别从最具开发难度、最具“制剂含金量”的五大类产品进行阐述：pH值依赖性药物制剂在进行了“pH值-溶解度”曲线测定后(至少8个点)，便可从趋势中得知本品是否为pH值依赖性制剂。
详解仿制药研发具体流程详解仿制药研发具体流程目录一、综述2二、仿制药研发项目汇总3三、仿制药的研发具体步骤：5(一)产品信息调研5(二)前期准备(约一个月完成)：51、参比制剂的采购52、原料采购53、色谱柱及对照品采购54、辅料采购：65、包材的采购：6(三)处方工艺研究61、原辅料及参比制剂的检验62、处方工艺摸索63、初步验证工艺84、中试生产及工艺验证8(四)质量研究91、质量研究项目的选择及方法初步确定92、质量标准的方法学验证103、质量对比研究124、质量标准的制定14(五)稳定性研究(中试产品)14(六)药理毒理研究16(七)申报资料的撰写、整理16(八)申报临床及申报现场核查17(九)临床研究17(十)申报生产17一、综述根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。
如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点：1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。
2、增加批准前生产现场的检查。
3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。
4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。
5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。
6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。
分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论:仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。
要求是做到“同”。
方法为对比研究。
1.安全性“同”：对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。
因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。
研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。
动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。
