低蛋白血症患者抗菌药物选择

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莫西沙星、阿奇霉素等抗菌药物静滴误区、过快滴注、过慢滴注、延长滴注等不良反应及临床使注意事项

莫西沙星、阿奇霉素等抗菌药物静滴误区、及过快滴注、过慢滴注、延长滴注等不良反应及临床使注意事项静脉给药无首过消除过程，药物直接进入血液循环、起效迅速。

对于感染性疾病，静滴抗菌药物是重要治疗手段。

抗菌药物按照药代/药效动力学（PK/PD）差异，可分为浓度依赖性、时间依赖性。

喹诺酮、氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药物，其抗菌疗效取决于药物峰浓度（Cmax）与最低抑菌浓度（MIC）的比值，即 Cmax/MIC。

不同的是，青霉素、头孢菌素、碳青霉烯等时间依赖性抗菌药物，其抗菌效应与药物浓度超过 MIC 的持续时间有关，即 %T ＞ MIC。

为优化抗菌药物的给药方案，喹诺酮、氨基糖苷类通常每天给药一次；而青霉素、头孢菌素、碳青霉烯则需一天多次输注或适当延长静滴时间（药物体外稳定时），抗菌药物的静滴时长是影响患者抗感染疗效的因素之一。

抗菌药物静脉给药方式误区1.静滴越快、给药时间越短，疗效更快？静滴抗菌药物的速度加快、给药时间缩短，药物快速进入血液循环，在快速提高血药浓度的同时，药品不良反应的发生风险同样上升。

据报道，一位静滴头孢拉定（80 滴/分）抗感染的患者在用药后30 min 即出现了血尿、急性肾功损害的表现。

2.缓慢静滴、延长给药时间，用药越安全？快速静滴抗菌药物增加了对患者血管壁的刺激性，可致输液部位疼痛、静脉炎等症状。

为减少静滴抗菌药物引发的用药不适，部分医生倾向开具缓慢静滴的医嘱。

若缓慢静滴青霉素或氨苄西林，且静滴时间＞2h，则药物稳定性下降、药效反而减弱。

控制静滴时间必要性和意义静滴时间直接影响抗菌药物体外稳定性、血药浓度，进而与抗感染疗效、静脉用药安全等存在关联。

一方面，若抗菌药物静滴时间过短，药物快速进入血液循环而刺激血管壁，导致输液部位疼痛等不适。

另一方面，若抗菌药物静滴时间过长，药物有效活性成分下降、致敏产物增多，不仅降低临床抗感染疗效，还可诱发药物过敏反应。

提高用药安全和有效性，静滴时间要适宜青霉素、头孢菌素等β-内酰胺药物的稳定性不佳，临床推荐现用现配。

骨科抗生素使用

若有人工植入物手术（特别是永久植入物）、高龄、糖尿病、高危手术、多发创伤、皮肤切口条件差、长期使用糖皮质激素、免疫力低下、骨肿瘤病人围手术期化疗、术后切口局部红肿渗出、发热且血常规提示白细胞明显升高、长期卧床等有肺部及泌尿系潜在感染危险者等，可适当延长使用时间。
预防用药
1 、无内植物的手术预防பைடு நூலகம்药
抗菌药物使用误区
误区2：广谱抗生素优于窄谱抗生素
抗生素使用的原则是能用窄谱的不用广谱，能用低级的不用高级的，用一种能解决问题的就不用两种，轻度或中度感染一般不联合使用抗生素。在没有明确病原微生物时可以使用广谱抗生素，如果明确了致病的微生物最好使用窄谱抗生素。否则容易增强细菌对抗生素的耐药性。
抗菌药物使用误区
误区4：频繁更换抗生素
抗生素的疗效有一个周期问题，如果使用某种抗生素的疗效暂时不好，首先应当考虑用药时间不足。此外，给药途径不当以及全身的免疫功能状态等因素也可影响抗生素的疗效。如果与这些因素有关，只要加以调整，疗效就会提高。
频繁更换药物，会造成用药混乱，从而伤害身体。况且，频繁换药很容易使细菌产生对多种药物的耐药性
感染性疾病的用药
应根据病原菌种类及病原菌对抗菌药物敏感或耐药，即细菌药物敏感试验的结果而定。留取标本送细菌培养，尽早明确病原菌和药敏结果。
1 骨、关节感染
包括骨髓炎和关节炎。急性骨髓炎最常见的病原菌为金葡菌；少数为其他细菌，如1岁以上小儿亦可由化脓性链球菌引起，老年患者可由革兰阴性杆菌引起，长期留置导尿管的患者可由铜绿假单胞菌引起。
感染治疗疗程：
轻、中度感染单剂治疗5~7日
重度感染
单剂治疗7~14日
抗菌药物使用误区
误区1：抗生素可预防感染

执业药师继续教育答案之PKPD为导向的抗菌药物优化治疗

PKPD为导向的抗菌药物优化治疗选择题（共10 题，每题10 分）1 . （单选题）ADME的中文全称是：A .吸收、分布、代谢、排泄B .口服、吸收、分布、代谢C .吸收、分布、代谢、消除D .口服、分布、代谢、排泄2 . （单选题）关于分子量这个参数，说法错误的是：A .绝大多数抗生素分子量比合成的化合物要大；B .通常情况下，分子量越小，血液中分布越多；C .分子量＞5000Da通过毛细血管膜时有通透速度限制；D .蛋白类药品分子量通常极大，因此很难穿透过生物膜。

3 . （单选题）关于药物与血浆蛋白的结合，下列哪项说法正确的是：A .两种高血浆蛋白结合率的药物同时静脉使用，不会产生竞争现象;B .结合不受低蛋白血症的影响;C .药物与血浆蛋白的结合指药物和血液中游离蛋白的结合;D .与蛋白结合的药物也能起效。

4 . （单选题）下列哪种因素对药物生物利用度影响最大？A .药物分子量B .药物脂溶性C .给药途径D .血浆蛋白结合率5 . （单选题）关于表观分布容积，下列哪项说法正确的是：A .指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值；B .这是一个假想的容积，不代表体内具体的生理性容积；C .Vd值大，说明在组织中分布浓度多；D .以上说法都正确。

6 . （单选题）关于药物酸碱度，下列哪项说法正确的是：A .碱性药物在酸性环境中易解离，因此不容易透过生物膜；B .电荷是跨膜转运的主要限制之一；C .分子量越大且越亲水的分子跨膜越慢，带电荷的药物更慢;D .以上说法都正确。

7 . （单选题）经历了5个半衰期后，大约多少药品消除出体外？A .0.5B .0.9C .0.97D .0.998 . （单选题）下列哪些因素影响药物吸收：A .分子量B .电荷C .脂溶性D .以上都是。

9 . （多选题）关于亲水性药物，下列说法正确的是：A .亲水性药物Vd值一般较小B .被动扩散能力受限C .对细胞间病原体无效D .通常经肾消除E .β内酰胺类药品通常都为亲水性药品10 . （多选题）下列可以首剂加倍的药品是：A .青霉素B .替考拉宁C .替加环素D .伏立康唑E .阿奇霉素。

临床药师理论试题

临床药师理论试题一、单选题（A型题，多选、错选均不得分），每题2.5分，30题，共75分。

1、根据WHO三阶梯止痛原则可作为第三阶梯的控缓释口服制剂是（）A. 吲哚美辛缓释片B. 芬必得（布洛芬缓释胶囊）C. 枸橼酸芬太尼透皮贴剂D. 磷酸可待因片E. 盐酸羟考酮控释片2、下列抗菌药物中不属于特殊使用级抗菌药物的是（?）A. 卡泊芬净注射剂? ?B. 伏立康唑胶囊? ?C. 伊曲康唑注射剂?D. 美罗培南注射剂? ?E. 万古霉素注射剂3、吴先生有糖尿病合并高血压病多年，肾功能、电解质均在正常范围，其宜首选的降压药物是（）A. 钙离子拮抗剂B. β受体阻滞剂C. ACEI类/ARB类D. 利尿剂E. 交感神经抑制剂4、患者，男，76岁，肺部感染，细菌培养为耐青霉素的肺炎链球菌，可以选择（）A. 碳青霉烯类B. 万古霉素C. 头孢哌酮舒巴坦D. 氟喹诺酮E. 氨基苷类5、关于维生素K，下列描述不正确的是（）A. 维生素K缺乏可导致凝血酶原时间延长和出血增加B. 属于水溶性维生素，一般不会在体内发生蓄积C. 长期、大量应用拉氧头孢可能导致维生素K缺乏D. 正常人体肠道的大肠杆菌、乳酸菌等微生物也能合成维生素K，因此正常成人较少发生维生素K缺乏的情况。

E. “新生儿出血症”是维生素K缺乏导致的一种主要疾病6、白蛋白是以下哪些物质的载体蛋白？（）A.脂肪酸B.激素C.矿物质D.药物E.以上均是7、患者，女性，急性腹痛发病1周，对胰腺炎较有诊断价值的检查为( )A.白细胞计数及分类B. 血清淀粉酶C. 空腹血糖D. 血清脂肪酶E. 尿淀粉酶8、男，45岁，l小时前突然出现上腹剧痛，伴恶心，半小时后腹痛转移至右下腹，并向右肩部放射。

全腹压痛，反跳痛及肌紧张，腹部未触及及肿块，肝浊音界消失。

血白细胞总数18*109/L，最可能的诊断是（）A. 急性阑尾炎B. 急性胰腺炎C. 消化性溃疡穿孔D. 绞窄性肠梗阻E. 急性胃炎9、A药的血浆蛋白结合率为98%，如果B药与A药竞争血浆蛋白结合部位，产生的结果为：（）A. A药的游离型药物减少B. B药的游离型药物增加C. B药的游离型药物减少D. A药的游离型药物增加E. 两药游离药物不变10、用于防治静脉血栓的口服药是（）A. 华法林B. 肝素 C .链激酶 D. 尿激酶 E. 组织纤溶酶原激活因子11、下列哪种情况不属于药品严重不良反应？( )A. 引起死亡B. 大面积皮疹伴严重瘙痒C. 致畸、致癌、致出生缺陷D. 对生命造成危险并能导致人体永久的或显着的伤残E. 以上均属于12、患者，男，67岁，既往有1型糖尿病史15年，一直予胰岛素降糖治疗，其选用的降糖药物最常见的不良反应是（）A. 过敏性休克B. 低血糖反应C. Somogyi效应D. 胰岛素抵抗E. 胃肠道反应13、某患者，肝功能不全伴肝性脑病，应考虑使用下列哪种营养药物制剂？（）A. 谷氨酰胺B. 结构脂肪乳C. 支链氨基酸D. 平衡氨基酸E. 鱼油脂肪乳14、阿片类药物术后应用时估计起始剂量的最佳方法是：( )A.首次剂量加倍B.大剂量冲击C.小剂量静脉滴定D.采用个体化剂量E.按照说明书剂量15、患儿，男，5岁，诊断为支原体肺炎，首选药物是（）A. 大环内酯类B. 四环素类C. 氨基糖苷类D. 喹诺酮类E. 青霉素类16、糖皮质激素用于严重细菌感染的主要目的是( )A. 加强抗生素的抗菌作用B. 提高机体的抗病力C. 直接对抗内毒素D. 使中性粒细胞数增多，并促进其游走和吞噬功能E. 抗炎、提高机体对细菌内毒素耐受力，制止危重症状发展17、男，30岁，胃多发溃疡，4小时前出现呕血和排柏油样便，Bp75/55mmHg，P110次/分，Hb56g/L，应首选何种处理（）A.大量输液B.内镜下电凝止血C.补液输血D.口服凝血酶E.肌注巴曲酶18、患者，女，26岁，三天前顺利分娩一男婴，现有感染症状，患者可选用以下哪一种抗菌药物（）A. 一代头孢菌素B. 二代头孢菌素C. 氨基糖苷类D. 四环素类E. 喹诺酮类19、在临床营养支持治疗中，微生态制剂发挥的作用备受关注。

特殊人群用药指导：肝肾功能减退时用药指导

从体内清除的速率降低，加重肾脏负担，增加肾脏毒性
二、肾功能减退时的合理用药（二）肾功能不全时给药方案的调整
1.根据肾功试验调整 ➢如：根据内生肌酐清除率调整剂量和给药间隔。
二、肾功能减退时的合理用药
2.根据血药浓度结果制定个体化给药方案。 ➢对毒性大的药物，调整给药剂量和给药间隔最理想的方法就是通过血药浓度测定设计个体化的给药方案。 ➢例如：氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素、氯霉素等。
肝血流量↓
肝药酶活性和含量↓ 药物蛋白结合率↓ 首过效应↓ 药物的胆汁排泄↓ 肾功能↓
药物毒性变化某些药物的活性变化
肝脏疾病用药时应注意调整剂量
一、肝功能减退时的合理用药
（五）肝功能不全时的用药原则 1.尽量选择不经肝脏代谢又对肝脏无毒性的药物，避免肝脏的进一步损害。 ➢例如，抗菌药物：异烟肼、利福霉素、磺胺类、损伤肝脏，尤其禁用于胆汁淤积患者。 2.精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药物。 ➢不宜使用疗效不确定的“保肝药”，而加重肝脏消除负担，应停止用药。
结论
特殊人群在体格和器官功能各方面都有其自身的特点，中枢神经系统、胃肠功能、肝肾功能和内分泌功能等等在其药动学和药效学特征与正常成人都存在显著差异。
特殊人群用药时要考虑药物的吸收、代谢、器官发育、心理和生理特点的特殊性，掌握不同的年龄段、不同体质患者的用药原则、注意事项、各阶段的用药特点；
物浓度↑
有效肝细胞数量↓;肝血流量↓;门脉药物的摄取及代谢能力↓；肝首过清除↓；与肝药酶
血液分流;肝药酶CYP450含量↓、活（CYP450）相关的药物代谢减慢，药物消除延迟；经胆汁
力↓；胆汁分泌与排泄障碍
排泄的药物消除延迟
排泄胆汁排泄↓

抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识最新版本

精品课件
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药代动力学
分布
只有药物的游离型分子才能从血液向组织转运，并在作用部位发挥作用。若药物与血浆PB高，起效时间将受到显著影响。
高：PB>70% —— 头孢曲松（90）、苯唑西林（88-94）、替加环素（73-79）中：30%<PB<70% ——万古霉素（30-55）、莫西沙星（39-52）低：PB<30% —— 氨基糖苷类、β内酰胺类、利奈唑胺（3-32）
高PB抗菌药物在低蛋白血症时可能会发生显著变化，如头孢曲松、厄他培南、达托霉素及替考拉宁等在低蛋白血症患者中的Vd可能增加，游离型药物增加，药物清除也会增加。
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药代动力学
代谢
药物进入机体后，经酶转化变成代谢产物，这个过程称为代谢。肝微粒体细胞色素P450酶(CYP450)系统是促进药物生物转化的主要酶。因遗传多态性和其他影响因素(如年龄、疾病、营养),酶水平或活性的个体差异较大。该酶系统易受药物的诱导或抑制。
精品课件
重视PK/PD理论应用的背景
抗生素使用不合理
全球耐药菌不断增加
后抗生素时代到来
合理应用抗生素
减少和预防耐药菌
优化抗生素治疗策略
以PK/PD理论指导抗生素的应用
精品课件
1
抗菌药物PK/PD 理论相关概念
精品课件
PK/PD及相关概念
机体对药物的作用属于药代动力学
PK
（PK），包括药物在体内吸收、分布、
✓ 适当延长给药间隔时间
✓ 改持续静脉给药为大剂量冲击疗法
精品课件
精品课件
抗菌药物的PK/PD分类
时间依赖性抗菌素当血药浓度>致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程

药敏试验报告的解读PPT课件

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（二）微生物检验标本采集和处理
1、血液及骨髓标本
最常用的方法为血液增菌培养法。成人每瓶需8-10ML,儿童每瓶需1-3ML。另外，脑脊液和胸腹水也可用儿童血液培养瓶增菌，采集量同血液。（1）为了提高阳性率，应在抗生素治疗前，病人寒战或高热时严格无菌静脉采血后注入血培养瓶。（2）于已用抗生素不能停用时，可于48小时内分别于下次用抗生素之前，采取3份血液标本(要求双管双侧）立即送检，如不能立即送检，应放置室温保存，但不能超过8-9 小时。（3）必要时可取骨髓1-2ML，无菌注入血培养瓶中送检。注意：应严格无菌操作避免污染。一般病人在发病初期1-2 天或发热高峰时采集血液保本。
– 细菌对A组抗生素耐药 – 病人对A组抗生素过敏 – 严重感染或多部位、多种细菌混合感染 – 控制传染病流行
--C组：备选抗生素，在下列情况下使用
– 对一个或多个首选药耐药的地区流行株感染 – 对不常见菌感染的治疗 – 控制传染病的流行
--U组：包含某些仅用于或首选治疗泌尿道感染的抗菌药物
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与临床沟通中常见问题
）、美罗培南天然耐药。
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细菌的天然耐药
• ⑶肺炎链球菌：对氨基糖苷类抗生素天然耐药 • ⑷产气肠杆菌和阴沟肠杆菌：对头孢西丁天然
耐药。
• ⑸克柔念珠菌：对氟康唑天然耐药。 • ⑹肺炎克雷伯菌：对氨苄西林天然耐药。 • ⑺铜绿假单胞菌：对氨苄西林、阿莫西林、阿
莫西林棒酸、复方新诺明、头孢1代、头孢2代天然耐药。
下面就以上几种情况分别解读
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铜绿假单胞菌
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产ESBL大肠埃希菌
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抗菌药物PKPD专家共识解读

白蛋白水平>2.6g/L，抗菌疗效93% 对于低蛋白血症、严重感染、MDR/XDR革兰阴性杆菌感染患者，建议给药方案为首剂200mg，维持剂量100mg qd/q12h。
各类抗菌药物PK/PD特点——噁唑烷酮类
利奈唑胺：长PAE时间依赖性抗菌药物， PK/PD指数为AUC0～ 24/MIC>100
MDRAB/PDRAB:首剂200mg，维持剂量50mg q6h。
多西环素： XDRAB/PDRAB呼吸道感染：大剂量舒巴坦+多西环素 100mg q12h/q8h XDRAB/PDRAB中枢/ 血流感染：大剂量舒巴坦+多西环素+美罗培南（参考MIC）
各类抗菌药物PK/PD特点——甘氨酰环素类
替加环素：时间依赖性抗菌药物， PK/PD指数为AUC0～24/MIC 对铜铝假单胞菌和变形菌属无活性替加环素PB为71%~89%，白蛋白水平<2.6g/L，fAUC0～24/MIC>0.9 抗菌疗效57%
浓度依赖性。预测疗效的PK/PD指标主要为Cmax/MIC≥8～10 或者AUC0～24/MIC ≥100 。耳肾对氨基糖苷类药物的摄取具有“饱和性” 推荐的给药方式每日一次
各类抗菌药物PK/PD特点——大环内酯类
霉素长：阿奇霉素、克拉霉素）
时间依赖性，受PAE影响较大（短：红
药效相关主要参数为游离抗菌药物的%T>MIC
抗菌药物PK/PD专家共识解读
共识制定
抗菌药物药代动力学/药效学(PK/PD )理论对于指导临床抗菌药物合理应用的重要性
抗菌药物PK/PD的研究进展迅速，重症感染患者与健康人的PK/PD数据明显不同
中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)聚集了国内众多知名专家、多学科联合共同从事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广了本共识。

抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识

8．亚抑菌浓度(Sub－MIC)效应：指细菌直接暴露于低于MIC的抗菌药物浓度时，细菌生长仍可受到一定程度抑制的效应。
药效学（PD）参数
9．杀菌曲线(time－kill curve)：是抗菌药物的时效曲线。以菌落计数(lgCFU/ml)对数为纵坐标，药物作用时间为横坐标绘制出的药物作用时间－细菌浓度曲线，称为杀菌曲线。
药效学（PD）参数
13．联合抑菌指数(fractional inhibitory concentration index, FICI)：临床治疗重度细菌感染时常需要联合应用两种有协同或相加作用的抗菌药物。FICI＝ MICA药联用/MICA药单用＋MICB药联用/MICB药单用。当FICI≤0.5时提示协同效应，FICI为0.5～ <1为部分协同效应，1为相加效应，>1～<4为无关效应，FICI≥4为拮抗效应。
抗菌药物体内PK过程的影响因素复杂，对其是否能迅速发挥作用或维持疗效应综合判断。掌握各种抗菌药物PK参数对于合理用药至关重要。
2
抗菌药物主要药效学指标
药效学（PD）参数
1．最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)：是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指在体外培养基中可抑制细菌生长所需的最低抗菌药物浓度。常用的测定方法有琼脂稀释法、微量/常量肉汤稀释法及E－ test试验等。
目前细菌耐药迅速变迁、新抗菌药物研发严重滞后的情况下，PK/PD理论的临床应用是发挥现有抗菌药物治疗潜力的可靠策略之一，务必给予足够的重视。近年来关于抗菌药物PK/PD 的研究进展迅速，研究发现重症感染患者与健康人的PK/PD数据明显不同，为此国外相关指南做出了相应修改。
中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)聚集了国内众多知名专家、多学科联合共同从事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广了本共识。

了解PKPD，助力抗菌药物选择

了解PKPD，助力抗菌药物选择根据药物特点合理选择抗菌药物是保证临床疗效并减少耐药的基础。

其中药代动力学(pharmacokinetics, PK)和药效动力学(pharmacodynamics, PD)是最重要的参数。

抗生素选择时需考虑的因素PKPK是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄随时间变化的过程，并可用数学公式来描述。

PK参数包括峰浓度(Cmax)、半衰期(t1/2)、血药浓度-时间曲线下面积(AUC)、表观分布容积(Vd)等。

PDPD是研究药物对疾病的效果及药物剂量对疗效的影响，PD参数通常使用体外最低抑菌浓度（MIC）来描述。

PK/PDPK/PD是研究药物、人体和致病菌这三者之间相互作用的。

PK/PD参数有：血清抗菌药物浓度时间曲线下面积和MIC的比值（AUC/MIC）、血清中抗菌药物峰浓度和MIC的比值（Ｃmax/MIC）、血清中抗菌药物浓度大于MIC的时间与给药间隔之比（%T＞MIC）。

PK/PD参数依据抗菌作用与血药浓度和作用时间的相关性将抗菌药物分为三类：时间依赖型药物、浓度依赖型药物、时间依赖型但抗生素后效应（Post-antibiotic effect,PAE）较长药物。

时间依赖型抗感染药物当药物浓度达到MIC值的4倍时，抗菌作用就会达到饱和，即使再增加药物浓度也不会增加抗菌作用。

而药物浓度维持在MIC值以上的时间越长，抗菌效果就越好，和药物临床疗效相关的参数是%T＞MIC。

例如β-内酰胺类药物需要%T＞MIC≥50%即可达到最佳治疗效果，碳青霉烯类药物则需要该参数≥40%才能达到最佳治疗效果。

对于不同细菌，抗生素的%T＞MIC也有不同要求。

例如，对于金黄色葡萄球菌，β-内酰胺类药物需要%T＞MIC≥50%即可取得良好效果，而对于肺炎链球菌和肠杆菌科细菌，β-内酰胺类药物的%T＞MIC≥60%~70%才能取得良好的临床效果。

抗真菌药物中，5-氟胞嘧啶为时间依赖性抗真菌药物，无明显的PAE，抗菌活性与%T＞MIC相关性最好，入静脉给药则需每天2~3次，如口服给药则需一天4次，研究发现%T＞MIC在25%~50%临床效果较好。

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Antimicrob Chern氨曲南在健康人中的白蛋白结合率为60％，在危重症患者出现低蛋白血症时，其蛋白结合率仅为30％，药物的清除率显著增加；烧伤早期患者的药物分布容积显著增加，与血清白蛋白水平呈负相关。
Antimicrob Agents Chemother, 1985, 27(1):16-20. Antimicrob Agents Chemother, 1991, 35(1):57-61.
Int J Antimiclob Agents, 2009, 33(5):432-436. Clin Microbial Infect, 2015, 21(1):54-58
β-内酰胺类药物
抗菌药物哌拉西林他唑巴坦
头孢唑啉头孢呋辛头孢曲松头孢他啶头孢哌酮舒巴坦头孢美唑头孢西丁氨曲南厄他培南美罗培南亚胺培南西司他丁
蛋白结合率（PB）哌拉西林 21%，他唑巴坦 23%
74-86% 50% 90% 10%
头孢哌酮 70-90%，舒巴坦 38%
84.8%
80.7% 40-65% 85-95%
2% 13-21%
药品说明书、热病（44版）
浓度依赖性抗菌药物
抗菌药物
庆大霉素
氨基
阿米卡星
糖
丁胺卡那
苷
类
妥布霉素
庆大霉素
低蛋白血症患者抗菌药物选择
目录
CONTENTS
01 典型病例分享 02 关于低蛋白血症 03 低蛋白血症对药物的影响 04 低蛋白血症给药剂量优化
01
病例分享
低蛋白血症的患者
使用高蛋白结合的药物
药物游离浓度升高，Vd增加
药物的血药浓度降低，疗效不佳
引起经过肝、肾清除增加
02
低蛋白血症
总结
• 低蛋白血症时抗菌药物剂量的调整需要临床医生根据患者的感染部位及程度、血清白蛋白水平、肝肾功能及其病理生理状态，制定个体化治疗方案，同时开展药物浓度监测，这对重症患者抗菌药物个体化治疗方案的制定非常必要。
• 优化：使用各种手段，使抗菌药物的理想治疗指标最大化；遵循早期即刻原则, 即尽早发现低蛋白血症和尽快调整治疗方案
(A) AUC/MIC 250 μg × h/mL (B) AUC/MIC 250–450 μg × h/mL (C) AUC/MIC 450 μg × h/mL
万古霉素肾毒性发生率——
(A) AUC/MIC 250 μg × h/mL (B) AUC/MIC 250–450 μg × h/mL (C) AUC/MIC 450 μg × h/mL
Int J Antimicrob Agents, 2012, 39(3):187-192.
一、时间依赖性抗菌药物
青霉素类
青霉素阿莫西林克拉维酸哌拉西林他唑巴坦
头孢类
一、二、三、四代头孢头孢哌酮舒巴坦
碳
厄他培南
青
美罗培南
霉烯
亚胺培南西司他丁
类帕尼培南倍他米隆
β-内酰胺类药物
头霉素类：头孢西丁/美唑其氧头孢烯类：拉氧头孢它单环β-内酰胺类：氨曲南类
致抗体合成的各种酶减少，酶应激反应或活性降低，使机体免疫力下降肝，脏功能受感染机会增加，加重病情损使肝脏合
成功能下降
血浆胶体渗透压下降, 大量液体潴留于组织间隙, 有效循环血量减少, 导致血液黏度增高, 进一步促进微循环障碍, 导致重要器官灌注不足, 造成多器官功能不全
Clin Pharmacokinet, 2013, 52(1):1-8.
03
低蛋白血症对药物的影响
血浆蛋白结合率
• 血浆蛋白结合率：治疗剂量的药物与血浆蛋白结合的百分率。 • 药物吸收入血液后，多数与血浆蛋白结合，血浆蛋白吸收药物并进入血管系统中，药物分子经常与血浆蛋白结合。 • 酸性药物与白蛋白和碱性物质结合，碱性药物与α1-酸性糖蛋白结合，只有未结合（游离）部分可以分布到组织中并最终被代谢和清除；与白蛋白结合的药物则是药物在体内的储存库。游离型药物在组织中的分布范围称为分布容积。 • 药物的结合和解离可逆，在任何时间内和任何实际环境中都处于平衡状态。 • 蛋白结合率可被多种因素影响，理论数值可能与实际情况有一定差异，尿毒症毒素潴留、 pH、高胆红素血症、药物间的相互竞争、药物与蛋白质的分子比等均会影响PB。
发生低蛋白血症的原因
烧伤、肾病
脓毒症、烧伤、糖尿病等增加毛细血管通透性及血管
综合征等使白蛋白排出增加
内白蛋白渗漏
应激反应或
肝脏功能受
损使肝脏合
成功能下降
胃肠道功能受损导致氨基酸摄入减少，白蛋白合成减少
低蛋白血症的危害
血清中游离药物浓度增加，有利于达到有效血药浓度，但是同时低蛋白血症使药物Vd和 CL 增加，药物清除快，血药浓度难以维持
Int J Antimicrob Agents, 2014, 43(5):403-411. Infect Dis Clin Pract, 2011, 19(6):413-417. Clin Infect Dis, 1998, 26(1):1-10.
有研究比较了ICU中低蛋白血症患者(血清白蛋白平均值为24.5g／L)7种β-内酰胺类抗菌药物(头孢曲松、头孢唑啉、美罗培南、哌拉西林／他唑巴坦、氨苄西林、苯唑西林、氟氯西林)的血浆总药物浓度及游离型药物浓度，结果发现具有高蛋白结合率的头孢曲松和氟氯西林的游离型药物浓度与总药物浓度的差异比其他几种药物更明显。 ICU中低蛋白血症患者甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)感染时，单次给予常规剂量2g的氟氯西林4h后，血清药物浓度降至1mg／L以下，低于MIC值，提示该类患者常规剂量的氟氯西林不能获得。ƒT>MIC的达标率(>50％)，计算显示该类患者氟氯西林8g持续滴注才能获得100％的ƒT>MIC的达标率。
氟
环丙沙星
喹
诺
莫西沙星
酮
左氧氟沙星
类
蛋白结合率（PB） 0-30% 20% 低＜5% 低 20-40% 45% 24-38%
药品说明书热病（44版）
抗真菌药物
抗菌药物
氟康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净伊曲康唑（口服）两性霉素B及脂质体
甲硝唑替硝唑
蛋白结合率（BRPP）
12% 58% 97% 99.8% 99.8% 91-95% ＜5% 12%
✓ 青霉素类的ƒT＞MIC需要达到50％-60％以上才能获得最大杀菌效应； ✓ 头孢菌素类要获得最大杀菌效应则需要ƒT＞ MIC达到60％-70％以上； ✓ 碳青霉烯类药物在ƒT>MIC达到40％以上就可以获得最大的杀菌效应； ✓ fT>MIC达到100.0%，则可取得更好的临床和微生物学疗效。
须适当增加药物剂量或缩短给药时间使PK/PD 达标。有研究显示，与大剂量间断给药相比，持续静脉给药可以减少用药量、提高临床治愈率和细菌清除率，如在临床中使用哌拉西林/他唑巴坦治疗时，在常规剂量基础上可将单次用药时间延长至4 h，甚至持续24 h 给药以提高抗菌效果。
Clinical Interventions in Aging 2013:8 1323–1328.
低白蛋白血症导致游离伏立康唑浓度增加，增加肝脏负担，引起毒性反应
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2014, 58(11): 6782–6789.
04
低蛋白血症给药剂量优化
• 成人血清总蛋白60-80g/L，白蛋白的正常值为40～55g/L • 血清总蛋白<60g/L，白蛋白<25g/L定义为低蛋白血症 • 40-50%的重症患者有低蛋白血症，但未得到足够重视，临床常未因低蛋白血症调整药物剂量 • 低蛋白血症对死亡率和发病率有较强的预测价值
诊断学（第八版），人民卫生出版社 Intern Emerg Med, 2012, 7:S193-S199. Clinical interventions in aging, 2013, 8:1323-28.
Clin Pharmacokinet, 2011, 50(2):99-110. 中国实用外科杂志2016 , 36 (2 ):164-168.
严重低蛋白血症老年患者，半衰期显著延长
Clinical Interventions in Aging 2013:8 1323–1328.
万古霉素28天死亡率——
时间/浓度依赖性抗菌药物的给药方案调整
时间依赖性抗菌药物：药物CL增加使游离药物浓度>最低抑菌浓度（fT>MIC）的时间缩短，故须缩短给药间隔或延长给药时间以使fT>MIC 的时间达到目标值，或者增加维持剂量以达到血药目标值；浓度依赖性抗菌药物：抗菌药物Vd增大，即便低蛋白血症有利于游离状态抗菌药物的释放，但CL升高使抗菌药物清除增加，峰浓度（Cmax） /MIC 降低，须适当增加负荷剂量以达到有效血药浓度。
药品说明书热病（44版）
抗耐药阳性菌抗菌药物
糖肽类
• 万古霉素 • 替考拉宁
噁唑烷酮类
• 利奈唑胺
甘氨酰四环素
• 替加环素
环酯肽类