肝细胞性肝癌的研究现状及进展

肝细胞性肝癌的研究现状及进展

一 肝细胞性肝癌简介

肝细胞性肝癌的发病率虽然较低，但占所有肿瘤疾病的5％，全世界每年约有500,000人死于肝癌（Bosch 1999）。肝细胞性肝癌的发病原因目前尚不十分清楚，有较多因素参与其中，从流行病学调查看，肝癌常发生在患有疾病的肝脏，且存在明显的地理差异。在非洲和南亚，患者常在年轻时就存在黄曲霉素B1和HBV的感染，并进一步发展为肝癌，有时并不一定发生肝硬化。相反，在日本、埃及和南欧，HCV常是主要的致病因素，且肝癌常在年纪较大时发生，并伴有肝纤维化或肝硬化。在中欧和北欧，HCV感染和酒精作用是其导致肝硬化的两大主要因素，在最近10年的法国，60%的肝癌患者均存在酒精导致的肝硬化（Chevret 1999）。肝癌的发病率和临床表现因地理区域不同，致病因素不一而有所差异。在非洲部分地区和东亚国家肝癌有着最高的发病率，大部分患者因浸润性或团块状肿物而被诊断。而在西方国家，在肝脏疾病的随诊中，肝癌常早期阶段就被常规超声检查所发现。在少数HCV感染和酗酒的患者中，肝癌常因肝硬化明显而表现出明显的症状。另一流行病学的重要方面是在发达国家肝癌发病率正逐年增高，而在数年前，其是导致死亡的次要原因。在美国，每年有近15,000新发病例（El Serag 1999），在法国，肝癌的发病率显著上升，每年约有4000例（Deuffic 1999）。发达国家肝癌发病率的增高，一方面是因为诊断技术更加先进同时存在发病率高的地区人群向此移居；另一方面，从流行病学看，HCV的感染和肝硬化病人增多有关。然而，肝癌发病率的增高可能只与其占HCV感染比例的轻度增高有关。另外尚有可能存在这样的假说，重度肝硬化病人存活率的提高导致肝癌的发病率有所增加。如今，肝癌成了肝硬化病人的主要死亡原因，如何预防和治疗肝癌成了目前高度热门的一个话题。

二 肝细胞性肝癌的病程

在二十年前肝癌的预后非常悲观，当时的报道几乎所有肝癌患者的发病后的存活时间少于1年（Okuda K, 1985）。现在，这种情况有很大的改观，在西方国家，肝癌手术患者5年存活率可高达70%（Mazzaferro 1996, Llovet 1999, Arii 2000）。这可能与早期诊断和治疗效果提高有关。因此，肝癌患者的预后取决于在诊断和治疗时肿瘤的分期。

早期肝癌

日本学者非常细致的描述了早期肝癌的病理变化（36）。早期肝癌是表现为分化良好的非常明确的肿瘤结节。当肿瘤直径增大至1-1.5cm时，肿瘤内部会出现低分化的增生明显的肿瘤组织。肿瘤组织的转移：包括直接浸润和通过门静脉侵犯，一般都发生在直径2cm以上的肿瘤。当肿瘤直径达3cm时，在原发肿瘤组织的边缘逐渐出现了中分化的肿瘤组织。

早期肝癌是多中心的疾病，至少20-60%的肝癌患者在早期诊断时就表现为多发的小肿瘤（26）。美国有学者发现，有10-15%的患者在术中能发现术前未被发现的肿瘤结节（34）。类似的，在肝癌患者进行肝移植而切除的病肝中，50-60%表现为多发的肿瘤结节，其中至少30%在术前经详尽的影像学检查未被发现（34）。有半数肿瘤患者病肝经5mm切片分析后的表现与肿瘤引起损伤的表现一致（37）。肝癌的多发结节可能是单一肿瘤结节在肝内转移的结果，也可能是多中心的发生。最近有研究表明，通过对基因结果的分析，多中心发生肿瘤的病例超过了所有病例的三分之一（38）。

肝癌的早期诊断成了增加治疗可行性的关键要素，现在约30%的病例得益于早期诊断（39）。早期诊断的患者接受了基本的治疗后，疾病的自然病程变得难以理解《?》。少量文献提示未经治疗的早期肝癌3年存活率在13-26%之间。曾有报道估计在肿瘤单发且Child-Pugh分级为A级时3年存活率可高达65%（40），这些回顾性研究的数据大部分常因肿瘤的自然病程而中断，其因为某些未知原因而未治疗。在一些肝病治疗中心，选择合适的患者进行治疗后，5年存活率可在50-70%（Mazzaferro 1996, Llovet 1999, Arii 2000）。这些说明了积极的治疗可能能增加肿瘤的自然病程。

中晚期肝癌 晚期肝癌的患者预后，有报道在无法治疗时患者存活少于1年（Okuda K, 1985）。从人群中注册肿瘤患者进行统计其存活率更加确定了这一点（41）。这些肿瘤患者在大约10年前就开始注册跟踪。从那时起，影像学仪器和肝硬化的治疗在进步，因此，未经治疗的肝癌患者的结果也发生了变化。在最近的一些年，超过20个RCTs 报道了肝癌患者未经手术而行保守治疗的情况（39）。在这些患者中，1年和2年的存活率分别为10-72%和8-50%。这些数据广泛的差异反映了单纯通过非手术治疗患者表现的不同性。最近，通过在两个RCTs中对102例肝癌患者随机对照研究肝癌自然病程的观察，发现病程有所修改（42），1、2、3年的存活率分别为54%、40%和28%。对于存活最好的预测是存在肿瘤相关的症状和找到肿瘤侵犯血管和肝外扩散的证据。因此，患者被分为两个显著不同的生活期望组：一部分患者为真正的中期肝癌患者（没有任何肿瘤侵犯迹象的无症状患者），其1、2、3年的存活率分别为80%、65%和50%，而另一部分处于晚期（至少一项预后不良因素）的患者，其1、2、3年的存活率分别为29%、16%和8%。如后文所述，其他一些肝癌分期系统也同样显示了类似的预后情况（2,43-46）。其他一些预后因素包括诸如AFP、碱性磷酸酶、Child-Pugh评分和腹水等。

终末期肝癌

晚期肝癌意味着非常明显的肿瘤相关症状，总体存活少于3月（32，44）。在较早分期中晚期肿瘤的预后受OkudaⅢ期和3-4种行为状态影响。类似，在Child-Pugh C级的晚期肝癌患者也存在非常差的预后。有报道在Child-Pugh C级中6月存活率为5％，且病人常出现自发性细菌性腹膜炎和终末期肿瘤（47）。因此，这些终末期病人因为使存活率不能可信的获得，一般在RCTs中不将其包括在内。在一些RCTs中将这些病人包括在内可能得到了较差的存活率。

三 肝细胞性肝癌的预防

非常清楚，阻止肝脏疾病的发展和肝硬化的速度是最有效的预防肝癌的方法。乙型肝炎病毒感染，目前认为是肝癌的主要致病原因，能通过疫苗进行有效的预防。在台湾，对青少年进行乙肝疫苗的接种已经明显降低了肝癌的发生率（6、7）。这种干预在HBV高度感染率的发展中国家是非常有效的。阻止和治疗HCV的感染在一些国家中也显著的影响了肝癌的发生率，阻止和早期诊断酒精滥用也取得了同样的效果。在西方国家最基本的阻止肝癌的办法是阻止肝纤维化和硬化。在人群中筛查肝脏疾病，和使用非侵袭性诊断肝硬化的方法，仍然是诊断的条件。肝硬化的病人进一步发展为肝癌的危险可根据一些简单的标准进行判断，诸如年龄、性别、导致肝脏疾病的原因和肝硬化的程度。血清中AFP的升高也具有提示性。这些单一的因素使肝硬化患者根据肝癌发生可能性的不同而分成不同的亚群。组织学表现能使这一分类更加精确。在肝活检中出现一个较高的增生指数，如“不典型增生”的（8、9），或者发育不良的大细胞（10）都是提示肿瘤发生的病变。在一些更大宗的研究中发现，这些因素和一些可能的环境因素如吸烟等也增加了肿瘤发生的可能性。化学治疗进行预防正成为高危患者的一项实验性方法。到目前为止，基本的化疗预防已经被理所当然的应用于HCV相关的肝脏疾病中。IFN预防的有效性在一项非随机的长期研究中被观察到（11），可能是IFN的抗病毒效果或者是其与利巴韦林相关。到目前为止，只有两个随机对照实验研究在肝硬化患者身上观察到了相反的结果（12、13）。不同的药物如Polyprenoic acid在基本的化疗预防中是一种有希望的方法。Polyprenoic acid已经在动物模型显示了其化疗预防的效果，其能有效的阻止经切除治疗后的新肿瘤的发展（14、15）。

四 肝细胞性肝癌的诊断

在西方国家，肝硬化患者存在平均年发生率为3-4%的癌变率。在这些患者中，一些高危因素的患者是筛查和化疗预防的理想对象。虽然并没有肝癌筛查有益于存活率的报道（16），但还是有建议肝硬化的患者要常年进行肝癌筛查。目前这在发达国家的肝脏病学者中非常流行（17、18）。对肝脏疾病患者进行监测的目的是能在早期发现肝癌，这样肿瘤可以切除，从而降低肿瘤相关的死亡率。小肿瘤的发现非常重要，尤其是直径小于2cm的肿瘤，不仅能非常合适的进行切除治疗，而且在这种小肿瘤时很少有侵犯周围肝实质的趋势。 关于肝癌筛查的方法已经达成共识，综合考虑各种方法的有效性和花费。首先，定期检查血清AFP是敏感性不高、特异性不强，在临床中不宜使用的筛查手段（19）。在肝硬化患者中血清AFP常间断升高，但在小肿瘤患者中常不能非常显著的升高。因为，如果开始重新生长过程的分界评估为正常水平的上限，那花费将非常巨大而只有非常有限的益处，而如果分界评估上升到几乎是诊断水平如400ng/ml，那敏感性将非常差。因此，血清AFP这一非常流行的肿瘤标记物被放弃作为随诊筛查指标。第二，在影像学工具中，CT扫描与MRI已经被放弃作为筛查方法，因为其经济问题和相关的损伤性，超声已逐渐成为筛查的唯一使用方法。然而，超声具有操作者依赖性，同时，在一些情况下根据患者的特征（如肥胖），肿瘤的特征（等回声）或位置（膈下区）和非肿瘤实质（脂肪变性结和大结节性肝硬化）较难区别。尽管如此，超声仍能在肝癌直径小于3cm前诊断发现，而且比例超过85%。

对于在硬化肝中发现的结节根据病变直径的大小来选择进一步检查（表1）。在直径小于1cm的结节仍较难确诊为肝癌，进行短期随诊是比较合适的做法（20）。存在于某些单发大结节（不典型结节）或肝癌，或甚至生长缓慢但可能是肝癌的同类组织中的结节有些时候能消失，尤其是脂肪变性结节时。直径1-2cm的结节应该通过检测血清AFP和影像学检查如CT或MRI，甚至依靠活检取组织学病理来确诊。相反，在直径大于2cm的结节，肝癌的诊断具有高度可能性，根据表1的无创的检查规范能得出更准确的诊断（20）

表1 肝硬化患者经超声发现肝脏新结节后的进一步检查程序

结节大小 肝癌的诊断 进一步检查程序

<1cm 不肯定，<50%最终确诊肝癌 3月后复查超声：如果生长进行下一步检查

1-2cm 可能 血清AFP、CT和（或）MRI，诊断需活检，但40%为阴性。

2-3cm 高度可能 血清AFP、CT和（或）MRI，申请无创检查，活检显示没有过多血管生成

>3cm 几乎确诊 血清AFP、CT和（或）MRI，申请无创检查，活检很少提示，寻找血管侵犯。

一些研究显示监测增加了早期诊断率，也在一定程度上增加了手术治疗的可能性（表2）（21-27）。但是，他们并没有显示增加了存活率。这种情况可能是因为以前超声操作的局限性、缺乏明确的诊断指标（组织学证据常较难获得），因此，在大多数病例中早期手术较难进行。所以，这些过程中的经济－效益评价较难进行，因为相关的存活率仍然不能明确。如今，超声工具的广泛使用，手术治疗手段进步进入新阶段。某些倾向为癌的单发结节（28），如果不是原位癌，可能有助于通过微创手段决定切除它们。