他汀类药物不良反应的研究进展

他汀类药物不良反应的研究进展

安鸣一

【摘 要】近年来,他汀类药物在临床的使用方面始终存在争论,此药物在预防动脉粥样硬化、心脑血管疾病的治疗中发挥着重要的作用,在改善预后方面已积累了大量的临床研究证据.但是,在临床应用中也不断出现不良反应,使药物的疗效受到阻碍.他汀类药物可明显减少冠心病事件的死亡和发生率.对国内外报道的他汀类药物所致不良反应进行分类分析,寻找他汀类药物所致不良反应的特点和规律,为临床用药提供证据.他汀类药物较严重的不良反应临床表现以肌肉毒性、肝损害、糖尿病、药物相互作用、老年人用药、神经系统以及其他不良反应等方面为主.临床应严格掌握用药剂量,用药指征,注意药物之间的相互作用,密切观察患者各项生化指标及临床表现,保证他汀类药物服用期间的安全,减少不良反应的发生.

【期刊名称】《继续医学教育》

【年(卷),期】2016(030)012

【总页数】2页(P151-152)

【关键词】他汀类药物;不良反应;进展

【作 者】安鸣一

【作者单位】天津市和平区五大道街社区卫生服务中心社区科,天津 300050

【正文语种】中 文

【中图分类】R972 随着近年来人们生活水平的提高，高脂高蛋白饮食逐渐成为人们日常饮食的习惯。同时，高脂血症的发病呈现逐年上升趋势，它是心血管疾病常见的独立危险因素。高脂血症是由于患者体内脂质代谢或转运发生紊乱，体内胆固醇、甘油三酯含量高于正常人群。相关报道述该病是冠心病、肾栓塞、脑梗死以及动脉粥样硬化的诱因。所以，近年来已引起国内外专家学者的广泛关注。如今，针对临床药物治疗以他汀类为主，以及在此药的应用过程中可致服用者出现一系列的不良反应这一现状，参照国内外文献报道，加以综述。

他汀类药物为羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，可有效降低血液中总胆固醇和低密度脂蛋白含量[1]。自问世以来，此药物对原发性高胆固醇血症效果甚佳，可明显降低心脑血管事件的发生，被临床用于治疗肾病综合征、血管成形术后狭窄、高胆固醇血症、动脉粥样硬化等[2-3]。

肌肉毒性分为（1）横纹肌溶解：有症状伴随肌酸激酶显著升高；（2）肌病：肌肉组织疼痛伴无力，可无肌酸激酶升高；（3）肌炎：有症状同时伴有肌酸激酶升高[4]。肌溶解的发生的同时，进行性肾功能减退，血清肌红蛋白水平明显升高，患者最终可致尿毒症[5]。多种他汀类药物可致横纹肌溶解症，比例较高者为辛伐他汀，其他年龄段低于老年患者。广泛使用的他汀类药物如洛伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀均通过细胞色素P450多功能氧化酶系同工酶（CYP3A4）途径代谢，辛伐他汀也通过基因突变体重组酶（CYP2c8）途径代谢，所以升高该药物血药浓度同时给予CYP3A4抑制剂，不良反应发生率增加[6]。尤以横纹肌溶解症最为严重。临床中发生横纹肌溶解的主要危险因素包括合并肾脏或肝脏疾病、老年人、联合高剂量用药、甲减、剧烈运动、和感染等[7]。他汀类药物引发横纹肌溶解的原因目前认为有：（1）乳酸盐与丙酮酸比值的增加，使辅酶Q10浓度降低，紊乱线粒体功能，阻碍生成三磷腺苷，使细胞正常呼吸氧化功能受阻，使生膜结构的稳定性、完整性得到破坏，以上认为是横纹肌溶解的机制；（2）固醇合成的中间代谢产物得到抑制，因此，使某些蛋白质的合成受到抑制；或减少胆固醇的合成，引发细胞膜通透性，因此横纹肌被损伤；（3）钙在细胞内含量过大，致肌细胞凋亡；（4）微粒体细胞色素氧化酶（CYP）同工酶系统代谢降解均为大多数他汀类药物，若与该酶抑制药（如大环内酯类抗菌药物等）联合应用，可抑制他汀类药代谢转化，升高血药浓度，最终导致横纹肌溶解[8]。试验证明，当患者出现肌无力或者肌痛，停药后，若改善肌病症状，应适当补充辅酶Q10，所以认为他汀类药物的肌毒性通过影响抑制辅酶Q10的合成作用，细胞膜的稳定性和通透性受到影响，从而对骨骼肌产生毒性[9]。

所有他汀类药物均引起不同程度的肝损害，约0.5%～2.0%的患者可有肝转氨酶升高，该药物引起的转氨酶升高不超过其正常值上限的3倍，如果15天内复查仍无其他原因显著增高者，则出现了该药物的肝毒性，须停药，转氨酶常可恢复至正常范围。研究表明他汀类药物引起的转氨酶升高超过正常上限3倍的发生率为l%～2%，表现为血清丙氨酸转氨酶（ALT）或／和门冬氨酸转氨酶（AST）升高，而且剂量未发生改变。接受他汀药物治疗起始和中等剂量，肝酶（ALT或AST）可升高，正常上限比率一般＜l%，高剂量时则达2%～3%[10]。国外机构的药物研究，将高胆固醇血症患者随机分为洛伐他汀20 mg每日一次，40 mg每日一次、20 mg每日两次以及40 mg每日两次及安慰剂5个组，持续用药近12个月，每1.5个月测肝功能一次，结果显示，ALT改变是与剂量相关，症状严重有短暂的恶心、腹痛、食欲减退及疲劳等症状，均在40 mg每日两次组。对于较轻的肝功能损害其者，降低他汀类药物给药剂量给予护肝治疗，可继续进行调脂治疗。而较为严重的肝功能损害患者，在密切观察肝功能的情况下，须在肝功能有所改善后，他汀类调脂药物可继续小剂量使用[11]。由于他汀类药物是在肝脏细胞色素氧化酶（CYP450）作用下进行细胞代谢，易使肝损害的风险增加，导致肝功能异常及转氨酶升高。在已发生肝损害患者中，为了防止肝毒性的恶性爆发，医生应密监测肝损害患者的消化道症状如恶心、腹胀、腹痛、便秘，黄疸、肝肿大、直接胆红素升高及凝血酶原时间延长，一旦发现上述症候应立即停药，并及时给予对症处理。另外，对于转氨酶升高的肝损害患者，未表现出明显临床症状，应给予保肝药物进行保肝治疗，宜低脂低糖饮食，避免剧烈运动[12]。

在2008年评价瑞舒伐他汀（JUPITER）干预试验过程中，报道糖尿病的发生率增加，可能与瑞舒伐他汀的治疗有相关性，这使研究糖尿病的发生风险与他汀类药物治疗之间存在关联引发思考。随后一项囊括l3项大型安慰剂对照他汀试验（包括瑞舒伐他汀）纳入90 000余例受试者的临床对照分析，证实接受安慰剂患者与服用他汀类药物患者两者相比较，4年内糖尿病发生的风险增加约9%[13]。在2011年《美国医学会杂志》也发表了一项分析，研究他汀类药物治疗的随机对照研究共30 000余例无糖尿病接受试验者，平均随访5余年。试验结果表明，与中等剂量他汀类药物治疗组相比，强化他汀类药物治疗组的糖尿病风险增加12%，而心血管事件风险降低16%。此外，新发糖尿病的独立危险因素为甘油三酯升高、基线空腹血糖升高、体质指数等，合并上述几个危险因素的糖尿病发生风险比无危险因素糖尿病发生风险增加23%左右，与无糖尿病的接受试验验者相比，心血管事件在新糖尿病患者中发生率无明显增加。试验结果提示，糖尿病的风险的确与服用他汀类药物有关，因此发生糖尿病的风险要远远小于他汀类药物在减少心血管事件发生率。所以，治疗脂代谢紊乱的一线药物仍属他汀类药物[14]。综合以上试验结果，他汀类药物在临床应用过程中益处颇大。但在用药的同时，医生须对照他汀类药物在治疗过程中利与弊，且服药期间须予以密切监测血糖水平[15]，以便随时调整治疗计划。

当今，联合用药的方法在治疗心血管病的过程中被广泛应用，但他汀类药物与其他药物联合应用容易产生相互作用[16]，在某些情况下容易产生严重不良后果，使其增加了他汀类药物的不良反应[17]，所以说他汀类药物在临床应用中是一把多韧剑。洛伐他听、氟伐他汀、辛伐他汀与烟酸合用时严重可导致患者出现横纹肌溶解。他汀类药若与香豆素类抗凝药合用时，可导致凝血酶原时间的延长增加出血风险性，用药时需密切观察凝血酶原时间，抗凝血药物的剂量须随不同情况做相应调整。临床工作中，贝特与他汀类药物合用的降脂效果较好，但发生横纹肌溶解的概率为0.12%。与他汀类药物合用，用药剂量须严格掌握，谨慎从事[18]。

心脑血管病目前已成为我国慢性病中的主要疾病，老年人的生活质量受到一定程度的影响。他汀类药物已经作为首选药物广泛应用于临床，其已成为心脑血管疾病的二级预防用药[19]，它在一定程度上改善了老年人在心脑血管疾病中的症状及相关生化指标，但他汀类药物是治疗老年人心脑血管疾病的最佳药物这一事实，并未得到证实。因此，在老年患者中，他汀类药物的疗效不像想象中的那样，收益甚佳，而且安全性确实存在疑问[20]，也是至今令临床工作者值得探究的问题。他汀类药物在老年患者中应用不良反应发生率略高于普通人群，药物代谢不佳与老年人肝肾功能减退有关，合用其他多种药物，尤其是与钙离子拮抗剂联合使用，药物转化减慢，血药浓度升高，增加不良反应的发生。提示老年人用药时，严密监测肝肾功能，依据老年患者个体情况随时加以调整剂量[21]。

近年来，发现他汀类药物在神经系统毒性中可能发生出血性卒中的风险，低胆固醇水平下可诱发出血性卒中，因此低水平的胆固醇是发生出血性卒中的相关因素。现阶段他汀类药物，可以有效预防高胆固醇血症患者发生缺血性卒中，但在一些研究中显示他汀类药物在临床使用中患者的出血性脑卒中风险性可能会增加[22]。

（1）抑郁症的出现可能是在服用他汀类药物过程中，导致患者体内激素水平发生紊乱，进而使患者出现一系列心境障碍及情感障碍方面的症状，如心悸、注意力不集中、睡眠减少、有躁狂发作倾向，精力减退、疲乏感、思维迟缓等症状，须临床工作者加以疏导，缓解抑郁等情感性障碍。（2）性功能障碍主要表现为勃起功能障碍。（3）皮肤损害主要表现为皮疹、瘙痒。（4）消化系统多会出现恶心、腹痛、腹泻、腹胀、便秘等反应。

他汀类药物多年来作为主要的降脂药物在多种疾病的防治中起到了重要作用，而其相关毒性作用则阻碍了其临床应用，因此明确其在各种疾病中的治疗效果、进一步研究不良反应相关机制，严格掌握适应证，对他汀类药物的不良反应早发现，早处理，严密监测患者各项相关生化指标，避免严重不良后果的出现。今后，研制开发高效低毒的新型他汀类药物具有很重要的临床意义。

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