抗生素的发展与应用

抗生素的发展与应用

曾小龙,陈振强

(广东教育学院生物系,广东广州510310)

摘要:20世纪20年代末青霉素的发现,开辟了抗生素化疗的新时代,许多感染

性疾病从此得到了有效控制,随后,各种抗生素的研制、开发与利用迅速发展.就其

发展史而言,抗生素的研究、生产可分为天然抗生素、半合成抗生素和药理活性物质

三个发展阶段;按其化学结构的特点,抗生素可分为β2内酰胺类抗生素、氨基糖甙类

抗生素、四环类抗生素、大环内酯类抗生素和抗癌抗生素5大类.关键词:抗生素;发展;应用

中图分类号:R978.1　文献标识码:A　文章编号:1007-8754(2003)02-0078-04

收稿日期:2002-12-02作者简介:曾小龙(1963-),男,广东丰顺人,广东教育学院生物系副教授.1　抗生素的发展

最初认为,抗生素(antibiotics)是微生物在代谢过程中产生,在低浓度下就能抑制它种微

生物的生长和活动,甚至杀死它种微生物的化学物质[1].然而,抗生素的迅速发展很快就突破

了这一定义:在来源上,已不局限于微生物,它包括高等动、植物产生的代谢物,也包括用化学

方法合成或半合成的化合物;在性能上,从抗菌到抗肿瘤、抗病毒、抗寄生虫等物质亦属抗生素

范畴.纵观抗生素的发展史,抗生素的研究、生产大体可分三个发展阶段:

1.1　天然抗生素的发展阶段

1928年,英国科学家AlexanderFleming(1881-1955)偶然发现了青霉素(penicillin).1938年,Chain和Florey等科学家又成功地从点青霉(penicilliumnature)的培养液中分离制

得青霉素.40年代初期,随着培养方法的改良,青霉素的生产成本大幅度下降,从而很快开始

了大规模的工业化生产,产量迅速增加[2].由于青霉素的发现,挽救了无数感染性病人的生

命,被当时的人们誉为黄色的魔物,科学家Fleming

、Florey和Chain因此同时获得了1945年

诺贝尔医学生理奖.之后,一系列新抗生素如链霉素(1945)、氯霉素(1947)、金霉素(1948)、新

霉素(1949)、土霉素(1950)、红霉素(1952)等相继被发现[3],对如肠伤寒、斑疹伤寒及赤痢等

有特效.随着抗生素的广泛应用,细菌对抗生素的耐药性问题也日益引起人们的关注.例如青

霉素G开始使用时只有8%葡萄球菌对它有耐药性,而到了1962年,耐药的葡萄球菌增加到

70%,呈现逐年上升的趋势[4].因此,对抗生素的结构改造及其衍生物的研究显得日益重要.

1.2　半合成抗生素的发展阶段

1958年,发现了青霉素的活性母核———6-氨基青霉烷酸(6-APA),并通过6-APA的

酰化反应合成了一系列新的青霉素.随后,对头孢菌素C结构进行改造研究,分离出母核7-

氨基头孢霉烷酸(T-ACA).目前,大多数半合成头孢菌素均为母核7-ACA中的7位氨基酸

及3位乙酰甲基进行化学改造制得的衍生物.1960年,通过对四环类抗生素、氨基糖甙类抗生

素、大环内酰抗生素、利福平类抗生素等相继进行化学改造,获得了大量具有抗菌谱广、抗菌活第23卷　第2期广东教育学院学报2003年5月Vol.23　No.2JournalofGuangdongEducationInstituteMay2003　力强、稳定、毒性小、易吸收等优点的半合成抗生素.目前,半合成青霉素和半合成头孢菌素品

种已不下70个,其产量和销售额占据着抗生素的大半壁江山.

1.3　药理活性物质的发展阶段80年代后,又出现了抗生素发展的第三个高峰,这一时期发现的新抗生素的特点是酶抑

制剂、免疫调节剂、抗肿瘤活性物质、杀虫剂等药理活性物质占有相当大的比例.下面列举一些

临床上主要的药理活性物质分类统计表(表1).表1　微生物产生的药理活性物质分类统计表[5]

药理活性产生菌种类细菌放线菌霉菌其他计

免疫调节875320115抗炎症54627078抗胶原病26008抗神经疾病12643070降血压12713041血管扩张13928068抗血凝91720147抗过氧化8334045降胆固醇25935105抗分解代谢04212155胃激素04509性激素2104016合计393302817657

2　几种常见抗生素的特点及应用

抗生素的种类繁多、性质复杂、用途广泛,因此其分类方法多种多样,至今还没有统一的标

准.下面按照抗生素的化学结构分类介绍几类常见抗生素的活性特点、应用范围及发展状况.

2.1　β-内酰胺类抗生素(青霉素和头孢菌素类)

青霉素是应用于治疗的第一类抗生素,

至今仍被认为是治疗许多感染性疾病的首选药物.青霉素和头孢菌素类抗生素组成了β-内酰胺类抗生素,它们共同结构是含β-内酰胺环.根

据侧链R基的不同,可将青霉素分为F、V、G、X、R及二氢青霉素F等几类.青霉素G

(PenicillinG)是第一个被应用于临床的抗生素.青霉素V是最早作为口服用药的青霉素,由

于它对酸的稳定性好,而且从青霉素V裂解制备6-APA比从青霉素G生产6-APA提收率

高,因此近年青霉素V的发展较快.据统计,1985年世界青霉素V的产量为4100吨,而到

1991年增加到6500吨[6].青霉素临床上用于治疗葡萄球菌感染症如脑膜炎、化脓症、骨髓炎等溶血性链球菌感染症

如腹膜炎、产褥热以及肺炎、淋病、梅毒、炭疽等[7].

2.2　氨基糖甙类抗生素

这类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和芽孢杆菌产生的物质,其化学特征是具有环状氨基.自从1943年发现链霉素以来,已经发现的氨基糖甙类抗生素达300多种.氨基糖甙类抗生素

对革兰氏阳性菌、阴性菌和分枝杆菌均有活性,特别是对革兰氏阴性菌和分枝杆菌的活性较

强[8].下表是临床上应用的主要氨基糖甙类抗生素(表2).97第2期 曾小龙等:抗生素的发展与应用表2　临床应用的主要氨基糖甙类抗生素[9]

作用类型　抗生素名称 产生菌发现或合成年代抗结核型链霉素Streptomyces1944卡那霉素S・Kanamyceticus1957抗一般细菌卡那霉素BS・Kanamyceticus1957核糖霉素S・ribosidificus1970阿司米星Micromonospora1976抗铜绿假单庆大霉素M・purpurea1963胞菌小诺米星M・sagamiensis1974妥布霉素S・tenebrarius1967奈替米星半合成西索米星1975抗MRSA阿贝卡星半合成卡那霉素B1973抗淋病球菌大观霉素S・spectabilis1961

2.3　四环类抗生素

四环类抗生素是由放线菌产生的一类广谱抗生素,临床上应用的四环类抗生素主要是金

霉素(aureomycin)、土霉素(terramycin)和四环素(tetracyclin)等(表3).表3　临床应用的主要四环抗生素[9]

抗生素名称产生菌发现或合成年代土霉素Streptomycesrimosus1950四环素S・viridofaciens1953金霉素S・aureofaciens1948去甲基金霉素S・aureofaciens1957多西环素半合成1966米诺环素半合成1967吡甲环素半合成1958 四环类抗生素的主要特点是抗菌谱广、毒副作用较小,几乎无过敏反应,而且口服吸收好.因此在临床上应用比较广泛.2.4　大环内酯类抗生素

大环内酯类抗生素是指以大环内酯为基本骨架的一类抗生素的总称,主要由链霉菌产生,少数由小单孢菌产生.目前应用于临床的大环内酯类抗生素主要有(表4).表4　临床应用的主要大环内酰抗生素[12]

化学类型抗生素名称产生菌名称发现或合成年代14员环红霉素Sccharopolysporaerythraea1952竹桃霉素Streptemycesantibioticus1954克拉霉素半合成红霉素

1981罗红霉素半合成红霉素1981地红霉素半合成红霉素197715员环阿齐霉素半合成红霉素198216员环白霉素S・kitasatoensis1953交沙霉素S・narboensissubspjosamyceticus1957麦迪霉素S・mycarofaciens1971螺旋霉素S・ambofaciens1957 红霉素(Erythromycin)是临床上应用最广泛的大环内酰类抗生素,主要用于由耐药性金

黄色葡萄球菌、溶血性链环菌引起的感染症,如脑炎、败血症、骨髓炎等[9].

2.5　抗癌抗生素(蒽环类抗生素)

自20世纪40年代对土壤微生物产生的抗癌物质进行研究以来,已发现了大量抗癌抗生

素,其中一部分在癌症化疗中起重要作用.它们中最重要的也是品种最多的一类是蒽环类抗生

素(见表5).08广东教育学院学报 第23卷表5　最重要的几种抗肿瘤抗生素[9]

抗生素种类 产生菌阿克拉西霉素蒽环S・galilacus亚德里亚霉素蒽环S・peucetius道诺霉素蒽环S・peucetius柔红霉素蒽环S・peuceticus阿霉素蒽环S・peuceticusvarcaesius表柔比星蒽环半合成柔红霉素吡柔比星蒽环半合成柔红霉素卡柔比星蒽环ActinomaduraCarminata新制癌菌素肽S・carzinostaticus博来霉素糖肽S・verticillus丝裂霉素C苯醌S・caespitosus 目前抗癌抗生素的治疗效果仍不十分理想,仅作为综合治疗措施中一种治疗手段[10].自抗生素问世以来,人类在预防和治疗感染性疾病方面掌握了强而有效的武器.随着病原

生物学和病理生物化学研究的进展,各种新的筛选模型和方法不断出现,为寻找新型抗生素打

下了基础.各种药理活性物质将使抗生素的应用范围不断扩大,为解决人类生存和发展所遇到

的医疗、保健、工农业生产等一系列重大问题提供新的途径.当然,抗生素也有毒副作用的一

面,如患者使用后常常伴随精神不振,疲乏无力,有的患者还会产生过敏现象,滥用抗生素甚至

有生命危险.因此,患者必须在医生指导下使用,切勿滥用抗生素.

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TheDevelopmentandApplicationofAntibiotics

ZENGXiao2long,CHENZhen2qiang(Dept.ofBiology,GuangdongEducationInstitute,Guangzhou,Guangdong,510310,P.R.China)

Abstract:Thediscoveryofpenicillininthelate1920sstartedanewepochofchemical