特殊毒性及其试验与评价方法ppt课件

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特殊毒性及其试验与评价方法2

（4）胎仔检查
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鼠类有食畸形胎仔的习性，应在预期分娩前1 d～2 d处死母鼠进行检查。一般大鼠在受孕后第19～20d，小鼠第18～19d。剖检前称量并记录母鼠最终体重。
常采用颈椎脱臼法或断头处死法处死动物。
从腹中线剖腹，暴露子宫和卵巢，为胎仔检查做准备。
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活产胎仔取出后，先检查性别，逐只称重，并按窝计算平均体重，然后由下列几方面进行畸形检查：①外观畸形肉眼检查，例如露脑；②肉眼检查内脏及软组织畸形，例如腭裂；③骨骼畸形检查，例如颅顶骨缺损，分叉肋等。畸形检查只限活产胎仔。
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将雌雄亲代动物（F0）同笼交配，雌雄比例为1︰1或2︰1，直到受孕或进行3周为止。雌鼠受孕后即单笼饲养，继续接触受试物。交配3周后，如仍未受孕，则停止交配，并进行生殖器官病理学检查。
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确定是否受孕的方法是每日清晨进行雌性动物阴道涂片，检查有无精子；亦可检查阴道有无阴栓出现，以确定受精日期。小鼠阴栓可在阴道口存留较长时间，但在大鼠极易脱落，次晨检查时往往在笼下粪便盘中检出。发现阴栓或检出精子，即为受孕0日，也有作为受孕第1日。
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亲代动物（F0）所生仔鼠为第一代（F1）。出生后应检查每窝幼仔数、死亡数以及肉眼可见幼仔畸形。出生后第4天和第21天逐个称取重量，仔鼠断奶后，母鼠休息10天，再与雄鼠交配一次，并生出第二窝仔鼠，亲代共生出仔鼠两窝，分别为F1a和F1b。F1b出生后，将雄性亲鼠淘汰，雌性亲鼠继续喂受试物，直至F1b出生后21天断奶为止。F1a断奶后观察其发育情况，不再喂受试物。F1b断奶后，继续接触受试物8 ～12周，直到性发育成熟，选出雌雄各16～20只，按前法进行交配。F1b所产第一窝幼仔为F2a， F2a断奶后，其母鼠F1b休息10天，再次交配，所生幼仔为F2b，F2b断奶后，将F1b淘汰。F2b交配处理方法与F1b相同。但F2b也可只交配一次，所产仔鼠为F3a，不再进行第二次交配，试验结束。

药物特殊毒性评价ppt课件

人类基因库是指人群生殖细胞所具有的能传给下一代的全部基因总和。基因组是指单一个体所具有全部基因在人群中每个个体新携带的有害基因的平均水平叫做人群的遗传负荷（Genntic load）或突变负荷（mutation
load)
突变后果
体细胞突变的后果
体细胞突变的后果中令人最关心的是致癌问题其次是致畸体细胞的突变可能与动脉硬化有关体细胞突变是老化的起因
二、染色体畸变在诱变因素的作用下，染色体从
长轴上断下一个片段
2.染色体结构的畸变断裂是造成染色体结构变染色体的断片未与断裂端连接化的根本原因，根据断片不同的重接方式，形结果：失去一个片段及所携带的遗成以下四种畸变：传密码（1）缺失断片与同源染色体连接结果：使部分遗传密码重复出现（2）重复断片作180°倒转后，再接到断端（3）倒位结果：所携带的遗传密码紊乱两条非同源染色体同时断裂，两个（4）易位
毒理学
一般毒性评价特殊毒性评价遗传毒性致癌性生殖毒性依赖性
急性毒性
长期毒性
局部毒性
目了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等，的为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护
措施、保证受试者用药安全
先天愚型海豹肢畸形第1节药物致遗传损伤的类型
突变（mutation）指生物体遗传物质发生急剧的遗传学变化，导致可遗传的表型变异，其表型变异为不可逆的，这种现象称为突变作用。
突变后果
生殖细胞突变的后果致死性的非致死性的-----遗传病（显性或隐性）在遗传疾病增多的同时，突变的基因（及染色体）损伤将造成下一代的基因库的遗传负荷
可遗传的突变都是坏事？
第4节药物遗传毒性评价

2021环境化学物的特殊毒性及其评价完美版PPT

180再重接，称为倒位。臂间倒位：颠倒的是具有中间着丝粒的中间节段臂内倒位：颠倒的是长臂或短臂内的一段
（9）易位（translocation）
两个非同源染色体断裂后，从某个染色体断下的节
段接到另一染色体上称为易位。
两条染色体同时断裂，相互交换断片并重接——相
互易位物种的各个体和各代之间的种种变化称为变异。
（10）插入（insertion）和重复（duplication）当一个染色体发生三处断裂，带有两断端的断片
插入到另一臂的断裂处或另一染色体的断裂处重接起来，称为插入。
如此时有缺失的染色体和有插入的染色体是同源染色体，且分别有一处断裂发生于同一位点，则插入将使该染色体连续出现两段完全相同的节段，此时称为重复。
这些已断裂的节段远远分开，常将无着丝粒断片简称为断片。
有着丝粒的部分称为缺失，缺失有末端缺失和中间缺失。
（4）微小体（minute body）中间缺失如断片很小，小于染色单体宽度，
呈圆点状，称为微小体。
（5）无着丝粒环（acentric ring）一条较长的无着丝粒断片的两端连接，就形成无
（四）哺乳动物短期致癌试验
三个或三个以上染色体断裂、重接——复杂易位三个或三个以上染色体断裂、重接——复杂易位
然而对于某些生命期较长或自发肿瘤率低的动物品系，小鼠和仓鼠可持续24个月，大鼠可持续30个月。一般认为显性致死主要是由于染色体损伤的结果。（3）不具有特定致畸作用机理，但可破坏母体正常生理稳态，以致对胚胎具有非特异性的影响，并造成畸形。可确定生长发育迟缓是否可逆。这一错误配上的碱基在下一次DNA复制时却能按正常规律配对，于是一对错误的碱基置换了原来的碱基对，亦即最终产生碱基对置换或简称碱基置换。试验证明，细胞恶性转化与Ames试验配套使用，可检出98－99％的致癌物。 2、生长迟缓：平均体重低于正常值两个标准差。

特殊毒性及其试验与评价方法3

使细胞由促长阶段
进入进展阶段的化学
分化程度高
物称为进展剂
(progressor)。进展剂可引起染色体畸变，但不一定具有引发活性。引发、促长及进展都可自发发生。有些化学致癌物可同时具有引发、促长及进展的作用，称为完全致癌物。
低
在引发阶段主要是细胞原癌基因和肿瘤
抑制基因的突变；
在促长阶段主要是遗传外机制；在进展阶段主要是核型不稳定性。正常细胞经过遗传学改变的积累才能转变为癌细胞。
毒症状或病理损伤。低剂量组：一般不低于高剂量的10％。最好相当于或低于人类实际接触的剂量，应不影响动物的正常生长、发育和寿命，即不产生任何毒性效应。
中剂量组：介于高、低剂量之间（高剂量的
1/3~1/4），如有可能按受试物的毒物动力学性质
来确定。
对照组除不给受试物外，其他条件均与试验组相同。同时应设阴性（溶剂或赋形剂）对照组。必要时可设阳性对照组，阳性致癌物最好与受试物的化学结构相近。
理化生物因素、营养等
生物体
内源性因素
遗传、免疫、激素、精神等
引起癌基因、抑癌基因等发生点突变、扩增、易位、重排、缺失等使癌基因活化，抑癌基因失活，导致细胞的增殖、分化、凋亡异常引起肿瘤。
三、致癌试验设计
1. 哺乳动物致癌试验
哺乳动物致癌试验是鉴定化学致癌物的标准
体内试验。
哺乳动物致癌试验用来确定受试物对实验动
DNA损伤修复
引发细胞
多阶段致癌理论图解
肿瘤
癌前病变促癌物
正常上皮
上皮过度增殖
早期中期晚期原浸润腺瘤腺瘤腺瘤位转移癌
引发阶段
促长阶段
进展阶段

第七章特殊毒性及其试验与评价方法(1)PPT课件

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F0（断奶或出生８周）
第一次交配第二次交配
给予受试物8到12周
F１a
观察三个月，喂饲普通饲料，观察其生长发育情况
F１b
断乳后给予受试物８到１２周
F２a
观察三个月，喂饲普通饲料，观察其生长发育情况
F２b 断乳后给予受试
物８到１２周
F３a
F３b
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2．正常分娩率反映雌性动物妊娠过程是否受到影响。
正常分娩率=
正常分娩雌性动物数
————————
×100%
妊娠动物数
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3．幼仔出生存活率反映雌性动物分娩过程是否正常，如分娩过程受到影响，则幼仔往往在出生4天内死亡。
断奶，给予受试物 F１交配
F2出生，每窝留８只幼仔 F2断奶，检查发育情况
No
（三）观察指标
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在上述各种生殖毒性试验中，根据哺乳动物全部生育繁殖过程，可观察下列4个指标： 1．受孕率反映雌性动物生育能力以及雌性动物受孕情况。
妊娠雌性动物数
受孕率= ————————×100%
交配雌性动物数
低剂量组的亲代动物不应观察到任何中毒症
状。
另设中间剂量组应仅能出现极为轻微的中毒
症状。
中间剂量与高剂量和低剂量应呈等比级数。
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动物接触受试物的方式应参照人类实际接触途径。一般可混入饲料或饮水中，由动物摄取；也可采用灌胃或胶囊法。利用大鼠或小鼠进行试验时，每组雌雄各 16～20只，或雌性16～20只，雄性8～10只。

环境污染物的特殊毒性及其评价致癌作用课堂PPT

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2.4 多阶段学说
• 进展阶段（progression ）
突变细胞在形态、功能、代谢和行为方面表现出肿瘤的特征，如生长加速、侵袭性、转移能力及生化、免疫性能改变。
• 不可逆 • 核型不稳定性导致细胞基因组结构的形态学改变 • 进展的早期阶段对环境因素敏感 • 观察到良性或恶性肿瘤 • 进展剂使已促长细胞进入该阶段
通过细胞表型的改变，反映各种理化因素的致癌性.可模拟化学致癌物在体内致癌的过程，并可对发生转化的细胞做直接观察和做各种分析。
细胞转化试验是致癌物检测及癌变机理研究的重要方法
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用于长期致癌试验的实验动物
1.啮齿类动物：大鼠或小鼠
1）习性和体内代谢与人接近，对致癌物敏感 2）寿命较短，经济，易于操作 3）生理病理特征了解透彻 4）自发肿瘤发生率资料全面等
大气：光氧化作用
水体、土壤：生物、微生物分解
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2.4 多阶段学说
引发阶段促长阶段进展阶段（initiation）（promotion）（progression）
• 引发阶段（initiation，启动阶段）
引发阶段是化学物或其活化代谢物（亲电子剂）与 DNA作用，导致体细胞突变成引发细胞的阶段。历时很短，引发过程是一个突变过程，引发细胞不具有生长自主性，因此不是肿瘤细胞。
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2.2 亲电子剂假说
亲电性化合物
DNA, RNA, 蛋白质的亲核基团
共价结合 DNA加合物
DNA结构损伤
细胞，血液尿等可检出
基因突变
肿瘤
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2.2 亲电子剂假说
DNA加合物（DNA adduct)
• 致癌物多数具有遗传毒性，具有遗传毒性的致癌物尽管化学结构和性质不尽相同，但有一共同的特点，即一般都是亲电子剂

特殊毒性作用及其试验与评价方法

暴露条件
暴露浓度与暴露时间
有毒物质的暴露浓度和暴露时间直接影响其毒性作用的大小。
暴露途径
有毒物质的暴露途径（如吸入、食入、皮肤接触等）不同，其毒性作用也不同。
个体差异
不同生物个体对有毒物质的敏感性和耐受性存在差异，因此相同暴露条件下，不同个体所受的毒性作用也不同。
05 特殊毒性作用的预防与控制
个体防护
提供合格的个人防护用品
为员工提供合格的个人防护用品，如化学防护眼镜、化学防护服、化学防护手套等。
定期进行健康检查
定期对员工进行健康检查，及时发现和处理职业病和职业相关疾病。
加强员工安全培训和教育
加强员工的安全培训和教育，提高员工的安全意识和自我保护能力。
06 未来研究方向与展望
加强基础研究
通过检测受试物对体外培养细胞的毒性作用，以评估受试物的细胞毒性。
02
生殖细胞致突变试验
通过检测受试物对生殖细胞的致突变作用，以评估受试物的遗传毒性。
03
致癌试验
通过检测受试物对动物或人体细胞的致癌作用，以评估受试物的致癌性。
整体动物试验
发育毒性试验
通过观察受孕动物在孕期接触受试物后对胎儿的毒性作用，以评估受试物的发育毒性。
风险管理
制定相应的措施来控制有害物质的暴露，降低其对人群和生态环境的危害。
风险交流
加强公众对有害物质的认识，提高风险意识，促进社会共同参与风险管理。
04 特殊毒性作用的影响因素
物质特性
化学结构
某些化学物质具有特殊的化学结构，使其具有潜在的毒性作用。
溶解度与分散性
物质的溶解度和分散性影响其在环境中的分布和生物可利用性，从而影响其毒性作用。

环境化学物的特殊毒性及其评价遗传毒性优秀课件

公式
n 2n 3n 4n
2n-1 2n+1 2n+2 2n+1+1 2n-2
染色体组
(ABCD) (ABCD) (ABCD) (ABCD) (ABCD) (ABCD) (ABCD) (ABCD) (ABCD) (ABCD)
(ABCD) (ABC) (ABCD) (ABCD) (A) (ABCD) (ABCD) (AA) (ABCD) (ABCD) (AB) (ABC) (ABC)
2.化合物的致突变机理
2.1 DNA加合物和交联分子的形成
(1)大加合物
代表物：多环芳烃、生物毒素、黄曲霉毒素B和芳香胺类后果：DNA的立体构象发生明显变化，阻断受损部位DNA的半保
留复制和转录。
苯并(a)芘
芳香胺
黄曲霉毒素B
(2)小加合物
代表物：烷化剂、亚硝基化合物后果：对DNA的构象影响较小，易导致碱基错误配对。
研究内容 1. 潜在的致突变作用
2. 致突变作用机制 3. 建立新的检测方法 4. 评价致突变物对人类健康的威胁
1. 引言
1.3 环境致突变剂 (Environmental Mutagen）
分组
特点
类别
第一组
人工合成，仅在一定条件下应用的诱变剂
1.药品：抗癌药、抗菌素、麻醉剂和避孕药等 2.农药：杀虫剂、灭鼠剂、除锈剂、除霉剂及其残留物 3.食品添加剂 4.化妆品 5.生物污染
以DNA为靶不以DNA为靶细胞水平分子水平基因突变染色体突变基因组突变
基因突变染色体结构畸变染色体数目畸变
碱基置换移码突变大段损伤染色体结构畸变染色体数目畸变
DNA链中正常的碱基配对

特殊毒性试验PPT课件

某些致突变物需要代谢活化后才能引起回复突变，故需加入经诱导剂诱导的大鼠肝制备的S9混合液。
S9混合液：
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正向突变
鼠伤寒沙门菌His+
（野生型）
回复突变
鼠伤寒沙门菌His－（突变型）
S9混合物受试物
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试验菌株：
TA97、TA98、TA100和TA102
剂量设计：
（1）受试物至少应有5个剂量。（2）最低剂量：1g/皿或0.1 g/皿
基因型鉴定
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肝微粒体酶S9代谢活化系统：（1） S9诱导：
多氯联苯 500mg/kg 大鼠ip.
（2）S9的制备: 低温无菌条件制备肝匀浆
上清即为S9。
4 ℃，9000g，离心10min
（3）S9混合液：平衡盐系统，其中含S9 5～30％（v/v）
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试验方法（标准平皿掺入法）：
（3）最高剂量：可溶、无毒：5mg/皿可溶、有毒：显示明显毒性，但不超过5mg/皿难溶、无毒：产生沉淀的最低浓度，但不超过5mg/皿难溶、有毒：多个产生沉淀的浓度，显示明显毒性，不超过5mg/皿
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对照设置溶剂——阴性对照（DMSO或者乙醇）已知致突变原——阳性对照
菌株鉴定组氨酸营养缺陷鉴定深粗糙型鉴定 uvrB缺失的鉴定 R因子鉴定
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不适用受试物
用于晚期全身肿瘤的抗肿瘤药物，通常不需要进行致癌试验。对于替代治疗的内源性物质（浓度在生理水平），尤其是当同类产品（如动物胰岛素、垂体来源的生长激素和降钙素）已有临床使用经验时，通常不需要进行致癌试验系统暴露量非常小的局部用药不需要以经口给药途径来评价其对内脏器官的潜在致癌作用，若有潜在光致癌性担忧，可能需要进行皮肤给药致癌试验。除非有明显的全身暴露或相关担忧，经眼给予的药物通常不需要进行致癌试验有致癌潜在，但是短期接触或非经常使用药物（麻醉/放射）经化学合成、从动物或人体组织中提取纯化或生物技术方法（如重组DNA技术）生产的内源性肽类或蛋白质及其类似物，可能需要特殊考虑。

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最高剂量组剂量应该超过预期人类实际接触水平，希望能使亲代动物出现轻度中毒，但不出现死亡或死亡率不超过10%，也不能完全丧失生育能力。低剂量组的亲代动物不应观察到任何中毒症状。另设中间剂量组应仅能出现极为轻微的中毒症状。中间剂量与高剂量和低剂量应呈等比级数。
-6Leabharlann 动物接触受试物的方式应参照人类实际接触途径。一般可混入饲料或饮水中，由动物摄取；也可采用灌胃或胶囊法。利用大鼠或小鼠进行试验时，每组雌雄各16～20 只，或雌性16～20只，雄性8～10只。
试物。F1b断奶后，继续接触受试物8 ～12周，直到性
发育成熟，选出雌雄各16～20只，按前法进行交配。
F1b所产第一窝幼仔为F2a，F2a断奶后，其母鼠F1b休
息10天，再次交配，所生幼仔为F2b，F2b断奶后，将
F1b淘汰。F2b交配处理方法与F1b相同。但F2b也可只
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F0（断奶或出生８周）
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确定是否受孕的方法是每日清晨进行雌性动物阴道涂片，检查有无精子；亦可检查阴道有无阴栓出现，以确定受精日期。小鼠阴栓可在阴道口存留较长时间，但在大鼠极易脱落，次晨检查时往往在笼下粪便盘中检出。发现阴栓或检出精子，即为受孕0日，也有作为受孕第1日。
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亲代动物（F0）所生仔鼠为第一代（F1）。出生后应
妊娠雌性动物数
受孕率= ————————×100%
交配雌性动物数
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2．正常分娩率反映雌性动物妊娠过程是否受到影响。
正常分娩率=
正常分娩雌性动物数
————————
×100%
妊娠动物数
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3．幼仔出生存活率反映雌性动物分娩过程是否正常，如分娩过程受到影响，则幼仔往往在出生4天内死亡。
出生后4天存活幼仔数
幼仔出生存活率= ———————————×100%
分娩时出生幼仔数
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4．幼仔哺乳成活率反映雌性动物授乳哺育幼仔的能力。
21天断奶幼仔存活数
幼仔哺乳成活率= —————————×100%
出生后4天幼仔存活数
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（四）结果判定
将试验组动物各项观察指标统计结果与对照组动物进行比较，如试验动物在交配、妊娠、幼仔存活、幼仔发育（哺育）等方面受到影响，则说明受试物对动物繁殖功能有损害作用。
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二、发育毒性试验与评定
1. 基本概念发育毒性指出生前经父体和（或）母体接触外源理化因素引起的在子代到达成体之前内出现的有害作用，包括结构畸形、生长迟缓、功能障碍及死亡。能造成发育毒性的物质称为发育毒物。
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畸形：指出生前因素引起发育生物体的严重的解剖学上形态结构的缺陷。
致畸性和致畸作用：均指在妊娠期（出生前）接触外源性理化因素引起后代结构畸形的特性或作用。
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（2）试验方法
①三代两窝生殖试验
大鼠断奶或出生8周后，开始喂受试物或以其它方式与受试物接触，共进行8～12周，即直到性发育成熟，相当出生后4个月左右。每周至少称体重一次，记录进食量并观察有无中毒症状或死亡。
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将雌雄亲代动物（F0）同笼交配，雌雄比例为 1︰1或2︰1，直到受孕或进行3周为止。雌鼠受孕后即单笼饲养，继续接触受试物。交配3 周后，如仍未受孕，则停止交配，并进行生殖器官病理学检查。
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生殖毒性试验的目的在于了解外源化学物及其代谢产物对机体成年哺乳动物的生殖功能和生育力的影响。
多代繁殖试验在整个生命期内接触受试化学物，更符合人类实际生活中长期低剂量接触食品添加剂、微量重金属、农药及环境污染物的情况。
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（1）试验方法原则
生殖毒性试验多用性成熟大鼠，也可用小鼠或家兔。大鼠自然受孕率较小鼠为高，较为理想。一般设三个剂量组，另设对照组。
变异：是由遗传和遗传外因素控制的外观变化，或由于分化改变而引起的中途歧异。
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2. 发育毒性的表现
① 生长迟缓即胚胎与胎仔的发育过程在外来化合物影响下，较正常的发育过程缓慢。 ② 致畸作用由于外来化合物干扰，活产胎仔胎儿出生时，某种器官表现形态结构异常。致畸作用所表现的形态结构异常，在出生后立即可被发现。
第二节生殖发育毒性及其试验与评价方法
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一、生殖毒性试验与评定二、发育毒性试验与评定
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一、生殖毒性试验与评定
外来化合物对生殖过程的损害作用，即生殖毒性。生殖毒性可发生于妊娠期，也可发生于妊娠前期和哺乳期。生殖毒性试验主要研究外来化合物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的损害及其评定。过去也称为繁殖试验。
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两代一窝生殖试验
出生第8周给予受试物（F0）第16~19周雌雄交配
F1（每窝选留幼仔８只，雌雄各半）断奶，给予受试物
F１交配 F2出生，每窝留８只幼仔
F2断奶，检查发育情况
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（三）观察指标
在上述各种生殖毒性试验中，根据哺乳动物全部生育繁殖过程，可观察下列4个指标： 1．受孕率反映雌性动物生育能力以及雌性动物受孕情况。
检查每窝幼仔数、死亡数以及肉眼可见幼仔畸形。出生
后第4天和第21天逐个称取重量，仔鼠断奶后，母鼠休
息10天，再与雄鼠交配一次，并生出第二窝仔鼠，亲代
共生出仔鼠两窝，分别为F1a和F1b。F1b出生后，将雄
性亲鼠淘汰，雌性亲鼠继续喂受试物，直至F1b出生后
21天断奶为止。F1a断奶后观察其发育情况，不再喂受
第一次交第二配次交
配 F１a
给予受试物8到12 周
F１b
观察三个月，喂饲普通饲料，观察其生长发育情况
断乳后给予受试物８到
F２a
观察三个月，喂饲普通饲料，观察其生长发育情况
１２周 F２b
断乳后给予受试物８到
１２周
F３a
F３b
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2．两代一窝和一代一窝生殖试验
近年来许多国家与机构多规定采用两代一窝或一代一窝试验法。两代一窝生殖试验法基本程序与三代两窝试验法相同，但只进行到第二代F2，每代只交配一窝。
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③功能不全或异常
即胎仔的生化、生理、代谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常。功能不全或异常往往在出生后一定时间才被发现，因为正常情况下，有些功能在出生后一定时间才发育完全。
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④胚胎或胎仔致死作用
某些外来化合物在一定剂量范围内，可在胚胎或胎仔发育期间对胚胎或胎仔具有损害作用，并使其死亡。具体表现为天然流产或死产、死胎率增加。