硫酸氢氯吡格雷合成路线

中国医药工业杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ　ＪｏｕｒｎａＩ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　２００２，３３（４　

文章编号：１００１—８２５５（２００２）０４　０２０６　０２　氯吡格雷合成路线图解　Ｇｒａｐｈｉｃａｌ　Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｒｏｕｔｅｓ　ｏｆ　Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ　陈子明，杜玉民，鲍眷和，庄红林　＜河北医科大学药学院　河北石家庄０５００ｌ　７）　ＣＨＥＮ　Ｚｉ—Ｍｉｎｇ，ＤＵ　Ｙｕ　Ｍｉｎ．　ＢＡＯ　Ｃｈｕｎ—Ｈｅ，　ＺＨＵＡＮＧ　Ｈｏｎｇ　Ｌｉｎ　（Ｄｅｐｔ．ｏｆ　Ｐ６ａｒｍａｃｙ　ｍｋ　Ｊｌｄｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｓｈｔｊｉａｚｈ￣ｎｇ　０５００Ｉ　中国分类号：Ｒ９７３。．２　文献标识码：Ｂ　氯吡格雷（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅ１．１），化学名为（ｓ）一　（２一　氯苯基）一６，７二氢噻吩并［３，２　ｃ］吡啶一５（４Ｈ）乙酸　甲酯，系一种抗血小板聚集药，由法国山诺菲　（Ｓａｎｏｆｉ）公司研制，临床用其硫酸盐，商品名为　Ｐｌａｖｉｘ。本品可抑制ＡＤＰ诱导的血小板聚集．作用　强度和耐受性均高于同属噻吩并吡啶类衍生物噻氯　匹定（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ），且副作用少。临床用于预防心肌　梗塞、中风或有外周动脉疾病史患者的动脉粥样硬　化。　１的合成路线国外报道很多，以起始原料分类　可归纳为两条（图１）：　１）以２一（２－噻吩基）乙胺（３）为原料，经与甲醛　缩合并在酸性条件下环台得２＿ｌ　，进而与（月，Ｓ）－２一　卤代一２一（２一氯苯基）乙酸甲酯（１６）在碱性条件下反　应得（Ｒ，Ｓ）一ｌ　］，用（一）一樟脑一ｌ０一磺酸拆分得　１口　。其中３可以下法得到：（１）２－噻吩甲醛（７）经　Ｄａｒｚｅｎ反应得９，再与盐酸羟胺反应得ｌ０，经还原　得３０；或７与硝基甲烷缩合得８口。　，再经还原得　３口。　；（２）以１１为原料，经其磺酸酯（１２）再氨解　得３［¨　；（３）以ｌ３－　“　］、１４ｌｌ　为原料经还原得３。　２）以２一氯苯甲醛（１５）为原料，经以下几个途径　得到１：（１）１５经Ｃａｒｂｅｎｅ反应再甲酯化得（Ｒ，Ｓ）一　ｌ６　“一，与３反应得（　，ｓ）一５口　，再与甲醛缩合并在　

氯吡格雷合成工艺

氯吡格雷合成工艺

介绍

• 氯吡格雷是一种血小板凝集抑制剂，可用于预防和治疗血栓性疾病。

• 氯吡格雷的合成工艺是制备氯吡格雷的重要步骤。

步骤

1. 原材料准备

– 2-甲氧基苯基乙酸

– 氯乙酸

– 氯丙酸

– 辛醇

– 硫酸

– 氯丁酸

– 氯化亚砜

– 叠氮化钠 – 硝酸

2. 第一步：合成2-甲氧基苯基乙酸氯乙酯

– 将2-甲氧基苯基乙酸、氯乙酸、辛醇等原材料混合反应，生成2-甲氧基苯基乙酸氯乙酯。

3. 第二步：合成2-甲氧基苯基乙酸氯吡格雷

– 将第一步得到的2-甲氧基苯基乙酸氯乙酯与氯丙酸、硫酸等原材料混合反应，生成2-甲氧基苯基乙酸氯吡格雷。

4. 第三步：合成氯吡格雷

– 将第二步得到的2-甲氧基苯基乙酸氯吡格雷与氯丁酸、氯化亚砜等原材料混合反应，生成氯吡格雷。

5. 第四步：纯化与结晶

– 对反应得到的氯吡格雷进行纯化与结晶，以提高纯度和净化产物。

结论

• 氯吡格雷合成工艺经过多个步骤的反应和处理，最终得到高纯度的氯吡格雷。

• 该合成工艺可为氯吡格雷的生产提供可靠的方法和技术支持，为临床应用提供保障。 请注意：以上仅为示例内容，请在实际撰写文章时根据相关资料进行适当的修改和补充。

优点

• 合成工艺相对较简单，原材料易得并且成本较低。

• 通过纯化与结晶可提高产品纯度，提供高质量的氯吡格雷。

• 生产过程中有较少的副产物生成，减少环境污染。

• 可大规模生产，满足市场需求。

挑战与改进

• 在合成过程中，有可能出现杂质产生或无法完全转化的情况，需要进一步优化反应条件和操作步骤。

• 提高反应收率和选择性，减少催化剂的使用量，降低生产成本。

• 进一步优化纯化与结晶过程，提高产物收率和纯度。

• 加强工艺控制，确保生产安全和产品质量稳定性。

应用前景

• 氯吡格雷是一种广泛应用于临床的抗血小板药物。

• 随着人们对心血管疾病的认识不断深化，对抗血小板药物的需求也在增加。

化工设计通讯　

Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　Ｄｅｓｉｇｎ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　医药化工　

Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｃｈｃｍｉｃａｌ　第４３卷第５期　２０１７年５月　

氯吡格雷的合成研究　

孟庆礼，苏艳华　

（天津市医药集团技术发展有限公司，天津３００４５７）　

摘要：选择以１２．溴代邻氯苯乙酸为起始原料，采用固体酸为催化剂，得到ｄ．溴代邻氯苯乙酸甲酯；ａ．溴代邻氯苯乙　

酸甲酯与２．噻吩乙胺在溶剂中在碱作用下生成１２．（２．噻吩乙胺）．２．氯苯乙酸甲酯，与甲醛经曼尼奇反应环合生成消旋氯吡格　

雷碱，经樟脑磺酸拆分得到氯吡格雷碱；氯吡格雷碱与硫酸反应得氟吡格雷硫酸盐，母液中主要产物Ｒ．氯吡格雷，在碱作用　下消旋化，再次拆分得到氯吡格雷。　

关键词：氯吡格雷；固体酸；酯化；消旋化　

中图分类号：ＴＱ４６３．５３　文献标志码：Ａ　文章编号：１００３—６４９０（２０１７）０５－－０１９１－－０２　

Ｓｔｕｄｙ　ｏｎ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ　

ＭｅｎｇＱｉｎｇ－ｌｉ，Ｓｕ　Ｙａｎ—ｈｕａ　

Ａｂｓｔｒａｃｔ：　１２－ｂｒｏｍｏ—Ｏ－ｃｈｌＯｒＯｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ　ｍｅｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ　ａｎｄ　２一ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ　Ｂ　ｗｅｒｅ　ｐｒｅｐａｒｅｄ　ｂｙ　ｕｓｉｎｇ　１２－ｂｒｏｍｏ—Ｏ—　

ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ　ａｓ　ｔｈｅ　ｓｔａｒｔｉｎｇ　ｍａｔｅｒｉａｌ　ａｎｄ　ｓｏｌｉｄ　ａｃｉｄ　ａｓ　ｃａｔａｌｙｓｔ．Ａｍｉｎｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｓｏｌｖｅｎｔ　ｕｎｄｅｒ　ｔｈｅ　ａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｌｋａｌｉ　ｔｏ　ｐｒｏｄｕｃｅⅡ一　

（２－ｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）－２－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ　ａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ　ｍｅｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ，ａｎｄ　ｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ　ｂｙ　Ｍａｎｎｉｅｈ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ　ｔｏ　ｐｒｏｄｕｃｅ　

硫酸氢氯吡格雷制备

一、引言

硫酸氢氯吡格雷是一种重要的药物，广泛应用于心血管疾病的治疗，如冠心病、心肌梗死、中风等。其作用机制是通过抑制血小板聚集，降低血液粘度，从而达到防止血栓形成的目的。本文旨在探讨硫酸氢氯吡格雷的制备方法，以期为相关领域的研究提供参考。

二、制备方法

硫酸氢氯吡格雷的制备主要涉及化学反应和分离纯化过程。以下将详细介绍这两种方法：

1. 化学反应

硫酸氢氯吡格雷的化学反应主要涉及氯吡格雷的合成。氯吡格雷是一种具有抗血小板聚集作用的物质，通过与血小板表面的二磷酸腺苷（ADP）受体结合，抑制ADP介导的血小板激活，从而防止血栓形成。具体合成路线如下：

（1）起始原料：选用2-氯苯甲酸为起始原料，与三氯化磷反应生成2-氯苯甲酰氯。

（2）成环反应：将2-氯苯甲酰氯与2-氨基-2-甲基-1-丙醇反应，生成2-[(2R,3S)-2-甲基-3-羧基戊基]苯甲酸酯。

（3）水解反应：将上一步得到的酯在酸性条件下进行水解，生成2-[(2R,3S)-2-甲基-3-羧基戊基]苯甲酸。

（4）氯化反应：将上一步得到的羧酸与三氯化磷反应生成2-[(2R,3S)-2-甲基-3-羧基戊基]苯甲酰氯。

（5）缩合反应：将上一步得到的酰氯与硫脲反应生成2-[(2R,3S)-2-甲基-3-硫代戊基]苯甲酸酯。

（6）水解反应：将上一步得到的酯在碱性条件下进行水解，生成2-[(2R,3S)-2-甲基-3-硫代戊基]苯甲酸。 （7）精制：将上一步得到的粗品进行分离纯化，得到纯度较高的硫酸氢氯吡格雷。

2. 分离纯化

分离纯化是硫酸氢氯吡格雷制备过程中至关重要的一步，主要包括结晶、过滤、干燥等步骤。具体操作如下：

（1）结晶：将粗品溶于适量的有机溶剂中，冷却至一定温度，析出晶体。

（2）过滤：将上一步得到的溶液进行过滤，除去不溶物。

（3）干燥：将滤液蒸发至一定浓度，加入适量的硫酸，调节pH至一定值，再蒸发浓缩至结晶状态，冷却至室温，析出晶体。