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天津大学学报
第 41 卷 第 6 期
（3.16,%）．图谱略． 3）2，6，4′-三氯-2′-羟基二苯醚（a3）合成 参 照 a 1 制 得 化 合 物 a 3 ，重 氮 化 水 解 收 率
78.5%．1HNMR δ（CDCl3）：10.17（s，1,H，OH），7.62 （d×d，2,H，2,Ar—H，,J1=6.6,Hz，J2=3.2,Hz），7.34
二苯醚重氮盐的水解和分子内关环反应的选择性有重要影响，金属离子对分子内关环反应有显著催化作用，制备氯
代邻羟基二苯醚的较佳工艺条件为：重氮化硫酸质量分数为 95%～98%；水解硫酸质量分数为 74%～78%；重氮化温度
为 55～60 ℃；水解温度为 160～175 ℃．
关键词：氯代邻羟基二苯醚；抗菌剂；合成；工艺条件
1 实验部分
1.1 仪器与试剂 实验仪器包括：Bruker 300 型核磁共振仪（德国
布鲁克公司）；Nicolet 380 FT-IR 型红外光谱仪（美国 尼高力公司）；Yanaco CHN CORDER MT-3 型自动分 析仪（日本 YANACO 公司）；Waters 2487 型高效液 相色谱仪（美国沃特斯公司）；YRT-3 熔点仪（天津市 分析仪器厂）．
中图分类号：TQ243.2
文献标志码：A
文章编号：0493-2137（2008）06-0714-06
Synthesis and Technics of Chloro-o-Hydroxyldroxyl Ethers
LU Jun-rui1,2，XIN Chun-wei2，YIN Ning2，CHEN Li-ran2， MA Xia-miao2，LIU Fang2，ZHANG Ming2
摘 要：氯代邻羟基二苯醚类化合物被广泛用作杀菌剂、医药及日化、卫生用品等的抗菌成分．目前，该类化合物主
要通过氯代邻氨基二苯醚重氮化水解反应制得，由于制备过程伴有分子内关环副反应，导致产品收率和质量很低．文
中对影响氯代邻氨基二苯醚重氮化水解反应的主要因素和工艺条件进行了系统研究，结果表明，取代基对氯代邻氨基
氯代邻羟基二苯醚类化合物是近年来国际流行 的广谱高效杀菌剂，被广泛用于医药、消毒剂、日化 及卫生保健品等领域[1]．Mc Murray 等[2]首次发现广 谱高效杀菌剂三氯生抑杀大肠杆菌作用的特异性靶 标以来，针对氯代邻羟基二苯醚的研究始入高潮[3-8]. Levy 等人[9]对大肠杆菌-NAD+辅酶-三氯生的三元络 合物进行结晶学研究，证明该类物质通过模拟酶的自
第 41 卷 第 6 期 2008 年 6 月
天津大学学报 Journal of Tianjin University
Vol.41 No.6 Jun. 2008
氯代邻羟基二苯醚类化合物的合成工艺
卢俊瑞 1,2，辛春伟 2，尹 宁 2，陈丽然 2，马霞苗 2，刘 芳 2，张 明 2
（1. 天津大学药物科学与技术学院，天津 300072；2. 天津理工大学化学化工学院，天津 300191）
目前，已经发展了近 10 种合成氯代邻羟基二苯
收稿日期：2007-09-15；修回日期：2007-12-28. 基金项目：国家自然科学基金资助项目（20576103，20776114）；天津市自然科学基金资助项目（05YFJIYJC14000）. 作者简介：卢俊瑞（1964— ），男，博士，教授. 通讯作者：卢俊瑞，lujunrui@.
2，4，4'-三氯-2'-氨基二苯醚（A1）、4，4'-二氯-2'氨基二苯醚（A2）、2，6，4'-三氯-2'-氨基二苯醚（A3） 等为自制纯品，并经 IR、1HNMR、元素分析等验证； 硫 酸 、亚 硝 酸 钠 、甲 苯 、氢 氧 化 钠 、四 氯 乙 烯 、活 性 炭、硝酸铋、乙酸铜、镍粉均为化学纯；醋酸铅、硫酸 铜、氯化亚铜、硫酸锰、硫酸镉、锌粉均为分析纯；大 型试制使用的 A1、硫酸、亚硝酸钠、甲苯、氢氧化钠、 四氯乙烯、活性炭均为工业品． 1.2 反应方程式
2008 年 6 月
卢俊瑞等：氯代邻羟基二苯醚类化合物的合成工艺
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醚类化合物的方法，其中只有利用氯代邻氨基二苯醚 重氮化、水解反应的路线得到实际应用[17-22]，但因重 氮化水解过程副反应多、产品收率低，其应用受到一 定限制．笔者对影响氯代邻羟基二苯醚重氮化水解 反应的各种因素及工艺条件进行了系统研究，揭示了 氯原子取代、金属离子等对氯代邻氨基二苯醚重氮盐 转化反应的影响规律，通过正交实验和条件实验优化 了氯代邻羟基二苯醚类化合物的合成工艺条件．
Abstract：Chloro-o-hydroxyldiphenyl ethers，as antimicrobial，are widely used in the fields of disinfectant，medicine and health care. These compounds are prepared through hydrolyzing the diazo salt of chloro-o-aminodiphenyl ethers at present. Because the hydrolization is accompanied with the side reaction of intra molecular cyclization，the yield and quality of the title products are low. The factors and the processing conditions for hydrolyzing chloro-o-aminodiphenyl ethers were
（1. School of Pharmaceutical Science and Technology, Tianjin University, Tianjin 300072, China； 2. School of Chemistry and Chemical Engineering, Tianjin University of Technology, Tianjin 300191, China）
然作用底物使酶受到抑制或失活．Perozzo 等[10]对三 氯生类似物的三元络合物进行研究，表明该类物质与 病原体特异性酶的键合形式极为相似．近年来，有关 氯 代1-12]、结核[13]、肿瘤[14-15] 的治疗和避孕[16]等方面 取得突破．
化学反应式为 NaNO2 + 2 H2SO4 ⎯⎯→ NOHSO4 + NaHSO4 + H2O
X、X1、X2、X3 为 H、Cl 等． A1：X、X1、X2 为 Cl，X3 为 H； A2：X、X2 为 Cl，X1、X3 为 H； A3：X、X1、X3 为 Cl，X2 为 H； a1：X、X1、X2 为 Cl，X3 为 H； a2：X、X2 为 Cl，X1、X3 为 H；
a3：X、X1、X3 为 Cl，X2 为 H； b1：X、X2、X3 为 Cl； b2：X、X2 为 Cl，X3 为 H. 1.3 合成方法 1）2，4，4′-三氯-2′-羟基二苯醚（a1）合成 250,mL 的四口瓶中，加入 95%的硫酸 226.6,g， 搅拌下用冰浴降温至 6,℃左右，称取 21,g 亚硝酸钠， 于 5～10,℃缓速均匀地加入四口瓶中，加毕，作用 30,min，缓速升温至 70,℃，溶液变成浅黄色透明溶液 后终止反应．降温至 55,℃，控制温度 55～60,℃，于 1～1.5,h 缓速加入定量的 A1，加毕，保温 30,min，用 一定量的蒸馏水稀释，得到重氮化物料． 500,mL 的三口瓶中，加入 75,%的硫酸 115.2,g， 加入定量的金属离子催化剂，油浴加热至 170,℃，于 170～175,℃滴加上述重氮化物料，加毕，保温作用 30,min，得到水解物料． 1,000,mL 的四口瓶中，加入 180,mL 甲苯、80,mL 水，搅拌下，于 80,℃以下加入上述水解物料，搅拌作 用 20,min，用分液器分去废酸，收集有机相物料．在 1,000,mL 的四口瓶中，加入 28,g 氢氧化钠、380,mL 水，搅拌下将有机相物料加入，加毕，继续搅拌作用 30,min，静止分层，分出碱液层物料，用浓硫酸调 pH 为 6.5，分液得褐色油状物，经分子精馏、结晶、干燥， 得 到 化 合 物 a1 ，纯 度 99.64% ，重 氮 化 水 解 收 率 64.5%，熔点 56.2~57.4,℃．IR（KBr，cm-1）：3,440.09 （ — OH ） ，1,598.62 、1,511.52 、1,470.05 （ 苯 环 ） ， 1,269.26（Ar—O—C），1,229.49（Ar—O），810.34（苯 环三取代），794.01（C—Cl）；1HNMR δ（CDCl3）： 10.29（s，1H，OH），7.66（d，J=2.2,Hz，1,H，Ar—H）， 7.29（d×d，J1=8.7,Hz，J2=2.1,Hz，1,H，Ar—H，），7.01 （d，1,H，Ar—H，J,=2.7,Hz），6.98（s，1,H，Ar—H）， 6.88（d×d，1,H，Ar—H，J1=8.6,Hz，J2=2.5,Hz），6.72 （d，1,H，Ar—H，J,=8.9,Hz）；元素分析实验值（计算 值）：C 49.83,%（49.78,%），H,2.49,%（2.44,%） 2）4，4′-二氯-2′-羟基二苯醚（a2）合成 参照 a1 制得化合物 a2，重氮化水解收率 35.0,%， 熔 点 78~79, ℃ ．IR （ KBr ，cm-1 ） ：3,256 （ — OH ） ， 1,607.0 、1,504.8 、1,485.8 （ 苯 环 ） ，1,269.8 （ Ar — O — C），1,119.1（Ar—O），849.2、822.2（苯环取代），650.8 （C—Cl）；1HNMR δ（CDCl3）：10.15（s，1,H，OH）， 7.34（d×d，2,H，2 Ar—H，J1=6.4,Hz，J2=2.4,Hz），7.02 （ t ，2,H ，2,Ar — H ，J1=6.9,Hz ，J2=3.2,Hz ） ，6.86 （ t ， 3,H，3,Ar—H，J1=6.7,Hz，J2=1.8,Hz）；元素分析实验 值 （ 计 算 值 ） ：C,56.34,% （ 56.50,% ） ，H,3.22,%
