2021冠心病行合并心房颤动患者PCI后抗凝及抗血小板药物选择（全文）心房颤动（房颤）是临床最常见的心律失常之一，其发病率随着患者年龄的增长而持续升高。
房颤合并冠心病在临床上十分常见，Garfield研究中国亚组研究基线数据显示我国房颤伴冠心病的患者比例高达32.4％[1]。
研究显示约5－15％的房颤患者需要接受PCI治疗[2]，急性冠状动脉综合征（ACS）患者中，新发房颤的比例为2.3－37％[3]，同时，ACS 新发房颤患者发生再次心梗、恶性心律失常和心力衰竭等心血管不良事件明显增多[4]，因此，房颤合并ACS或冠心病患者PCI后往往需要同时采用抗凝和抗血小板治疗，寻找疗效更佳、出血风险更小的口服抗凝策略已经成为优化房颤合并冠心病患者治疗策略的重点和难点。
一、房颤合并冠心病抗凝治疗的临床证据（一）双联抗栓与三联抗栓治疗2012年公布的WOEST研究是第一项评价进行冠状动脉支架术且服用口服抗凝剂（OAC）患者的最佳抗血小板治疗的随机临床试验，比较了长期OAC患者行PCI后采取双联抗栓（华法林联合氯吡格雷）和三联抗栓（华法林联合氯吡格雷和阿司匹林）治疗的有效性和安全性。
该研究在2008－2011年在荷兰和比利时15个中心入选573例患者，其中69％口服OAC预防血栓栓塞，研究旨在探讨患者在进行口服抗凝治疗的基础上进行经皮冠状动脉介入术（PCI）后，氯吡格雷单药治疗组在出血方面是否优于阿司匹林＋氯吡格雷组，同时不升高血栓事件危险。
试验为随机化设计，将患者以1:1随机分入双药治疗组（OAC+氯吡格雷75mg/d）和三药治疗组（OAC+氯吡格雷75mg/d+阿司匹林80mg/d），植入金属裸支架（BMS）的患者（35％）药物至少持续1个月，植入药物洗脱支架（DES）的患者（65％）需治疗1年。
计划随访1年。
结果表明，二联组出血率为19.4％，明显低于三联组44.4％（HR=0.36，P＜0.0001）；根据出血学术研究联合会（BARC）的标准，与三联组相比，二联组中大出血事件明显降低（6.5％与12.7％，P＜0.011），输血率降低（3.9％与9.5％，P＜0.011）。
次要终点包括主要的心脑血管事件，如死亡、心肌梗死、卒中、体循环栓塞、目标血管的再血管化以及支架内血栓。
联合的次要终点发生率二联组为11.1％，明显低于三联组17.6％（HR=0.60，P=0.025），WOEST试验提示，口服VKA的患者在PCI术后，二联治疗组出血的并发症发生率低于三联治疗组50％以上[5]。
由于WOEST研究结果的出现，初步证明三联抗栓治疗的出血风险超过治疗获益，并建议新的优选策略，即VKA联合P2Y12拮抗剂用于预防支架内血栓、心肌梗死、卒中和血栓栓塞事件。
Lamberts[6]等通过对丹麦的一项回顾性注册研究验证了WOEST结论的正确性。
这项研究入组了12 165例房颤合并心肌梗死或PCI后的患者，目的是比较急性心肌梗死或PCI术后各种方案的血栓事件和出血风险。
结果显示，与三联抗栓（华法林联合阿司匹林和氯吡格雷）相比，华法林联合氯吡格雷组、华法林联合阿司匹林组和DAPT（阿司匹林联合氯吡格雷）组的没有显示出冠状动脉事件增加，华法林联合阿司匹林组和DAPT 组的出血风险显著减低，但DAPT组缺血性脑卒中风险显著增高，华法林联合阿司匹林组和DAPT组的全因病死率显著增高；华法林联合氯吡格雷组与三联抗栓组出血风险相当。
丹麦注册研究最重要的意义在于证实了OAC联合氯吡格雷治疗并未增加血栓事件。
（二）三联抗栓治疗的疗程ISAR－TRIPLE研究[7]是第一个评估三联抗栓治疗疗程的研究，该研究对长期OAC患者行PCI后三联抗栓（华法林联合DAPT）治疗6个月和6周进行了有效性和安全性比较。
结果显示6周三联抗栓治疗组与6个月三联抗栓治疗组间9个月主要复合终点，包括死亡、心肌梗死、支架内血栓形成、心肌梗死溶栓治疗或卒中的差异无统计学意义，且两组的TIMI 大出血的差异无统计学意义。
（三）非维生素K拮抗口服抗凝药（NOAC）在冠心病PCI患者中的证据由于WOEST试验的初步结果令人鼓舞，在NOAC相继问世后，均在房颤合并PCI的领域进行了临床试验，以期取得更强的二联治疗的更强的证据。
第一个公布结果的是有关利伐沙班的研究。
2016年发布的PIONEER AF－PCI研究评价了在房颤合并PCI的患者中，不同剂量利伐沙班联合抗血小板治疗的有效性及安全性。
研究共纳入了2 124例患者，随机分为3组，利伐沙班15mg每日1次+一种P2Y12抑制剂服用12个月；利伐沙班2.5mg每日2次+双联抗血小板治疗和标准治疗组（华法林+双联抗血小板治疗）。
主要安全性终点是具有临床意义的出血（TIMI出血标准的严重出血+轻度出血+需要关注的出血）。
结果显示，利伐沙班15mg每日1次组出血风险低于标准治疗组（16.8％vs26.7％，P＜0.001），利伐沙班2.5mg组出血风险同样低于标准治疗组（18.0％vs26.7％，P＜0.001）。
三种治疗方案的心血管死亡、心肌梗死、卒中事件发生率无显著差异[10]，但因试验设计的原因，并无统计学的把握度对疗效终点进行评价。
PIONEER AF－PCI研究是第一个对于PCI术后房颤患者提供NOAC与VKA比较的前瞻性独立的RCT证据的研究[8]，证实了利伐沙班与氯比格雷二联治疗的安全性。
2017年发布的RE－DUAL PCI，是一项大规模的RCT研究，作为第二个验证NOAC在PCI支架植入术后房颤患者中疗效及安全性的研究，在全球41个国家的414个研究中心随机入组了2,725例行PCI伴支架置入（择期或ACS）的非瓣膜性房颤患者。
主要目的是比较110mg或150mg 达比加群酯（每日二次）+氯吡格雷或替格瑞洛双联抗血栓疗法和华法林+氯吡格雷或替格瑞洛+阿司匹林≤100mg（每日一次）三联抗血栓疗法。
研究为期30个月。
安全性终点定义为至首次发生ISTH定义大出血事件或具有临床意义的非大出血事件的时间。
关键血栓性终点的非劣效检验为至死亡、首次血栓形成事件（心肌梗死、卒中或全身性栓塞）和计划外血运重建时间复合终点。
在主要终点（大出血和临床相关的非大出血事件）方面，达比加群酯110mg双联治疗组为15.4％，华法林三联治疗组为26.9％，相对风险降低48％；达比加群酯150mg双联治疗组为20.2％，华法林三联治疗组为25.7％，相对风险降低28％；两个剂量的达比加群酯双联治疗组大出血和总出血发生率均低于华法林三联治疗组。
在关键次要终点（死亡、心肌梗死、卒中、全身性栓塞和计划外血运重建复合终点）方面，观察到的事件发生率相似：达比加群酯150mg双联治疗组为13.7％，华法林三联治疗组为13.4％。
RE－DUAL PCI证明了房颤患者行PCI支架植入术后采用达比加群酯加一种抗血小板药物较经典的华法林三联治疗可显著降低大出血风险，且两个达比加群组合并的疗效与华法林相比统计学达到非劣效[9]。
RE－DUAL试验的亮点是使用了达比加群在房颤抗凝中的标准剂量。
这两项多中心随机对照研究为NOAC双联抗栓治疗的有效性和安全性提供了有力的证据。
无论是达比加群酯或利伐沙班双联抗栓组的栓塞复合终点均不劣于华法林三联抗栓治疗组，且出血事件均低于三联抗栓组。
上述两个试验虽然发现二联治疗在安全性方面好于三联治疗，但没有回答究竟是NOAC本身的原因还是去掉了阿司匹林的原因。
在ACC2019上公布的AUGUSTUS研究是一项探讨阿哌沙班在合并ACS/PCI术后的房颤患者中的疗效和安全性的多中心RCT，研究共纳入来自33个国家、492个中心的4,614名患者。
其中1,714名（37.3％）为接受PCI治疗的ACS 患者，药物治疗的ACS患者为1,097名（23.9％），另有1,784名（38.8％）为择期PCI患者。
92.6％的患者使用了氯吡格雷作为P2Y??受体拮抗剂。
阿哌沙班组中有10％的患者因高出血风险采用了2.5mg，每天两次的减量治疗，华法林组患者在治疗范围内的时间百分比（Time in therapeutic range，TTR）为59％。
研究采用2x2析因设计，患者被随机分入阿哌沙班（5mg或2.5mg，每天两次）或华法林组（开放标签），再分别给予阿司匹林或安慰剂治疗（双盲），旨在对比阿哌沙班与华法林以及P2Y??单抗与DAPT治疗的安全性。
研究的随访周期为6个月，主要终点是ISTH 大出血或临床相关的非大出血事件，关键次要终点是全因死亡及全因住院治疗构成的复合终点，其他次要终点为死亡、心肌梗死、卒中、支架血栓、紧急血运重建和住院治疗构成的复合终点。
结果显示在6个月的随访周期内，阿哌沙班组主要终点（ISTH大出血或临床相关的非大出血事件）的发生率为10.5％，华法林组则为14.7％，同时达到非劣效性和优效性终点（HR 0.69，P＜0.001）。
在4组治疗方案中，氯吡格雷+华法林+阿司匹林治疗组患者出血事件发生率最高（18.5％），氯吡格雷+阿哌沙班+安慰剂治疗组发生率最低（7.3％），阿哌沙班组的死亡或住院比例低于华法林组（23.5％vs. 27.4％；HR，0.83；95％CI，0.74 －0.93；P=0.002）[10]。
提示阿哌沙班+P2Y12抑制剂的出血风险最低且死亡率或住院率未增加。
而阿司匹林与安慰剂对照出血明显增加（16.1％vs.9.0％；HR1.89；95％CI 1.59 －2.24；P＜0.001），但主要疗效终点方面并无差别，阿司匹林组的死亡或住院比例与安慰剂组相似（26.2％vs.24.7％；HR1.08；95％CI0.96 to 1.21；P=0.20）。
AUGUSTUS试验不但证实以阿哌沙班为基础的治疗在出血方面好于以华法林为基础的治疗，而且第一次证实阿司匹林在房颤合并PCI的患者中并无获益且出血增加。
2019年ESC年会上公布了ENTRUST－AF PCI试验的结果[11]。
该研究旨在评价艾多沙班用于ACS/PCI术后房颤患者的疗效及安全性。
ENTRUST－AF PCI研究纳入了1506例接受PCI治疗的急性冠状动脉综合征或稳定冠状动脉疾病的房颤患者，受试者被随机分为12个月的艾多沙班和P2Y12抑制双联治疗方案组，或三联治疗组：即1至12个月使用维生素K拮抗剂（VKA）和P2Y12抑制剂加阿司匹林标准治疗。
患者在PCI后平均45小时随机分组接受艾多沙班片60mg（部分患者依据既往研究提到的减量标准接受30mg剂量治疗）加一种P2Y??受体拮抗剂，或华法林加双联抗血小板治疗（DAPT），其中阿司匹林应用时间为1~12个月（事先确定）。
对所有患者随访1年，比较ISTH大出血和临床相关非大出血，研究结果证明，艾多沙班片加一种P2Y??受体拮抗剂在主要研究终点（大出血和临床相关非大出血）方面不劣于以华法林为基础的三联抗栓治疗。
