两面针根水提物化学成分及氯化两面针碱抗肝癌的分子机制研究

两面针碱全合成及活性研究进展赵增;陈浩;杨鸟;孙青龑;柳润辉【摘要】两面针碱是传统中药两面针根的提取物,属于苯并菲啶类生物碱.研究发现两面针碱具有多种生物活性,对肿瘤、疟疾等多种疾病有效.笔者对两面针碱全合成方法及近年来的活性研究进行综述.%Nitidine is a benzophenanthridine alkaloid derived from Zanthorulum nitidum (Roxb .) DC root .Research shows that nitidine displays rich biological activities ,such as anti-tumor ,anti-inflammatory ,anti-malaria and etc .This paper reviewed the progress of the total synthesis methods for nitidine and recent research on bioactivities .【期刊名称】《药学实践杂志》【年(卷),期】2017(035)002【总页数】7页(P102-107,149)【关键词】两面针碱;全合成;生物活性;作用机制【作者】赵增;陈浩;杨鸟;孙青龑;柳润辉【作者单位】第二军医大学药学院天然药化教研室 ,上海200433;第二军医大学药学院天然药化教研室 ,上海200433;第二军医大学药学院天然药化教研室 ,上海200433;第二军医大学药学院天然药化教研室 ,上海200433;第二军医大学药学院天然药化教研室 ,上海200433【正文语种】中文【中图分类】R284.3两面针碱(nitidine)是传统中药两面针干燥根的提取物，两面针为芸香科花椒属植物，主要分布于我国的广西、云南、广东、福建等南方省份。

两面针碱(结构见图1)具有活血止痛、消炎和抗肿瘤等多种生理活性，可用于治疗跌打损伤、毒蛇咬伤、牙痛、淋巴结炎、疟疾和肿瘤等多种疾病。

㊀Ｇｕｉｈａｉａ㊀Ｓｅｐｔ.２０１８ꎬ３８(９):１２４８－１２６０ｈｔｔｐ://ｗｗｗ.ｇｕｉｈａｉａ－ｊｏｕｒｎａｌ.ｃｏｍＤＯＩ:１０.１１９３１/ｇｕｉｈａｉａ.ｇｘｚｗ２０１７１１０１９引文格式:秦舒琴ꎬ李海云ꎬ宋静茹ꎬ等.氯化两面针碱的提取分离㊁全合成及药理活性的研究进展[Ｊ].广西植物ꎬ２０１８ꎬ３８(９):１２４８－１２６０ＱＩＮＳＱꎬＬＩＨＹꎬＳＯＮＧＪＲꎬｅｔａｌ.Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｅｘｔｒａｃｔｉｏｎꎬｓｅｐａｒａｔｉｏｎꎬｔｏｔａｌｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｎｉｔｉｄｉｎｅｃｈｌｏ￣ｒｉｄｅ[Ｊ].Ｇｕｉｈａｉａꎬ２０１８ꎬ３８(９):１２４８－１２６０氯化两面针碱的提取分离㊁全合成及药理活性的研究进展秦舒琴１ꎬ２ꎬ李海云１ꎬ宋静茹２∗ꎬ李典鹏２(１.桂林理工大学化学与生物工程学院ꎬ广西桂林５４１００６ꎻ２.广西植物功能物质研究与利用广西植物研究所ꎬ广西桂林５４１００６)重点实验室ꎬ广西壮族自治区中国科学院摘㊀要:两面针是我国民间常用的传统中药之一ꎬ从根部提取分离到的氯化两面针碱是两面针植物多种生物活性的主要有效成分ꎮ当前ꎬ直接从植物中提取分离有效成分的方法不仅回收率低㊁成本高ꎬ而且氯化两面针碱存在水溶性差和生物利用度低的问题ꎬ因此大多学者致力于改造其结构以提高活性和利用度ꎬ同时探索高效经济的全合成方法以满足研究和生产的需求ꎮ该文以国内外相关文献为基础ꎬ对氯化两面针碱的提取㊁分离纯化㊁结构化合物的全合成路线以及药理活性机制的研究进展做一综述ꎬ总结目前研究中存在的不足ꎬ并对今后的研究重点做出展望ꎬ旨在为今后深入研究两面针碱及衍生物活性改造㊁解析作用机制㊁开发基于此结构的创新药物分子等提供理论依据ꎮ关键词:氯化两面针碱ꎬ提取ꎬ全合成ꎬ药理活性中图分类号:Ｑ９４６㊀㊀文献标识码:Ａ㊀㊀文章编号:１０００￣３１４２(２０１８)０９￣１２４８￣１３ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｅｘｔｒａｃｔｉｏｎꎬｓｅｐａｒａｔｉｏｎꎬｔｏｔａｌｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｎｉｔｉｄｉｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅＱＩＮＳｈｕｑｉｎ１ꎬ２ꎬＬＩＨａｉｙｕｎ１ꎬＳＯＮＧＪｉｎｇｒｕ２∗ꎬＬＩＤｉａｎｐｅｎｇ２(１.ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＢｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇꎬＧｕｉｌｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙꎬＧｕｉｌｉｎ５４１００６ꎬＧｕａｎｇｘｉꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＧｕａｎｇｘｉＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＰｈｙｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｓＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＵｔｉｌｉｚａｔｉｏｎꎬＧｕａｎｇｘｉＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＢｏｔａｎｙꎬＧｕａｎｇｘｉＺｈｕａｎｇＡｕｔｏｎｏｍｏｕｓＲｅｇｉｏｎａｎｄＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓꎬＧｕｉｌｉｎ５４１００６ꎬＧｕａｎｇｘｉꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍｎｉｔｉｄｕｍꎬｌｏｃａｌｌｙｃａｌｌｅｄ ｌｉａｎｇｍｉａｎｚｈｅｎ ꎬｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｓ.ＮｉｔｉｄｉｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅｉｓｏｌａｔｅｄｆｒｏｍｔｈｅｒｏｏｔｏｆＺ.ｎｉｔｉｄｉｕｍｉｓｔｈｅｍａｉｎａｃｔｉｖｅｃｏｎｓｉｔｕｔｅｎｔｏｆｉｔｓｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ.Ｎｏｗａｄａｙｓꎬｃｈｅｍｉｓｔｓｃｏｍｍｉｔｔｈｅｍｓｅｌｖｅｓｔｏｍｏｄｉｆｉｎｇｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｎｉｔｉｄｉｎｅꎬｅｘｐｌｏｒｉｎｇｅｆｆｉｃｉｅｎｔａｎｄｖｅｒｓａｔｉｌｅｔｏｔａｌｓｙｎｔｈｅｔｉｃｒｏｕｔｅｓｔｏｔｈｅａｎａ￣ｌｏｇｕｅｓａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｎｇｓｔｒｕｃｔｕｒｅ￣ａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ.Ｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗꎬｗｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｔｈｅｅｎｏｒｍｏｕｓｅｆｆｏｒｔｓｆｏｒｓｅｐａｒａｔｉｏｎｔｏｅｎｈａｎｃｅｅｘｔｒａｃｔｉｏｎｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙꎬｎｕｍｅｒｏｕｓｔｏｔａｌｓｙｎｔｈｅｔｉｃｍｅｔｈｏｄｓａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎｔｙｐｅｓａｎｄｖａｒｉｏｕｓｐｈａｒｍａｃｏｌｏ￣ｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆｎｉｔｉｄｉｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅｏｎｔｈｅｂａｓｉｓｏｆｒｅｌａｔｅｄｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓｆｒｏｍｈｏｍｅａｎｄａｂｒｏａｄ.Ｂｅｓｉｄｅｓꎬｔｈｅｒｅｖｉｅｗａｌｓｏｄｉｓ￣收稿日期:２０１８－０３－０６基金项目:国家自然科学基金(２１６０２０３８)ꎻ广西植物研究所基本业务费项目(桂植业１６００２)ꎻ广西壮族自治区八桂学者专项项目ꎻ广西植物功能物质研究与利用重点实验室主任基金(ＺＲＪＪ２０１６￣２)[ＳｕｐｐｏｒｔｅｄｂｙｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ(２１６０２０３８)ꎻＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌＲｅｓｅａｒｃｈＦｕｎｄｏｆＧｕａｎｇｘｉＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＢｏｔａｎｙ(１６００２)ꎻＢａｇｕｉＳｃｈｏｌａｒＰｒｏｇｒａｍｏｆｔｈｅＧｕａｎｇｘｉＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＢｏｔａ￣ｎｙꎻＤｉｒｅｃｔｏｒＣａｐｉｔａｌＰｒｏｇｒａｍｏｆＧｕａｎｇｘｉＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＰｈｙｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｓＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＵｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ(ＺＲＪＪ２０１６￣２)]ꎮ作者简介:秦舒琴(１９９３－)ꎬ女ꎬ广西桂林人ꎬ硕士研究生ꎬ主要从事天然产物合成与修饰研究ꎬ(Ｅ￣ｍａｉｌ)１０２９２６８５９５＠ｑｑ.ｃｏｍꎮ∗通信作者:宋静茹ꎬ博士ꎬ助理研究员ꎬ主要从事天然产物修饰及有机功能材料研究ꎬ(Ｅ￣ｍａｉｌ)ｓｏｎｇｊｉｎｇｒｕ＠ｉｃｃａｓ.ａｃ.ｃｎꎮｃｕｓｓｅｄｔｈｅｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓｏｆｃｕｒｒｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｅｓａｎｄｐｒｏｓｐｅｃｔｅｄｔｈｅｆｕｒｔｈｅｒｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｉｏｒｉｔｙ.Ｗｅｈｏｐｅｔｈａｔｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗｃａｎｐｒｏｖｉｄｅａｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓｆｏｒｔｈｅｆｏｌｌｏｗｉｎｇｓｔｕｄｙｏｆｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎꎬｏｆｔｈｅｃｏｎｃｉｓｅｓｙｎｔｈｅｔｉｃｒｏｕｔｅｕｓｉｎｇｒｅａｄｉｌｙａ￣ｖａｉｌａｂｌｅａｎｄｉｎｅｘｐｅｎｓｉｖｅｒｅａｇｅｎｔｓꎬｏｆｔｈｅｂｉｏａｃｔｉｖｅｍｅｃｈａｎｉｓｍꎬａｎｄｏｆｅｘｐｌｏｉｔｉｎｇｎｅｗｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｄｒｕｇｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ｎｉｔｉｄｉｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅꎬｅｘｔｒａｃｔｉｏｎꎬｔｏｔａｌｓｙｎｔｈｅｓｉｓꎬｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙ㊀㊀两面针(Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍｎｉｔｉｄｕｍ)又名入地金牛㊁蔓椒㊁双面针等ꎬ为芸香科花椒属藤本植物ꎬ是我国民间常用的传统中药材之一ꎬ具有抗炎㊁抗真菌㊁抗氧化㊁抗ＨＩＶ和抗肿瘤等多种生物活性(Ａｒｔｈｕｒｅｔａｌꎬ１９５９ꎻＨｕｅｔａｌꎬ２００６ꎻＷａｎｇｅｔａｌꎬ２０１５ꎻＣｅｓａｒｉｅｔａｌꎬ２０１５)ꎮ在我国主要分布于华南地区ꎬ其中以广西的资源最为丰富ꎬ为两面针的道地药材产区ꎮ氯化两面针碱(ｎｉｔｉｄｉｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅ)主要从两面针植物的根部分离得到ꎬ是最主要的生物活性成分ꎬ以其作为模型的抗癌㊁抗炎化合物的研究开发受到许多药物化学家的重视(Ｂａｉｅｔａｌꎬ２００６ꎻＫａｎｇｅｔａｌꎬ２０１４ꎻＰａｎｅｔａｌꎬ２０１３)ꎮ关于两面针碱的提取分离手段ꎬ全合成方法以及多种药理活性与机制的研究已经全方位展开(Ｌｉｕｅｔａｌꎬ２０１２ꎻＺｈａｏｅｔａｌꎬ２０１７)ꎮ现对此研究进展进行综述ꎬ并指出研究中存在的不足和进一步的研究重点ꎬ为两面针植物资源的开发与利用提供理论参考ꎮ１㊀氯化两面针碱的理化性质与化学结构氯化两面针碱的分子式为Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮＯ４ꎬ熔点为２７５~２７６ħꎬ淡黄色针状晶体ꎬ可溶解于甲醇㊁乙醇ꎬ微溶于水ꎬ结构式见图１ꎮ图１㊀氯化两面针碱Ｆｉｇ.１㊀Ｎｉｔｉｄｉｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅ２㊀氯化两面针碱的提取由于氯化两面针碱属于苯并菲啶生物碱ꎬ所以用于提取生物碱的方法同样适用于氯化两面针碱ꎬ主要有回流法㊁酶法㊁超声提取法等ꎮ２.１回流法在氯化两面针碱的提取方法中ꎬ回流法的应用最广泛ꎬ主要有醇回流和酸醇回流两种方法ꎮ雷欣潮等(２０１１)以８０％的乙醇回流提取ꎬ采用正交设计优选出了最优提取工艺ꎮ黄晓燕等(２０１１)对比了醇回流和酸醇回流法的提取效果ꎬ结果表明加酸回流较普通醇回流可以大大提高提取率ꎬ对改进两面针碱的提取工艺有推进作用ꎮ赵森等(２０１５)采用８０％的乙醇８倍量提取ꎬ同时加入盐酸调节ｐＨ至５ꎬ最终总生物碱的提取率平均为１２.８％ꎬ氯化两面针碱的含量达到４１ｍｇ ｇ￣１ꎮ酸醇回流能够提高氯化两面针碱的提取率ꎬ但提取时间长ꎬ加剧了对设备的酸腐蚀程度ꎮ曾淼洋等(２０１３ꎬ２０１４)对酸醇回流工艺进行了改良ꎬ采用了内部沸腾法ꎬ不仅萃取温度降低ꎬ时间缩短ꎬ而且总酸醇的用量减少ꎬ减轻了对设备的腐蚀ꎮ２.２酶法目前ꎬ生物碱大都是从植物中提取ꎬ由于利用纤维素酶可以首先破坏植物的细胞壁ꎬ所以提取有效成分是一种有效手段(刘红军和廖国玲ꎬ２００７)ꎮ陆世惠和李秀霞(２０１３ａ)先用纤维素酶/果胶酶的混合酶对两面针药材进行酶解ꎬ再用酸醇回流法室温浸渍提取ꎬ氯化两面针碱的提取率为８５.９６％ꎮ酶预处理萃取法减少了提取次数和溶剂的用量ꎬ符合节能环保的生产要求ꎮ２.３超声波辅助提取法超声波提取是利用超声波产生的空化作用㊁热效应㊁震动作用使植物细胞壁破裂ꎬ加速有机溶剂进入细胞内部ꎬ促使细胞中的生物碱溶解到溶剂中达到提取目的(郭孝武ꎬ１９９９)ꎮ目前ꎬ超声波提取主要作为一种辅助方法应用于天然产物的提取分离中ꎮ陆世惠和李秀霞(２０１３ｂ)先采用酶预处理ꎬ再用超声提取ꎬ可以将氯化两面针碱的提取率提高到９０.２６％ꎮ采用超声－酶辅助半仿生提取ꎬ干膏的收率可以显著提高ꎬ适合大生产应用(陆世惠等ꎬ２０１４)ꎮ李秀霞等(２０１５)采用半仿生－超声法提取ꎬ先用复合酶预处理ꎬ再采用枸橼酸－三９４２１９期秦舒琴等:氯化两面针碱的提取分离㊁全合成及药理活性的研究进展图２㊀Ｆｒｉｅｄｅｌ￣Ｃｒａｆｔｓ反应路线Ｆｉｇ.２㊀Ｆｒｉｅｄｅｌ￣Ｃｒａｆｔｓｒｅａｃｔｉｏｎｒｏｕｔｅ(Ｃｕｓｈｍａｎ＆Ｃｈｅｎｇꎬ１９７８ꎻＬｕｏｅｔａｌꎬ２００６)乙胺的６０％乙醇提取溶剂超声提取ꎬ氯化两面针碱的得率为０.２５２％ꎬ这种方法可以克服纯水缓冲液水溶性较差的问题ꎬ促使提取率升高ꎮ酸醇回流操作简便ꎬ提取率高ꎬ但对设备的腐蚀问题不容忽视ꎬ对规模化工业生产不利ꎮ酶㊁超声辅助提取法在保持提取率的同时摒弃了酸的使用ꎬ大大减少了溶剂的使用量ꎬ在解决腐蚀问题的同时更加环保ꎮ３㊀氯化两面针碱的分离纯化两面针中的生物碱种类繁多ꎬ如白屈菜红碱㊁茵芋碱㊁二氢白屈菜红碱㊁鹅掌楸碱㊁氯化两面针碱㊁氧化两面针碱等ꎮ为了得到更加纯净的氯化两面针碱ꎬ需要在提取粗品的基础上进一步纯化ꎬ该方面的研究报道较少ꎮ３.１结晶法黄治勋和李志和(１９８０)㊁王玫馨(１９８０)对两面针植物的甲醇提取液处理后静止结晶ꎬ纯化析出氯化两面针碱晶体ꎬ但实验过程中需要用到氯仿ꎬ对环境污染较大ꎮ３.２树脂吸附法卢凌春等(２０１０)采用Ｌｓ００６阳离子树脂ꎬ通过静态吸附－解析的方法对氯化两面针碱富集纯化ꎬ纯度在９０％以上ꎮ曾淼洋等(２０１４)用７３２阳离子树脂静态吸附加酸内部沸腾法的提取液ꎬ超声辅助解吸ꎬ解吸率在９９％以上ꎬ氯化两面针碱纯度为０５２１广㊀西㊀植㊀物３８卷图３㊀Ｋｅｓｓａｒ苯炔成环法Ｆｉｇ.３㊀Ａｌｋｙｎｅｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ(Ｋｅｓｓａｒｅｔａｌꎬ１９８８)图４㊀苯炔环加成路线Ｆｉｇ.４㊀Ａｌｋｙｎｅｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ(Ｍａｒｔíｎｅｔａｌꎬ１９９３ꎻＰｅｒｅｚｅｔａｌꎬ１９９３)９４.５％ꎮ树脂纯化法效果突出㊁操作简单㊁成本低ꎬ具有工业应用价值ꎮ３.３色谱法黄艳等(２０１３)将两面针根的浸膏用氯仿反复１５２１９期秦舒琴等:氯化两面针碱的提取分离㊁全合成及药理活性的研究进展图５㊀串联法制备两面针碱Ｆｉｇ.５㊀Ｃａｓｃａｄｅｒｅａｃｔｉｏｎｆｏｒｎｉｔｉｄｉｎｅ(Ｃａｓｔｉｌｌｏｅｔａｌꎬ２０１５)图６㊀分子内自由基反应制备ＮＫ１０９Ｆｉｇ.６㊀ＩｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒｒａｄｉｃａｌｒｅａｃｔｉｏｎｆｏｒＮＫ１０９(Ｎａｋａｎｉｓｈｉ＆Ｓｕｚｕｋｉꎬ１９９９)图７㊀自由基偶联法Ｆｉｇ.７㊀Ｒａｄｉｃａｌｃｏｕｐｌｉｎｇｒｅａｃｔｉｏｎ(Ｍｏｒｅｎｏｅｔａｌꎬ２００１)研磨ꎬ所得沉淀甲醇溶解先重结晶ꎬ粗品再二次重结晶后用高效液相色谱法分离纯化ꎬ采用Ｃ￣１８色谱柱洗脱ꎬ得到纯度大于９８％的氯化两面针碱ꎬ该样品可作为质量控制和科研用的化学对照品ꎮ４㊀氯化两面针碱的全合成目前ꎬ氯化两面针碱成品主要从植物中提取分离ꎬ提取率低ꎬ价格昂贵ꎬ难以满足系统研究的需要ꎮ为了解决这一难题ꎬ学者们致力于探索氯化两面针碱的高效全合成方法ꎬ其中最关键的步骤是Ｂ环或Ｃ环的构筑ꎮ该文将按照成环的化学方法进行分类概述ꎮ４.１Ｆｒｉｅｄｅｌ￣Ｃｒａｆｔｓ反应早在１９７８年ꎬＣｕｓｈｍａｎ＆Ｃｈｅｎｇ(１９７８)发展了一条开创性的全合成路线ꎬ其中就有利用分子内的Ｆｒｉｅｄｅｌ￣Ｃｒａｆｔｓ反应构建Ｃ环(图２:ａ)ꎮ中间体(１)先经Ａｒｎｄｔ￣Ｅｉｓｔｅｒｔ反应㊁Ｗｏｌｆｆ重排后发生Ｆｒｉｅｄｅｌ￣２５２１广㊀西㊀植㊀物３８卷图８㊀叔丁醇钾催化法Ｆｉｇ.８㊀Ｃａｔａｌｙｔｉｃｒｅａｃｔｉｏｎｂｙｐｏｔａｓｓｉｕｍｔｅｒｔ￣ｂｕｔｏｘｉｄｅ(Ｄｅｅｔａｌꎬ２０１３)图９㊀Ｂｉｓｃｈｌｅｒ￣Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ环合法Ｆｉｇ.９㊀Ｂｉｓｃｈｌｅｒ￣Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ(Ｇｅｅｎｅｔａｌꎬ１９９８ꎻＳａｉｔｏｅｔａｌꎬ２００１)Ｃｒａｆｔｓ反应得到关键中间体(４)ꎬ再经过氢化锂铝还原㊁脱氢反应完成Ｃ环的构筑ꎮＬｕｏｅｔａｌ(２００６)在合成Ｎ￣去甲基两面针碱时也利用了分子内的Ｆｒｉｅｄｅｌ￣Ｃｒａｆｔｓ反应(图２:ｂ)ꎬ先通过镍或钯催化环化完成Ｂ环的构建得到中间体(７)ꎬ再经Ｓｗｅｒｎ氧化得到中间体(８)ꎬ最后在酸性条件下发生Ｆｒｉｅｄｅｌ￣Ｃｒａｆｔｓ反应得到Ｎ￣去甲基两面针碱(９)ꎮ相较于Ｃｕｓｈｍａｎ路线ꎮ该路线的原料易得ꎬ摒弃了危险品重氮甲烷ꎬ路线短ꎬ收率大大提高ꎮ４.２苯炔法苯炔法应用较早ꎮＫｅｓｓａｒｅｔａｌ(１９８８)通过苯炔环化法构建两面针碱的Ｂ环(图３)ꎮ中间产物(１０)在强碱ＫＮＨ２/ＮＨ３作用下生成苯炔中间体ꎬ进一步环加成㊁氧化后得到Ｎ￣去甲基两面针碱ꎬ但产３５２１９期秦舒琴等:氯化两面针碱的提取分离㊁全合成及药理活性的研究进展图１０㊀Ｈｅｃｋ偶联路线Ｆｉｇ.１０㊀Ｈｅｃｋｃｏｕｐｌｉｎｇｒｅａｃｔｉｏｎｒｏｕｔｅ(Ｈａｒａｙａｍａꎬ２００５ꎻＸｕｅｔａｌꎬ２０１５)图１１㊀金催化路线Ｆｉｇ.１１㊀ＣａｔａｌｙｔｉｃｒｅａｃｔｉｏｎｒｏｕｔｅｂｙＡｕ(Ｉ)ｒｅａｇｅｎｔ(Ｅｎｏｍｏｔｏｅｔａｌꎬ２０１０)率极低ꎬ为１０％左右ꎮ之后ꎬ用ＬＤＡ/ＴＨＦ在－７８ħ发生反应ꎬ收率明显提高ꎬ但需要严格控制无氧环境ꎬ否则收率极低ꎬ甚至反应不发生ꎮＭａｒｔíｎｅｔａｌ(１９９３)提出利用分子间苯炔环加成法合成两面针碱(图４:ａ)ꎮ化合物(１２)充当氮杂二烯等价体与苯炔发生分子间[４＋２]环加成反应构筑异喹啉类生物碱骨架ꎬ该路线选择性好但产率不高ꎮＰｅｒｅｚｅｔａｌ(１９９３)利用吡喃酮衍生物与苯炔发生分子间Ｄｉｅｌｓ￣Ａｌｄｅｒ反应构建Ｃ环ꎬ产物(１９)经还原脱氢后可以得到两面针碱(图４:ｂ)ꎮ２０１５年ꎬＣａｓｔｉｌｌｏｅｔａｌ(２０１５)发展了串联法快速制备官能团化异喹啉骨架ꎬ可用于两面针碱的全合成(图５)ꎮ该合成路线４５２１广㊀西㊀植㊀物３８卷图１２㊀钯催化路线Ｆｉｇ.１２㊀ＣａｔａｌｙｔｉｃｒｅａｃｔｉｏｎｒｏｕｔｅｂｙＰｄ(Ⅱ)ｒｅａｇｅｎｔ(Ｌｖｅｔａｌꎬ２０１１)图１３㊀钯催化路线Ｆｉｇ.１３㊀ＣａｔａｌｙｔｉｃｒｅａｃｔｉｏｎｒｏｕｔｅｂｙＰｄ(Ⅱ)ｒｅａｇｅｎｔ(Ｂｌａｎｃｈｏｔｅｔａｌꎬ２０１１)图１４㊀光催化路线Ｆｉｇ.１４㊀Ｐｈｏｔｏｃａｔａｌｙｔｉｃｒｏｕｔｅ(Ｊｉａｎｇｅｔａｌꎬ２０１５)原料易制备㊁反应条件温和㊁收率中等ꎮ４.３自由基反应Ｎａｋａｎｉｓｈｉ＆Ｓｕｚｕｋｉ(１９９９)通过自由基机制引发分子内的芳基－芳基偶联构建Ｂ环(图６)ꎮ在锡试剂和偶氮二异戊腈(ＡＭＢＮ)的引发下ꎬ中间体(２２)发生芳基偶联反应生成关环产物(２３)ꎬ进一步反应得到抗癌化合物ＮＫ１０９ꎮ２００１年ꎬＭｏｒｅｎｏｅｔａｌ(２００１)利用高价碘试剂(ＰＩＦＡ)引发自由基偶联反５５２１９期秦舒琴等:氯化两面针碱的提取分离㊁全合成及药理活性的研究进展应构建Ｂ环(图７)ꎮ该方法步骤短㊁条件温和㊁产率较高ꎬ但取代基对反应活性影响大ꎬ不具有普适性ꎮ２０１３年ꎬＤｅｅｔａｌ(２０１３)提出直接由叔丁醇钾与有机小分子促进的分子内自由基偶联反应来合成苯并菲啶类生物碱(图８)ꎮ当氮原子上的取代基为烷基时ꎬ得到二氢苯并菲啶结构ꎬ改变取代基为芳酰基ꎬ则一锅反应发生芳基偶联㊁氧化脱保护直接生成芳构化产物ꎮ该方法路线短ꎬ催化剂对环境友好ꎬ可用于多种生物碱的合成ꎮ４.４Ｂｉｓｃｈｌｅｒ￣Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ反应Ｂｉｓｃｈｌｅｒ￣Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ环合反应是构建两面针碱Ｂ环的常用方法之一ꎮＧｅｅｎｅｔａｌ(１９９８)采用三氯氧磷(ＰＯＣｌ３)催化关键中间体(３３)或(３４)发生Ｂｉｓｃｈｌｅｒ￣Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ环合反应ꎬ分别得到Ｎ￣去甲基两面针碱和氯化两面针碱ꎬＢ￣Ｎ环合反应收率在９０％以上(图９:ａ)ꎮＳａｉｔｏｅｔａｌ(２００１)改用固体光气作为催化剂ꎬ降低了反应温度ꎬ缩短了反应时间ꎬ后处理更容易(图９:ｂ)ꎮ４.５金属催化金属催化是近几年发展比较热门的苯并菲啶生物碱的合成方法ꎮＨａｒａｙａｍａｅｔａｌ(２００５)最早在２００５年发展了钯催化的分子内芳基－芳基偶联反应直接构筑氧化两面针碱(图１０:ａ)ꎮＸｕｅｔａｌ(２０１５)在Ｓｕｚｕｋｉ的合成路线基础进行了进一步改良ꎬ提出醋酸钯催化分子内Ｈｅｃｋ偶联ꎬ五步反应完成氯化两面针碱的合成(图１０:ｂ)ꎮＥｎｏｍｏｔｏｅｔａｌ(２０１０)提出金(Ⅰ)催化分子内氢胺化串联反应ꎬ高收率完成两面针碱Ｂ环和Ｃ环的构建(图１１)ꎮＬÜｅｔａｌ(２０１１)提出钯催化串联反应合成氧化苯并菲啶结构(图１２)ꎮ邻碘苯甲酸甲酯衍生物(４６)与Ｎ￣杂双环中间体(４７)在二价钯金属和锌试剂的联合催化下发生开环耦合－关环反应ꎬ高收率得到产物(４８)ꎮ该方法路线精简㊁收率高ꎮＢｌａｎｃｈｏｔｅｔａｌ(２０１１)采用芳香三氟甲基磺酸酯替代芳香碘化合物(图１３)ꎬ在钯催化下与Ｎ￣硅基亚胺(５２)发生串联反应制备苯并菲啶衍生物ꎬ可以有效合成两面针碱㊁ＮＫ１０９等ꎬ总收率中等ꎮ４.６光化学反应２０１５年ꎬＪｉａｎｇｅｔａｌ(２０１５)提出了一种新的方法ꎬ利用可见光在室温下诱导酰肟产生亚胺自由基ꎬ进一步发生分子内芳香取代反应生成含氮杂环ꎬ高效合成多种官能团化的苯并菲啶衍生物(图１４)ꎮ近年来ꎬ越来越多有效合成两面针碱的方法得到探索ꎬ为两面针碱的全合成㊁构效关系及生物活性的研究提供了便利ꎮ在这些全合成路线中ꎬ一些反应路线过长ꎬ总收率较低ꎻ一些路线虽然缩短ꎬ关键步骤收率高ꎬ但存在原料制备复杂或试剂昂贵的缺陷ꎮ因此ꎬ寻找高效且经济的全合成路线制备两面针碱及衍生物仍然是一个挑战和研究热点ꎮ５㊀两面针碱的药理活性氯化两面针碱具有良好的生物活性ꎬ在抗肿瘤㊁镇痛消炎㊁抗疟疾㊁抗菌㊁抗ＨＩＶ病毒㊁心血管等方面都有显著作用ꎮ５.１抗肿瘤近年来ꎬ国内外学者对两面针碱的抗肿瘤作用和机制进行了研究ꎬ发现其对肝癌㊁肺癌㊁卵巢癌㊁乳腺癌等都有显著功效ꎮ但作用机制尚存在争议ꎬ主要包括抑制ＤＮＡ拓扑异构酶ꎬ诱导细胞凋亡㊁阻滞细胞周期和抑制ＤＮＡ连接酶的活性等ꎬ可以通过调节多种信号通路(如ＥＲＫ㊁ＪＡＫ/ＳＴＡＴ３㊁ＡＫＴ等)抑制肿瘤细胞ꎮＦａｎｇｅｔａｌ(１９９３)和Ｗａｎｇｅｔａｌ(１９９３)研究表明氯化两面针碱及其类似的苯并菲啶化合物为拓扑异构酶Ⅰ(ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅＩ)的功能抑制剂ꎬ浓度为０.１５~０.３μｍｏｌ Ｌ￣１时即可稳定拓扑异构酶Ⅰ和ＤＮＡ形成的共价二元复合物ꎮ黄怡等(２０１３)发现氯化两面针碱可使肝癌细胞ＳＭＭＣ￣７７２１的Ｅ２Ｆ㊁ＲＢ基因的ｍＲＮＡ和Ｅ２Ｆ蛋白的表达明显降低ꎬ阻滞肝癌细胞Ｇ１期向Ｓ期的转变ꎬ抑制肝癌细胞的增殖ꎬ并诱导细胞的凋亡ꎬ细胞增殖的抑制率最大ＩＣ５０为(１.０５ʃ０.１２)ｍｇ ｍＬ￣１ꎮＳｕｎｅｔａｌ(２０１４)研究表明氯化两面针碱能够上调Ｂａｘ/Ｂｃｌ￣２的比例ꎬ诱导肿瘤细胞的Ｇ２/Ｍ期阻滞从而诱导乳腺癌细胞的凋亡ꎮ刘华钢等(２００７)发现通过增加两面针碱的浓度能显著抑制ＫＢ细胞的增殖ꎬ低浓度时以Ｇ２/Ｍ期阻滞为主ꎬ中浓度时可诱导凋亡ꎬ高浓度时则以致其坏死为主ꎮＬｉｎｅｔａｌ(２０１４)对患有肝癌的小鼠给予氯化两面针碱ꎬ发现肿瘤的体积和质量显著减小ꎬ但小鼠的体重并无明显的变化ꎬ证实了两面针碱的抗肝癌活性ꎻ同时ꎬ他们的研究表明两面针碱通过抑制ＳＴＡＴ３㊁ＥＲＫ和ＳＨＨ多条信号通路ꎬ改变关键基因的表达从而抑制肿瘤细胞的繁殖并促使其凋亡ꎮＺｈａｉｅｔａｌ(２０１６)和Ｓｕｎｅｔａｌ(２０１６)研究发现氯化两面针碱能通过调控ＥＲＫ信号通路改变关６５２１广㊀西㊀植㊀物３８卷键基因的表达ꎬ抑制结肠癌细胞和卵巢癌细胞的增殖与迁移ꎬ并促使其凋亡ꎮＣｈｅｎｇｅｔａｌ(２０１６)使用超过５μｍｏｌ Ｌ￣１的氯化两面针碱作用Ｕ２ＯＳ骨肉瘤细胞２４ｈ后ꎬ观察到肿瘤细胞增殖㊁迁徙和侵袭能力均受到显著抑制ꎬ并证实氯化两面针碱的有效作用是通过ＡＫＴ/ＧＳＫ￣３β/Ｓｎａｉｌ信号通路完成的ꎮＬｉｅｔａｌ(２０１７)开发了一种氯化两面针碱的超分子试剂ＮＣ＠ＣＢ[７]ꎬ相较于单体氯化两面针碱ꎬ其对人体正常肝细胞ＬＯ２的ＩＣ５０大大降低ꎬ但对乳腺癌细胞ＭＣＦ￣７的ＩＣ５０提高很多ꎬ表明ＣＢ[７]超分子结构的参与能够明显减轻对肝细胞的毒性同时提高抗癌活性ꎬ为其它药物的超分子配方打开新思路ꎮ５.２抗疟疾Ｊｕｌｌｉａｎｅｔａｌ(２００６)从Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍｒｈｏｉｆｏｌｉｕｍ中分离得到多种苯并菲啶类生物碱ꎬ发现两面针碱对恶性疟原虫的活性最强ꎬＩＣ５０<０.２７μｍｏｌ Ｌ￣１ꎮＢｏｕ￣ｑｕｅｔｅｔａｌ(２０１２)发现两面针碱对氯喹敏感株和氯喹耐药株在体外的活性相似ꎬ并在体外实验中证实氯化两面针碱可以与血红素形成１ʒ１的复合物ꎬ抑制β￣血红素形成ꎮＮｙａｎｇｕｌｕｅｔａｌ(２００５)在氯化两面针碱的结构基础上进行了进一步修饰ꎬ这些化合物的抗疟活性更加强于氯化两面针碱ꎮ５.３抗菌作用两面针碱对多种细菌㊁真菌具有抑制和杀灭的作用ꎮＰｏｅｔａｅｔａｌ(１９９９)在体外实验中发现ꎬ氯化两面针碱能够有效抑制真菌的感染ꎬ效果与喜树碱相当ꎬ是一类很有前景的抗真菌化合物ꎮ叶玉珊等(２０１３)对两面针根中分离到的１１种化合物进行了抗菌活性研究ꎬ结果发现氯化两面针碱对六大类抗生素均耐药的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(ＭＲＳＡ)有较强的杀菌活性ꎮＺｈａｎｇｅｔａｌ(２０１４)从花椒叶中的乙酸乙酯提取部分分离得到氯化两面针碱ꎬ发现其对五种病原菌(Ｂｏｔｒｙｔｉｓｃｉｎｅ￣ｒｅａꎬＰｉｒｉｃｕｌａｒｉａｏｒｙｚａｅꎬＰｈｙｓａｌｏｓｐｏｒａｐｉｒｉｃｏｌａꎬＧｌｏｍｅｒｅｌｌａｃｉｎｇｕｌａｔｅａｎｄＶｅｎｔｕｒｉａｐｙｒｉｎａ)的抗菌活性均超过了５０％ꎬ其中对Ｇｌｏｍｅｒｅｌｌａｃｉｎｇｕｌａｔｅ的抑菌活性最强ꎮＴａｖａｒｅｓｅｔａｌ(２０１４)证实两面针碱对酵母菌的ＭＩＣ值为６.２５~２５μｇ ｍＬ￣１ꎬ抗真菌活性较强ꎮＣｅｓａｒｉｅｔａｌ(２０１５)研究发现氯化两面针碱对芽孢杆菌ＡＴＣＣ３５８４和化脓性链球菌ＡＴＣＣ１９６１５有明显的杀菌和抑菌作用(ＭＩＣ值分别为０.１９㊁３.６４μｍｏｌ Ｌ￣１)ꎮ５.４抗炎止痛作用两面针在民间常用于跌打损伤㊁消炎止痛ꎮ利用两面针开发的口腔护理产品正是基于其在抗炎ꎬ镇痛及止血方面的功效ꎮ刘绍华等(２００５)对两面针提取物进行了镇痛㊁抗炎实验ꎬ采用热板法和扭体法研究提取物对小鼠的镇痛作用ꎬ用二甲苯致小鼠耳廓肿胀法及腹腔染料渗出法来研究抗炎作用ꎬ结果表明两面针提取物对小鼠具有非常显著的镇痛和抗炎作用ꎮＷａｎｇｅｔａｌ(２０１２)采用脂多糖诱导的Ｒａｗ２６４.７小鼠巨噬细胞研究两面针碱的体外抗炎机制ꎬ研究表明氯化两面针碱通过抑制ＭＡＰＫ的磷酸化和ｐ６５的转录ꎬ能够在ＲＮＡ和蛋白质水平上大幅度的减少促炎细胞因子如ＴＮＦ￣ａ㊁ＩＬ￣１ｂ㊁ＩＬ￣６的生成ꎬ具有显著的抗炎作用ꎬ这一发现为炎症疾病的治疗提供了新的前景ꎮＷａｎｇｅｔａｌ(２０１６)在帕金森病模型研究中发现ꎬ两面针碱能够抑制Ｊａｋ２￣Ｓｔａｔ３信号通路ꎬ增强ａβ晶体与ｐ￣Ｓｔａｔ３之间的结合活性ꎬ从而抑制小胶质细胞介导的炎症ꎬ保护多巴胺神经元ꎬ是治疗帕金森病的潜在药物ꎮ５.５对心血管的作用Ｗｅｉｅｔａｌ(２００６)研究表明氯化两面针碱能够减少心肌缺血再灌注大鼠心肌酶的释放ꎬ减轻氧自由基损伤程度ꎬ从而降低心肌缺血再灌注大鼠心律失常的发生率ꎬ推迟心律失常的发生时间ꎬ不仅缩短其持续时间ꎬ而且该作用呈一定的剂量依赖性ꎮ５.６其他除上述的生理功能外ꎬ两面针还在抗白血病㊁抗ＨＩＶ㊁抗肝损伤等方面具有很好的活性ꎮＬｉｕｅｔａｌ(２０１５)发现氯化两面针碱通过增加Ｔｈｒ５８磷酸化水平加快ｃ￣Ｍｙｃ的降解ꎬ并下调ｃ￣Ｍｙｃ激活的ｍｉＲＮＡꎬ对Ｋ５６２细胞及原代ＣＭＬ细胞有杀伤作用ꎮＷａｎｇｅｔａｌ(２０１５)发现氯化两面针碱可调节ＨＩＶ￣１启动子的表达和稳定Ｇ￣四链体ꎬ当加入氯化两面针碱时Ｇ￣四链体的Ｔｍ值范围为５６.６~６３.２ħꎬ为抗ＨＩＶ￣１药物开发提供了新方法ꎮ庞辉等(２００６)研究了两面针提取物对四氯化碳肝损伤的保护作用ꎬ结果表明两面针提取物能明显降低动物模型血清中谷丙转氨酶(ＡＬＴ)㊁谷草转氨酶(ＡＳＴ)和肝匀浆丙二醛(ＭＤＡ)的含量ꎬ提高肝脏超氧化物歧化酶(ＳＯＤ)的活性ꎬ并显示出一定的剂量依赖性ꎬ说明两面针对化学性肝损７５２１９期秦舒琴等:氯化两面针碱的提取分离㊁全合成及药理活性的研究进展伤具有明显的保护作用ꎮ６㊀展望两面针碱的抗菌㊁抗炎和抗肿瘤性能良好ꎬ具有极好的开发潜能ꎬ应用前景广阔ꎮ但是ꎬ其在天然植物中的含量少ꎬ提取分离得率较低ꎬ不能满足研究与规模生产的需要ꎮ因此ꎬ人工合成仍然是最优先考虑的手段ꎮ许多学者从不同的反应路径出发实现了两面针碱的全合成ꎬ但由于受到全合成路线或起始原料多样性的影响ꎬ几乎没有两面针碱结构衍生物的合成报道ꎬ特别是特定位点的取代衍生物ꎮ关于两面针碱的化学结构ꎬ如氧原子㊁取代基的位置㊁种类与位阻㊁亚甲基以及其他结构与活性之间的构效关系如何尚不清楚ꎬ极大地限制了这一化合物的发展ꎮ因此ꎬ开发新型化学反应ꎬ优化合成路线ꎬ经济高效地合成目标产物和结构衍生物ꎬ并在此基础上系统地研究构效关系应是未来研究的重点之一ꎮ此外ꎬ氯化两面针碱作为一类苯并菲啶生物碱ꎬ可能存在体外试验活性很高ꎬ但由于代谢途径或稳定性的原因ꎬ体内试验的结果可能并不理想ꎬ这就需要研究者在设计衍生结构时不仅要考察活性的提高ꎬ而且更要充分地考虑稳定性ꎬ提高生物利用度ꎮ目前ꎬ两面针碱的抗肿瘤机制争议较大ꎬ存在多种理论ꎬ这方面的研究有待进一步加强ꎮ研究两面针碱化合物及其衍生物的抗肿瘤机制ꎬ能够更加清晰地阐述各活性衍生物对肿瘤细胞的影响ꎬ确证两面针碱衍生物的抗肿瘤物质基础ꎬ这对构效关系的阐述极为重要ꎬ可以进一步指导结构的改造以筛选出活性更好㊁类药性更高的先导化合物ꎬ为开发创新型药物奠定基础ꎮ参考文献:ＡＲＴＨＵＲＨＲꎬＨＵＩＷＨꎬＮＧＹＬꎬ１９５９.ＡｎｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＲｕｔａｃｅａｅｏｆＨｏｎｇＫｏｎｇ.ＰａｒｔⅡ.ＴｈｅａｌｋａｌｏｉｄｓꎬｎｉｔｉｄｉｎｅａｎｄｏｘｙｎｉｔｉｄｉｎｅꎬｆｒｏｍＺａｎｔｈｏｘｙｌｕｍｎｉｔｉｄｕｍ[Ｊ].ＪＣｈｅｍＳｏｃꎬ１３(４):５１０－５１３.ＢＡＩＬＰꎬＺＨＡＯＺＺꎬＣＡＩＺꎬｅｔａｌꎬ２００６.ＤＮＡ￣ｂｉｎｄｉｎｇａｆｆｉｎｉｔｉｅｓａｎｄｓｅｑｕｅｎｃｅｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙｏｆｑｕａｔｅｒｎａｒｙｂｅｎｚｏ￣ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｅａｌｋａｌｏｉｄｓｓａｎｇｕｉｎａｒｉｎｅꎬｃｈｅｌｅｒｙｔｈｒｉｎｅꎬａｎｄｎｉｔｉｄｉｎｅ[Ｊ].ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍꎬ１４(１６):５４３９－５４４５.ＢＬＡＮＣＨＯＴＭꎬＣＡＮＤＩＴＯＤＡꎬＬＡＲＮＡＵＤＦꎬｅｔａｌꎬ２０１１.ＦｏｒｍａｌｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｎｉｔｉｄｉｎｅａｎｄＮＫ１０９ｖｉａｐａｌｌａｄｉｕｍ￣ｃａｔａｌｙｚｅｄｄｏｍｉｎｏｄｉｒｅｃｔａｒｙｌａｔｉｏｎ/Ｎ￣ａｒｙｌａｔｉｏｎｏｆａｒｙｌｔｒｉｆｌａｔｅｓ[Ｊ].ＯｒｇＬｅｔｔꎬ１３(６):１４８６－１４８９.ＢＯＵＱＵＥＴＪꎬＲＩＶＡＵＤＭꎬＣＨＥＶＡＬＬＥＹＳꎬｅｔａｌꎬ２０１２.Ｂｉｏ￣ｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆｎｉｔｉｄｉｎｅꎬａｐｏｔｅｎｔｉａｌａｎｔｉ￣ｍａｌａｒｉａｌｌｅａｄｃｏｍｐｏｕｎｄ[Ｊ].ＭａｌａｒＪꎬ１１(１):６７－７４.ＣＡＳＴＩＬＬＯＪＣꎬＱＵＩＲＯＧＡＪꎬＡＢＯＮＩＡＲꎬｅｔａｌꎬ２０１５.Ｔｈｅａｒｙｎｅａｚａ￣Ｄｉｅｌｓ￣ＡｌｄｅｒＲｅａｃｔｉｏｎ:Ｆｌｅｘｉｂｌｅｓｙｎｔｈｅｓｅｓｏｆｉｓｏ￣ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ[Ｊ].ＯｒｇＬｅｔｔꎬ１７(１３):３３７４－３３７７.ＣＥＳＡＲＩＩꎬＧＲＩＳＯＬＩＰꎬＰＡＯＬＩＬＬＯＭꎬｅｔａｌꎬ２０１５.ＩｓｏｌａｔｉｏｎａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅａｌｋａｌｏｉｄｎｉｔｉｄｉｎｅｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅｆｏｒｔｈｅｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｕｓｅｏｆＰｈｙｌｌａｎｔｈｕｓｍｕｅｌｌｅｒｉａｎｕｓ(Ｋｕｎｔｚｅ)Ｅｘ￣ｃｅｌｌｓｔｅｍｂａｒｋａｇａｉｎｓｔｂａｃｔｅｒｉａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＪＰｈａｒｍＢｉ￣ｏｍｅｄＡｎａｌꎬ１０５(１１):１１５－１２０.ＣＨＥＮＧＺꎬＧＵＯＹꎬＹＡＮＧＹꎬｅｔａｌꎬ２０１６.Ｎｉｔｉｄｉｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ￣ｔｏ￣ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｉｎｏｓｔｅｏｓａｒ￣ｃｏｍａｃｅｌｌｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈＡｋｔ/ＧＳＫ￣３β/Ｓｎａｉｌｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＯｎｃｏｌＲｅｐꎬ３６(２):１０２３－１０２９.ＣＵＳＨＭＡＮＭꎬＣＨＥＮＧＬꎬ１９７８.Ｔｏｔａｌｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｎｉｔｉｄｉｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅ[Ｊ].ＪＯｒｇＣｈｅｍꎬ４３(２):２８６－２８８.ＤＥＳꎬＭＩＳＨＲＡＳꎬＫＡＫＤＥＢＮꎬｅｔａｌꎬ２０１３.Ｅｘｐｅｄｉｔｉｏｕｓａｐ￣ｐｒｏａｃｈｔｏｐｙｒｒｏｌｏｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｏｎｅｓꎬｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｅｓꎬａｎｄＢｅｎｚｏ[ｃ]ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｅｓｖｉａｏｒｇａｎｏｃａｔａｌｙｔｉｃｄｉｒｅｃｔＢｉａｒｙｌ￣Ｃｏｕｐｌｉｎｇｐｒｏｍｏｔｅｄｂｙｐｏｔａｓｓｉｕｍｔｅｒｔ￣Ｂｕｔｏｘｉｄｅ[Ｊ].ＪＯｒｇＣｈｅｍꎬ７８(１６):７８２３－７８４４.ＥＮＯＭＯＴＯＴꎬＧＩＲＡＲＤＡＬꎬＹＡＵＳＩＹꎬｅｔａｌꎬ２０１０.Ｇｏｌｄ(Ｉ)￣Ｃａｔａｌｙｚｅｄｔａｎｄｅｍｒｅａｃｔｉｏｎｓｉｎｉｔｉａｔｅｄｂｙｈｙｄｒｏａｍｉｎａｔｉｏｎｏｆａｌｋｙｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅｓ:Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｔｏｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｎｉｔｉｄｉｎｅ[Ｊ].ＪＯｒｇＣｈｅｍꎬ４１(１７):９１５８－９１６４.ＦＡＮＧＳＤꎬＷＡＮＧＬＫꎬＨＥＣＨＴＳＭꎬ１９９３.ＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＤＮＡｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅＩｉｓｏｌａｔｅｄｆｒｏｍｔｈｅｒｏｏｔｓｏｆＺａｎｔｈｏｘｙｌｕｍｎｉｔｉｄｕｍ[Ｊ].ＪＯｒｇＣｈｅｍꎬ５８(１９):５０２５－５０２７.ＧＥＥＮＧＲꎬＭＡＮＮＩＳꎬＭＵＬＬＡＮＥＭＶꎬｅｔａｌꎬ１９９８.ＡｖｅｒｓａｔｉｌｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｆｕｌｌｙａｒｏｍａｔｉｃＢｅｎｚｏ[ｃ]ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｅａｌｋａｌｏｉｄｓ[Ｊ].Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎꎬ５４(３３):９８７５－９８９４.ＧＵＯＸＷꎬ１９９９.ＡｍｅｔｈｏｄｔｏｅｘｔｒａｃｔｃｈｅｍｉｃａｌｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｆｒｏｍＣｈｉｎｅｓｅｈｅｒｂｓ￣ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｍｅｔｈｏｄ[Ｊ].ＮａｔＰｒｏｄＲｅｓＤｅｖꎬ１１(３):３７－４０.[郭孝武ꎬ１９９９.一种提取中草药化学成分的方法 超声提取法[Ｊ].天然产物研究与开发ꎬ１１(３):３７－４０.ＨＡＲＡＹＡＭＡＴꎬ２００５.ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＢｅｎｚｏ[ｃ]ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｅａｌｋａｌｏｉｄｓｕｓｉｎｇａＰａｌｌａｄｉｕｍ￣ＣａｔａｌｙｚｅｄＡｒｙｌ￣Ａｒｙｌｃｏｕｐｌｉｎｇｒｅ￣ａｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＯｒｇＣｈｅｍꎬ６５(３):６９７－７１１.ＨＵＪꎬＺＨＡＮＧＷＤꎬＬＩＵＲＨꎬｅｔａｌꎬ２００６.ＢｅｎｚｏｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｅａｌｋａｌｏｉｄｓｆｒｏｍＺａｎｔｈｏｘｙｌｕｍｎｉｔｉｄｕｍ(Ｒｏｘｂ.)ＤＣ.ａｎｄｔｈｅｉｒａｎａｌｇｅｓｉｃａｎｄａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ[Ｊ].ＣｈｅｍＢｉｏｄｉｖｅｒｓꎬ３(９):９９０－９９５.ＨＵＡＮＧＸＹꎬＨＵＡＮＧＧＷꎬＱＩＮＱＹꎬｅｔａｌꎬ２０１１.ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｎｉｔｉｄｉｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅｃｏｎｔｅｎｔｉｎｔｗｏｄｉｆｆｅｒｅｎｔｅｘｔｒａｃｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｓｏｆＺａｎｔｈｏｘｙｌｕｍｎｉｔｉｄｕｍ(Ｒｏｘｂ.)ＤＣ.[Ｊ].ＯｒａｌｃａｒｅＩｎｄꎬ２１(５):２１－２３.[黄晓燕ꎬ黄光伟ꎬ覃青云ꎬ等ꎬ２０１１.两面针两种不同提取工艺方法氯化两面针碱含量的比较[Ｊ].口腔护理用品工业ꎬ２１(５):２１－２３.]ＨＵＡＮＧＺＸꎬＬＩＺＨꎬ１９８０.Ｓｔｕｄｙｏｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓｏｆｎｉ￣ｔｉｄｉｎｅａｎｔｉｔｕｍｏｒ[Ｊ].ＡｃｔａＣｈｅｍＳｉｎꎬ３８(６):５３５－５４２. [黄治勋ꎬ李志和ꎬ１９８０.两面针抗肿瘤有效成分的研究[Ｊ].化学学报ꎬ３８(６):５３５－５４２.]ＨＵＡＮＧＹꎬＬＩＵＢＭꎬＬＡＩＭＸꎬｅｔａｌꎬ２０１３.Ｐｒｅｐｅｒａｔｉｏｎｏｆｒｅｆ￣８５２１广㊀西㊀植㊀物３８卷ｅｒｅｎｃｅｓｕｂｓｔａｎｃｅｏｆｎｉｔｉｄｉｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅｆｒｏｍＺａｎｔｈｏｘｙｌｕｍｎｉｔｉ￣ｄｕｍ(Ｒｏｘｂ.)ＤＣ.[Ｊ].ＧｕａｎｇｘｉＳｃｉꎬ２０(３):２５８－２６０.[黄艳ꎬ刘布鸣ꎬ赖茂祥ꎬ等ꎬ２０１３.两面针中氯化两面针碱对照品的制备[Ｊ].广西科学ꎬ２０(３):２５８－２６０.]ＨＵＡＮＧＹꎬＬＩＡＯＬＦꎬＨＵＡＮＧＷＴꎬｅｔａｌꎬ２０１３.Ｔｈｅｍｅｃｈａ￣ｎｉｓｍｏｆｅｆｆｅｃｔｏｎＲＢ/Ｅ２Ｆｐａｔｈｗａｙｏｆｎｉｔｉｄｉｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅｉｎｈｉｂ￣ｉｔｉｎｇｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆＳＭＭＣ￣７７２１[Ｊ].ＰｈａｒｍＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌꎬ２０(１):１７－２０.[黄怡ꎬ廖柳凤ꎬ黄文涛ꎬ等ꎬ２０１３.氯化两面针碱通过ＲＢ/Ｅ２Ｆ途径抑制肝癌细胞ＳＭＭＣ￣７７２１增殖作用机制研究[Ｊ].药物生物技术ꎬ２０(１):１７－２０.]ＪＩＡＮＧＨꎬＡＮＸꎬＴＯＮＧＫꎬｅｔａｌꎬ２０１５.Ｖｉｓｉｂｌｅ￣Ｌｉｇｈｔ￣ＰｒｏｍｏｔｅｄＩｍｉｎｙｌ￣Ｒａｄｉｃａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｆｒｏｍａｃｙｌｏｘｉｍｅｓ:Ａｕｎｉｆｉｅｄａｐｐｒｏａｃｈｔｏｐｙｒｉｄｉｎｅｓꎬｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓꎬａｎｄｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｅｓ[Ｊ].ＡｎｇｅｗＣｈｅｍＩｎｔＥｄꎬ５４(１３):４０５５－４０５９.ＪＵＬＬＩＡＮＶꎬＢＯＵＲＤＹＧꎬＧＥＯＲＧＥＳＳꎬｅｔａｌꎬ２００６.ＶａｌｉｄａｔｉｏｎｏｆｕｓｅｏｆａｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌｒｅｍｅｄｙｆｒｏｍＦｒｅｎｃｈＧｕｉａｎａꎬＺａｎｔｈｏｘｙｌｕｍｒｈｏｉｆｏｌｉｕｍＬａｍ[Ｊ].ＪＥｔｈｎｏ￣ｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ１０６(３):３４８－３５２.ＫＡＮＧＭꎬＯＵＨꎬＷＡＮＧＲꎬｅｔａｌꎬ２０１４.Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｎｉｔｉｄｉｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅｏｎｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＪＢＵＯＮꎬ１９(１):１３０－１３６.ＫＥＳＳＡＲＳＶꎬＧＵＰＴＡＹＰꎬＢＡＬＡＫＲＩＳＨＮＡＮＰꎬｅｔａｌꎬ１９８８.ＢｅｎｚｙｎｅｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎｒｏｕｔｅｔｏＢｅｎｚｏ[ｃ]ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｅａｌｋａｌｏｉｄｓ.ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｃｈｅｌｅｒｙｔｈｒｉｎｅꎬｄｅｃａｒｉｎｅꎬａｎｄｎｉｔｉｄｉｎｅ[Ｊ].ＪＯｒｇＣｈｅｍꎬ５３(８):１７０８－１７１３.ＬＥＩＸＣꎬＬＩＵＨＧꎬＬＡＩＭＸꎬｅｔａｌꎬ２０１１.Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｏｆｅｘ￣ｔｒａｃｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｏｆＺａｎｔｈｏｘｙｌｕｍｎｉｔｉｄｕｍ(Ｒｏｘｂ.)ＤＣ.ｂｙｏｒｔｈｏｇｏｎａｌｔｅｓｔ[Ｊ].ＬｉｓｈｉｚｈｅｎＭｅｄＭａｔＭｅｄＲｅｓꎬ２２(１０):２４９４－２４９５.[雷欣潮ꎬ刘华钢ꎬ赖茂祥ꎬ等ꎬ２０１１.正交实验法优选两面针的提取工艺研究[Ｊ].时珍国医国药ꎬ２２(１０):２４９４－２４９５.]ＬＩＸＸꎬＬＵＨＭꎬＬＵＳＨꎬｅｔａｌꎬ２０１５.ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｅｘｔｒａｃｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓｆｏｒａｌｋａｌｏｉｄｓｆｒｏｍＺａｎｔｈｏｘｙｌｕｍｎｉｔｉｄｕｍ[Ｊ].ＮａｔＰｒｏｄＲｅｓＤｅｖꎬ２７(４):５７２－５７７.[李秀霞ꎬ卢红梅ꎬ陆世惠ꎬ等ꎬ２０１５.两面针生物碱不同提取方法的比较[Ｊ].天然产物研究与开发ꎬ２７(４):５７２－５７７.]ＬＩＷꎬＨＡＮＧＹꎬＢＡＲＤＥＬＡＮＧＤꎬｅｔａｌꎬ２０１７.Ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｎｉｔｉｄｉｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅｃａｎａｌｌｅｖｉａｔｅｉｔｓｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｉｔｓａｎｔｉｃａｎｃｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ[Ｊ].ＦｏｏｄＣｈｅｍＴｏｘｉｃｏｌꎬ１０９(２):９２３－９２９.ＬＩＮＪＭꎬＳＨＥＮＡꎬＣＨＥＮＨꎬｅｔａｌꎬ２０１４.Ｎｉｔｉｄｉｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅｉｎ￣ｈｉｂｉｔｓｈｅｐａｔｉｃｃａｎｃｅｒｇｒｏｗｔｈｖｉａｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｓｉｇｎａ￣ｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓ[Ｊ].ＢＭＣＣａｎｃｅｒꎬ１４(１):７２９－７３９.ＬＩＵＨＪꎬＬＩＡＯＧＬꎬ２００７.Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｅｘｔｒａｃｔｉｏｎꎬｉｓｏ￣ｌａｔｉｏｎａｎｄｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆａｌｋａｌｏｉｄｓ[Ｊ].ＬｉｓｈｉｚｈｅｎＭｅｄＭａｔＭｅｄＲｅｓꎬ１８(５):１２３０－１２３１.[刘红军ꎬ廖国玲ꎬ２００７.生物碱提取㊁分离和纯化的研究进展[Ｊ].时珍国医国药ꎬ１８(５):１２３０－１２３１.]ＬＩＵＳＨꎬＱＩＮＱＹꎬＦＡＮＧＫꎬｅｔａｌꎬ２００５.Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔｈｅｅｘ￣ｔｒａｃｔ(Ｓ￣０)ｆｒｏｍＺａｎｔｈｏｘｙｌｕｍｎｉｔｉｄｕｍｏｎａｎａｌｇｅｓｉａꎬａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｈｅｍｏｓｔａｓｉａｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].ＮａｔＰｒｏｄＲｅｓＤｅｖꎬ１７(６):７５８－７６１.ＬＩＵＹＣꎬＣＨＥＮＧＦＪꎬＭＥＮＧＹＱꎬｅｔａｌꎬ２０１２.Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏ￣ｇｒｅｓｓｅｓｏｎｔｈｅｃｈｅｍｉｃａｌｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓꎬｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙꎬａｎｄａｎｔｉｔｕｍｏｒａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＺａｎｔｈｏｘｙｌｕｍｎｉｔｉｄｕｍ[Ｊ].ＮａｔＰｒｏｄＲｅｓＤｅｖꎬ２４(４):５５０－５５５.[刘延成ꎬ程风杰ꎬ蒙衍强ꎬ等ꎬ２０１２.两面针化学成分㊁药理活性及抗肿瘤机制研究进展[Ｊ].天然产物研究与开发ꎬ２４(４):５５０－５５５.]ＬＩＵＨＧꎬＷＡＮＧＢＬꎬＱＩＮＳＨꎬｅｔａｌꎬ２００７.ＳｔｕｄｙｏｎＧ２/ＭｐｈａｓｅａｒｒｅｓｔａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｈｕｍａｎｃａｒｃｉｎｏｍａｏｆｍｏｕｔｈｆｌｏｏｒＫＢｃｅｌｌｓｉｎｖｉｔｒｏｉｎｄｕｃｅｄｂｙｎｉｔｉｄｉｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅ[Ｊ].ＬｉｓｈｉｚｈｅｎＭｅｄＭａｔＭｅｄＲｅｓꎬ１８(９):２１０４－２１０６.[刘华钢ꎬ王博龙ꎬ秦三海ꎬ等ꎬ２００７.氯化两面针碱体外诱导人口腔鳞癌ＫＢ细胞Ｇ２/Ｍ期阻滞及凋亡的研究[Ｊ].时珍国医国药ꎬ１８(９):２１０４－２１０６.]ＬＩＵＮꎬＬＩＰꎬＺＡＮＧＳꎬｅｔａｌꎬ２０１５.ＮｏｖｅｌａｇｅｎｔｎｉｔｉｄｉｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅｉｎｄｕｃｅｓｅｒｙｔｈｒｏｉｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎＣＭＬｃｅｌｌｓｔｈｒｏｕｇｈｃ￣Ｍｙｃ￣ｍｉＲＮＡｓａｘｉｓ[Ｊ].ＰＬｏＳＯＮＥꎬ１０(２):１－１８.ＬＵＳＨꎬＬＩＸＸꎬ２０１３ａ.Ｅｎｚｙｍｅ￣ＡｓｓｉｓｔｅｄｉｍｐｒｅｇｎａｔｉｏｎｅｘｔｒａｃｔｉｏｎｏｆｎｉｔｉｄｉｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅｆｒｏｍＺａｎｔｈｏｘｙｌｕｍｎｉｔｉｄｕｍ(Ｒｏｘｂ.)ＤＣ.[Ｊ].ＨｅｒＭｅｄꎬ３２(３):３６３－３６６.[陆世惠ꎬ李秀霞ꎬ２０１３ａ.酶法辅助浸渍提取两面针中的氯化两面针碱[Ｊ].医药导报ꎬ３２(３):３６３－３６６.]ＬＵＳＨꎬＬＩＸＸꎬ２０１３ｂ.ＳｔｕｄｙｏｎｅｘｔｒａｃｔｉｏｎｏｆｎｉｔｉｄｉｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅｆｒｏｍＺａｎｔｈｏｘｙｌｕｍｂｙｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ￣ｅｎｚｙｍｅｍｅｔｈｏｄ[Ｊ].ＣｈｉｎＴｒａｄＰａｔｅｎｔＭｅｄꎬ３５(４):８４１－８４４.[陆世惠ꎬ李秀霞ꎬ２０１３ｂ.超声 酶法提取两面针中氯化两面针碱的研究[Ｊ].中成药ꎬ３５(４):８４１－８４４.]ＬＵＳＨꎬＬＩＸＸꎬＬＵＨＭꎬ２０１４.Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｏｆｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｗａｖｅ￣ｅｎｚｙｍａｔｉｃａｓｓｉｓｔｅｄｓｅｍｉ￣ｂｉｏｎｉｃｅｘｔｒａｃｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｆｏｒＺａｎ￣ｔｈｏｘｙｌｉＲａｄｉｘ[Ｊ].ＣｈｉｎＪＥｘｐＴｒａｄＭｅｄＦｏｒｍꎬ２０(１６):１１－１４.[陆世惠ꎬ李秀霞ꎬ卢红梅ꎬ２０１４.两面针的超声 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氯化两面针碱的提取分离、全合成及药理活性的研究进展作者：秦舒琴李海云宋静茹李典鹏来源：《广西植物》2018年第09期摘要：两面针是我国民间常用的传统中药之一，从根部提取分离到的氯化两面针碱是两面针植物多种生物活性的主要有效成分。

当前，直接从植物中提取分离有效成分的方法不仅回收率低、成本高，而且氯化两面针碱存在水溶性差和生物利用度低的问题，因此大多学者致力于改造其结构以提高活性和利用度，同时探索高效经济的全合成方法以满足研究和生产的需求。

该文以国内外相关文献为基础，对氯化两面针碱的提取、分离纯化、结构化合物的全合成路线以及药理活性机制的研究进展做一综述，总结目前研究中存在的不足，并对今后的研究重点做出展望，旨在为今后深入研究两面针碱及衍生物活性改造、解析作用机制、开发基于此结构的创新药物分子等提供理论依据。

关键词：氯化两面针碱，提取，全合成，药理活性中图分类号： Q946 文献标识码： A 文章编号： 1000-3142（2018）09-1248-13Abstract： Zanthoxylum nitidum， loc ally called ‘liangmianzhen’， is one of the traditional Chinese medicines. Nitidine chloride isolated from the root of Z. nitidium is the main active consitutent of its biological activities. Nowadays， chemists commit themselves to modifing the structure of nitidine， exploring efficient and versatile total synthetic routes to the analogues and evaluating structure-activity relationship. In this review， we summarized the enormous efforts for separation to enhance extraction efficiency， numerous total synthetic methods according to the reaction types and various pharmacolo-gical activities of nitidine chloride on the basis of related literatures from home and abroad. Besides， the review also discussed the deficiencies of current researches and prospected the further research priority. We hope that this review can provide a theoretical basis for the following study of structural modification， of the concise synthetic route using readily available and inexpensive reagents， of the bioactive mechanism， and of exploiting new chemotherapy drugs.Key words： nitidine chloride， extraction， total synthesis， pharmacological activity兩面针（Zanthoxylum nitidum）又名入地金牛、蔓椒、双面针等，为芸香科花椒属藤本植物，是我国民间常用的传统中药材之一，具有抗炎、抗真菌、抗氧化、抗HIV和抗肿瘤等多种生物活性（Arthur et al，1959；Hu et al，2006；Wang et al，2015；Cesari et al，2015）。

两面针四个不同部位氯化两面针碱含量的比较刘文佳;黄光伟;覃青云;胡永志【期刊名称】《口腔护理用品工业》【年(卷),期】2016(026)001【摘要】检测了两面针药材4个不同部位——根、茎、枝、叶中氯化两面针碱的含量.方法是采用HPLC法,色谱柱为DIKMAC C18柱(4.6×250 mm,5μm),流动相为乙腈-0.3％磷酸加0.2％三乙胺水溶液,进行梯度洗脱,1.0 mL·min-1的流速,检测波长为270 nm,柱温40℃,进样量20μL.结果,在两面针药材的4个不同部位中氯化两面针碱含量的差别较大,其中根部含量最高,为2.033 mg·g-1,叶子含量最低只有0.021 mg·g-1.该研究为两面针药材的应用提供了可靠的理论依据.【总页数】3页(P26-28)【作者】刘文佳;黄光伟;覃青云;胡永志【作者单位】柳州两面针股份有限公司,广西柳州545006;柳州两面针股份有限公司,广西柳州545006;柳州两面针股份有限公司,广西柳州545006;柳州两面针股份有限公司,广西柳州545006【正文语种】中文【相关文献】1.两面针四个不同部位氯化两面针碱含量的比较 [J], 刘文佳;黄光伟;覃青云;胡永志;2.不同生长期两面针中氯化两面针碱和新棒状花椒酰胺含量的比较 [J], 刘文佳;黄光伟;覃青云;胡永志3.不同生长期两面针中氯化两面针碱和新棒状花椒酰胺含量的比较 [J], 刘文佳;黄光伟;覃青云;胡永志;4.两面针两种不同提取工艺方法氯化两面针碱含量的比较 [J], 黄晓燕;黄光伟;覃青云;王韧5.两面针两种不同提取工艺方法氯化两面针碱含量的比较 [J], 黄晓燕;黄光伟;覃青云;王韧因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

中国科技期刊数据库 医药2015年5月 255中药两面针的化学成分及药理作用研究进展吕世华国家知识产权局专利局专利审查协作江苏中心，江苏 苏州 215163摘要：本文综述了近年来中药两面针中所分离得到的化学成分以及两面针的药理作用。

关键词：两面针；化学成分；药理作用 中图分类号：R282.7 文献标识码：A 文章编号：1671-5837(2015)09-0255-01引言两面针，是一种芸香科花椒属植物，临床上其可用于治疗风湿性关节炎、腰腿痛、胆道及肠蛔虫疼痛、神经痛、风寒牙痛，并可治疗口腔溃疡、蛇咬伤、尾蚴型稻田皮炎。

几年来，人们发现其还具有一定的抗癌作用，其化学成分和药理作用研究逐渐深入，本文现就近年来两面针的化学成分及药理作用研究进展进行总结梳理，为该领域研究人员提供参考。

1 两面针中的化学成分两面针中含有丰富的生物碱类化合物，王晓玲等[1]以95%乙醇为提取剂，在两面针中提取得到了两面针碱、8-丙酮基双氢两面针碱、8-acetonyldihydroavicine 、二氢白屈菜红碱、双氢两面针碱、去N-甲基两面针碱、阿尔诺花椒酰胺、8-丙酮基白屈菜红碱、加锡弥罗果碱、茵芋碱、博洛回碱、鹅掌秋碱、α-别隐品碱；黄志勋等[2]报道了两面针中含有氯化两面针碱、氧化两面针碱、6-甲氧基-5，6-二氢白屈菜红碱；石井永等[3]报道了两面针中还含有6-乙氧基-5，6-二氢白屈菜红碱、白鲜碱、木兰碱。

除此之外，另有文献报道两面针中还含有木脂素类化合物、黄酮类化合物、甾体类化合物等多种化学成分。

2 两面针的药理活性 2.1 抗癌活性王博龙等[4]研究发现，氯化两面针碱对多药耐药 KBV200细胞具有抑制生长 、促进凋亡和阻滞细胞周期的作用 ，可能是对多药耐药癌细胞敏感的一种中药活性成分。

同时，刘丽敏等[5]研究发现氯化两面针碱可以抑制肝癌HepG2的生长，其机制与促进肿瘤细胞凋亡有关。

2.2 抗菌活性叶玉珊等[6]在两面针中提取到了多个能够显著抑制金黄色葡萄球菌的生物碱活性成分，其中化合物鹅掌楸碱临床多药耐药性MRSA 具有较强杀菌活性。

广西医科大学博士学位论文中药两面针、白花丹提取物体外抗肿瘤活性筛选及其分子机制研究姓名：***申请学位级别：博士专业：药理学指导教师：***20070501博士学位论文中药掰盘针、白花丹提取物体外抗肿瘤活性筛选及其分子机制母｝究图ｌ用药前细胞形态图（２００ｘ）图２用药后细胞形态图（２００ｘ）博七学位论文中药两面针、白花丹提取物体外抗肿瘤活性筛选及其分子机制研究细胞凋亡时主要的生化特征是其染色质发生浓缩，染色质ＤＮＡ在核小体单位之间的连接处断裂，形成５０·３００ｋｂｐ长的ＤＮＡ大片段，或１８０—２００ｂｐ整数倍的寡核苷酸片段，在凝胶电泳上表现为梯形电泳图谱（ＤＮＡｌａｄｄｅｒ）。

本实验细胞药物作用后出现典型的ＤＮＡｌａｄｄｅｒ现象，如图３，４。

图３肺癌ＳＰＣ—Ａ．１株药物作用后ＤＮＡｌａｄｄｅｒ图谱左：氯化ｆＩＩｉ面针碱右：鹅掌楸碱银配合物图４鼻咽癌７１１１株药物作用后ＤＮＡｌａｄｄｅｒ图谱左：氯化两面针碱右：鹅掌楸碱银配合物（图中Ｍ代表最小片断为１００ｂｐ的Ｍａｒｋｅｒ，１代表对照组电泳图谱，２，３，４，５分别代表药物作用１２，２４，３６，４８ｈ后的电泳图谱）博－Ｉ＝学位论文中药两面针、白花丹提取物体外抗肿瘤活性筛选及其分子机制研究２．形态学改变透射电镜下，对照组细胞核仁明显，核膜清淅，核浆比正常，细胞器丰富，表面有微绒毛突起，如图５。

用药组细胞体积变小，胞浆空泡增多，核染色质固缩，边集，表面微绒毛消失，常呈新月形，，出现典型的凋亡小体，如图６。

图５正常细胞透射电镜图博十学位论文中药两面针、白花丹提取物体外抗肿瘤活性筛选及其分子机制研究图６药物作用后细胞透射电镜图博上学位论文中药荫面针、白花丹提取物体外抗肿痛活性筛选及其分子机制研究囤７ＲＮＡ琼脂糖凝胶电泳图２．ｂｃｌ一２、ｂａｘ基因ｍＲＮＡ表达水平检测结果：经内参１３－ａｃｔｉｎ标准化后，用药组细胞的ｂｃｌ．２ｍＲＮＡ的表达水平较对照组降低，而ｂａｘｍＲＮＡ的表达水平较对照组升高，结果见图８，９，１０，１１。

第３１卷第２０期２００６年１０月中国中药杂志ＣｈｉｎａＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａＶ０１．３１．Ｉｓｓｕｅ２０Ｏｃｔｏｂｅｒ，２００６两面针的化学成分研究胡疆１，张卫东１’２＋，柳润辉１，张川１，沈云亨１，徐希科１，梁明金１，李慧梁１（１．第二军医大学药学院，上海２００４３３；２．上海交通大学药学院，上海２００３００）［摘要】目的：对两面针根的化学成分进行分离和鉴定。

方法：采用硅胶柱色谱、ＳｅｐｈａｄｅｘＬＨ一２０柱色谱及重结晶等方法进行成分分离及精制，并利用１Ｈ－ＮＭＲ１３ｃ．ＮＭＲ，ＭＳ等光谱技术鉴定其化学结构。

结果：从两面针根乙醇提取液的氯仿部分和正丁醇部分分离得到１０个单体化合物，分别鉴定为２，４－二羟基嘧啶（２，４－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｉｍ—ｉｄｉｎｅ，１），紫丁香酸（ｓｙｒｉｎｇｉｃａｃｉｄ，２），２，６－二甲氧基对苯醌（２，６－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－１，４－ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ，３），对羟基苯甲酸（４－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄ，４），对羟基苯甲酸乙酯（ｅｔｈｙｌｐａｒａｂｅｎ，５），顺－３－（２，３，４一三甲氧基苯基）丙烯酸［（Ｚ）一３－（２，３，４一ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌｉｃａｃｉｄ，６］，５，６，７－三甲氧基香豆素（５，６，７－ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ，７），ｓｔｉｇｍａｓｔ－９（１１）一ｅｎ一３一ｏｌ（８），胡萝卜苷（９），口．谷甾醇（１０）。

结论：化合物Ｉ一９为首次从两面针中分离得到，化合物６是新天然产物。

［关键词］两面针；芸香科；化学成分［中图分类号］Ｒ２８４．１［文献标识码］Ａ［文章编号】１００１－５３０２（２００６）２０—１６８９－０３两面针Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍｎｉｔｉｄｕｍ（Ｒｏｘｂ．）ＤＣ．又名人地金牛、蔓椒、双面针、双背针等，为芸香科花椒属藤本植物。

味辛、苦，微温，有小毒，为民间常用的消肿止痛中药，用于治疗牙痛、神经痛、胃痛、咽喉肿痛、风湿性关节痛、毒蛇咬伤等多种病症，此外还具有抗肿瘤、诱导白血病细胞分化的作用¨，２Ｊ。

《氯化两面针碱通过调控NEDD4抑制非小细胞肺癌的机制研究》一、引言非小细胞肺癌（NSCLC）是全球最常见的肺癌类型，其发病率和死亡率均居高不下。

目前，尽管临床治疗手段不断进步，但非小细胞肺癌的预后仍然较差。

因此，深入研究非小细胞肺癌的发病机制，寻找新的治疗策略和药物，对于提高患者生存率具有重要意义。

氯化两面针碱作为一种具有广泛生物活性的天然药物成分，近年来在抗肿瘤领域受到了广泛关注。

本研究旨在探讨氯化两面针碱通过调控NEDD4对非小细胞肺癌的抑制机制，为非小细胞肺癌的治疗提供新的思路和方法。

二、材料与方法1. 材料本研究所用氯化两面针碱购自某某生物科技有限公司，NEDD4抑制剂和激活剂由某某大学药学院提供。

细胞系包括人非小细胞肺癌细胞系A549、H1299等。

实验所用试剂和仪器均符合相关标准。

2. 方法（1）细胞培养与处理：培养非小细胞肺癌细胞系A549、H1299，用不同浓度的氯化两面针碱处理细胞，观察细胞生长情况。

（2）蛋白表达检测：采用Western blot等方法检测NEDD4、相关信号分子的蛋白表达水平。

（3）基因转录检测：利用实时荧光定量PCR技术检测NEDD4及相关基因的转录水平。

（4）功能实验：通过MTT法、流式细胞术等方法，分析氯化两面针碱对非小细胞肺癌细胞增殖、凋亡、迁移等生物学行为的影响。

三、结果1. 氯化两面针碱对非小细胞肺癌细胞的生长抑制作用实验结果显示，氯化两面针碱能够显著抑制非小细胞肺癌细胞A549、H1299的增殖，并呈剂量依赖性。

同时，氯化两面针碱处理后，细胞凋亡率明显增加，迁移能力受到抑制。

2. 氯化两面针碱对NEDD4的调控作用Western blot和实时荧光定量PCR结果显示，氯化两面针碱处理后，NEDD4的蛋白表达和基因转录水平均显著降低。

进一步研究发现，氯化两面针碱通过影响NEDD4的泛素化降解过程，从而降低其稳定性。

3. NEDD4在非小细胞肺癌中的作用及其与氯化两面针碱的关联NEDD4作为一种E3泛素连接酶，在肿瘤发生发展中发挥重要作用。