大肠癌淋巴靶向化疗的研究进展

Am ,2001,10(4):9152933.[15]　K im J Y ,Bae HS.A controlled clinical study of serosa 2invasive gas 2tric carcinma patients who underwent surgery plus intraperitoneal hyperthermo 2chemo 2perfusion (IHCP )[J ].G astric Cancer ,2001,4(1):27233.[16]　梁寒,王殿昌,孙慧,等.活性碳吸附丝裂霉素C 腹腔化疗的临床实验研究[J ].中国肿瘤临床,2000,27(12):8972901.[17]　Jansen M ,Fass J ,Langejurgen E ,et al .Effects of intraperitonealmitomycin C absorbed on activated carbon on adhesion formation and mesothelial cells in vitro[J ].Eur J Surg ,2000,166(7):5722576.(收稿日期:2003204219　修回日期:2003206228)大肠癌淋巴靶向化疗的研究进展张守亮综述　王梦龙审校(江西医学院第二附属医院普外二科,江西　南昌　330006) 摘要:大肠癌常规化疗疗效不尽人意。

淋巴靶向化疗能有效防治大肠癌淋巴道转移,降低术后复发,改善预后,有着广阔发展前景。

现就大肠癌淋巴靶向化疗的概念、临床意义、常用剂型、途径及国内外应用作一简要综述。

关键词:大肠肿瘤;淋巴靶向化疗;研究进展中图分类号:R73513;R730153 文献标识码:A 文章编号:100028225(2003)0520381204作者简介:张守亮(19732),男,安徽宿县人,硕士生。

研究方向为胃肠道肿瘤外科。

约60%的大肠癌在初诊时已有转移,上皮源性肿瘤的淋巴转移率更高,肿瘤细胞还可经血循环、局部浸润、种植等途径转移。

治疗以手术治疗为首选,原则是原发灶的完整切除与所属淋巴结的系统清扫,但术中不可避免地切断淋巴管和挤压肿瘤,分破转移的淋巴结,残留肉眼不可见的微小转移灶,造成根治术后肿瘤的复发和转移率高达33%[1]。

淋巴转移是造成术后肿瘤复发及患者死亡的重要原因之一,传统的静脉给药全身化疗由于在局部淋巴结中药物浓度很低,不能完全解决淋巴结转移的问题,而且还可能出现严重的患者不能耐受的副作用。

淋巴靶向化疗既可显著提高局部淋巴结内的药物浓度,延长其作用时间,又可减少进入血循环的药物剂量,降低毒副作用,可使这一问题得到部分或完全解决,日益引起广大学者的重视。

1　概念和临床意义大肠癌最常见的转移途径是淋巴道转移,淋巴转移程度与其预后和术后复发直接相关。

淋巴结靶向化疗(lymph node 2targeted chemotherapy )即针对淋巴结转移灶的化疗,亦有人称之为药物性淋巴清扫(medici 2nal lymph node dissection ,MLD ),即利用淋巴系统具有吞噬大分子物质和微粒(如染料、乳剂、人工油滴、炭粒、脂质体等)的特性,将它们作为载体与化疗药物共价结合、物理包裹或吸附,共同构成淋巴靶向给药系统(drug delivery system for lymphatic targeting ),进入体内后经淋巴途径吸收;由于淋巴回流为血循环的1/10,回流较慢;另外该系统好似局部药物贮存库(local drug depot ),可向周围缓释化疗药,维持一种动态平衡,使区域淋巴结内高浓度的抗癌药物环境保持较长时间,从而有效杀伤淋巴系统内的癌细胞,降低淋巴转移和肿瘤复发,延长患者的生存时间,又使进入血循环的药物减少,降低副作用。

化疗药物与载体结合后改变了其药代动力学,但仍保持其化疗活性,进入体内可望重塑淋巴细胞的功能,抑制肿瘤的生长。

大肠是一个淋巴组织丰富的器官,化疗药物一旦经淋巴管吸收后可在结直肠壁、肿瘤组织以及引流淋巴结保持较高的药物浓度,从而完成对癌细胞的有效杀伤。

2　常用剂型2.1　活性炭粒活性炭粒具有很强的淋巴趋向性,最初用于局部注射使区域淋巴结黑染,以指导手术时的淋巴清扫。

活化后的活性炭粒因有多孔蜂窝状结构,能吸附多种化疗药物,物理吸附抗癌药物的活性炭经局部注射后对癌细胞和淋巴组织有很强的亲和力,它粘附于转移灶癌细胞表面形成纤维网状的包裹,按浓度梯度缓释药物,并较长时间维持与周围环境游离药物浓度上的动态平衡,同时可明显减轻化疗药物的毒副作用。

日本学者Hagiwara 等用吸附丝裂霉素C 的活性炭(MMC 2CH )及丝裂霉素水溶液组分别在狗胃窦前后壁浆膜下注射(均含MMC 250μg/kg ),30min 及60min 取胃左动脉和胃网膜右动脉旁淋巴结测其中的MMC含量,结果发现MMC2CH组淋巴结内MMC的含量为MMC水溶液组的100倍。

Toma等[2]在行结直肠癌淋巴清扫时用活性炭粒检测18例无肉眼淋巴转移大肠癌患者的前哨淋巴结,检测率达94.4%,其中3例有微转移,2例有转移,显示活性炭是检测前哨淋巴结的良好示踪剂,采用活性炭行大肠癌前哨淋巴区域清扫是可行的。

Hagiwara等[3]术前将活性炭吸附的甲氨喋呤和MMC注射到早期胃癌患者的原发肿瘤和邻近胃壁,发现原发癌和引流淋巴结转移癌有明显的变性和坏死,显示淋巴靶向化疗的良好效果。

2.2　乳剂乳剂即是将互不相溶的水、油液通过乳化技术制成水2油微球,水溶性抗癌药物可溶于微球中的水相。

乳剂分为初乳和复乳,初乳有水包油型和油包水型,复乳是由初乳进一步乳化而成的复合型乳剂,有外水相的W2O2W和外油相的O2W2O。

淋巴系统具有吸附乳剂的特性,乳化后的化疗药物在体内吸收后形成的乳糜颗粒可直接进入淋巴系统达到淋巴化疗的目的。

目前研究较多的是52FU乳剂。

Ohta等曾比较口服、浆膜面胃壁内、内镜粘膜下给52FU乳剂的药物分布,结果表明3种给药途径胃周淋巴结内药物浓度均超过52 FU于组织中的最小有效浓度(0.05μg/g～0.06μg/ g),其中以浆膜面胃壁内给药浓度最高,达72μg/g,研究表明乳剂比水剂更能抑制肿瘤生长和转移。

2.3　脂质体自1965年脂质体被Bangham发现以来,脂质体这种新型药物载体以其靶向性高、缓释持久、不良反应低等特点引起广泛重视。

脂质体是由磷脂和其他类脂双分子层构成,其内部为水相的闭合囊泡,直径可从几十个纳米到几十个微米,亲水性药物可被包封在脂质囊中,亲脂性药物则可载于双分子脂质层上。

其结构类似生物膜,与淋巴组织生理学特征相适应,是一种天然的对人体无毒、无免疫原性的淋巴定向药物载体,局部注射后能选择到达区域淋巴结内,通过较强的细胞亲和力及融合作用穿透肿瘤细胞,使肿瘤细胞内的磷酸酶及酰胺酶较多地分解脂质体,将其包裹的抗癌药物释放出来作用于癌细胞。

目前研究较多的是阿霉素脂质体,临床应用显示良好效果。

K iyokawa等[4]研究发现膀胱粘膜下注射阿霉素脂质体可明显提高膀胱壁和两侧髂外淋巴结中阿霉素的浓度,并维持至少1周。

Akamo等[5]研究也表明粘膜下注射阿霉素脂质体可显著提高原发灶和引流淋巴结的阿霉素浓度,有效杀伤癌细胞,提高5年生存率,预防癌肿复发。

Phillips 等[6]将99m T C和生物素标记的脂质体皮下注射到兔子后足背侧,然后将抗生物素同法注射到邻近部位,由于生物素和抗生物素在淋巴管中相遇会引起脂质体的集聚,并在引流淋巴结累积,图像分析数据和组织生物分布显示该组兔子腿弯部淋巴结中的脂质体浓度是不用抗生物素组的6倍,而血中脂质体很少,这种方法可望运输高浓度的化疗药到引流淋巴结以防治肿瘤的淋巴转移。

我国在国外脂质体基础上采用纳米技术,研制新型药物载体复方氟尿嘧啶多相脂质体注射液,有良好的淋巴靶向性、较高的组织相容性、缓释性、毒副作用低、免疫保护等优点,具有较好的应用前景。

2.4　纳米胶囊纳米胶囊作为药物传递和控释的载体,是一种新的药物控释体系。

纳米控释系统是直径在10nm～500nm之间的固状胶态粒子,活性组分(药物、生物活性材料等)通过溶解、包裹作用于粒子内部,或者通过吸附、附着作用于粒子表面。

它能穿透组织间隙并被细胞吸收,可通过人体最小的毛细血管。

纳米控释系统中药物的释放机制可以是药物通过囊壁滤过、渗透和扩散出来,也可以是基质本身的消蚀而使其中的药物释放出来。

该系统具有特殊的优越性:缓释性、靶向性、低毒高效性。

由于恶性肿瘤细胞有较强吞噬能力,肿瘤组织血管通透性也较大,所以,静脉途径给予的纳米胶囊可在肿瘤内输送,从而提高疗效,减少给药剂量,减轻不良症状。

Fundaro等[7]研究动物体内携带阿霉素的纳米固状脂质体的药代动力学,结果显示,给药后24h血液内仍然有阿霉素,而普通给药法则难以测到。

Yang等[8]对载有喜树碱的纳米固状脂质体经口服后进行药代学研究显示,药物释放可长达1周,提示该法给药的优越的药代学特点。

纳米胶囊稳定性好,可望成为淋巴靶向化疗最有前途的载体[9]。

2.5　其他高分子药物载体,如丝裂霉素C2右旋糖苷(MMC2 D)能选择性地进入淋巴系统和对许多肿瘤细胞有靶向作用,可应用于淋巴化疗。

加有染料如美蓝的抗癌药乳剂已应用于淋巴结染色和淋巴化疗。

3　常用途径大肠癌淋巴化疗途径有:①内镜下经粘膜癌灶内给药;②术前或术中经肿瘤区域动脉内给药;③术中由大肠壁浆膜面肿瘤内给药;④腹腔内化疗;⑤肠腔内化疗;⑥口服化疗药物的乳剂型、脂质体等。

上述不同给药途径中以肿瘤内给药淋巴结内药物浓度最高,提示肿瘤内注射化疗药物是防止淋巴转移的最佳途径,其中以内镜下肿瘤内给药效果较好,应用也较广。

但有学者发现癌组织质地较硬、脆,直接瘤内注射难以达到治疗剂量,且可引起瘤组织坏死、脱落而引起出血。

结直肠粘膜下有丰富的、交叉成网的淋巴管,将化疗药物注入其内,可在结直肠壁、肿瘤组织及淋巴组织中保持较高的药物浓度,能通过内镜无损伤地注入,另外,结直肠粘膜下层比较疏松,适用于较大剂量的给药而达到治疗目的。

4　应用我国学者对大肠癌淋巴化疗的研究相对较少,近年来逐渐引起重视。

国外对胃癌的淋巴化疗研究较多,以日本学者的工作最为出色。

大肠癌的淋巴化疗也取得了一定的成果。

Nishioka等[9]指出淋巴化疗的主要目的是通过粘膜下注射药物以在区域淋巴结累积药物来提供有效的抗癌效应,预防肿瘤细胞的转移。

Shafik等[10]经肛门直肠粘膜下注射甲氨喋呤治疗进展期直肠癌的研究显示,该法能显著提高肿瘤组织中的药物浓度,降低血液中药物浓度,增加疗效,减轻不良反应。

Hagiwara等[11]研究发现吸附抗癌药的活性炭可高浓度地运送抗癌药到注射部位和引流淋巴结,明显提高了有淋巴转移带瘤小鼠的存活率;随后,将吸附400mg甲氨喋呤+32mg MMC及100mg甲氨喋呤+8mg MMC的活性炭,分别在结肠镜指引下注入2例不能耐受手术患者的直肠肿瘤内,结果肿瘤明显缩小,两患者分别生存2年及6个月,最后死于肺炎和心脏病。