艾塞那肽临床应用的研究进展

艾塞那肽注射液产品分析

【药物名称】

中文通用名称：艾塞那肽

英文通用名称：Exenatide

其他名称：Byetta。

【临床应用】

作为辅助用药，用于单服二甲双胍或磺酰脲类药或联用二甲双胍和磺酰脲类药后均未达到充分血糖控制的2型糖尿病患者的血糖控制的改善。

【药理】

1.药效学 本药是一种合成的肠降血糖素类似物(有抗高血糖作用的肽)，其53%的氨基酸顺序与哺乳动物胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)的氨基酸顺序相同，但不是GLP-1的类似物。GLP-1是一种肠道激素，是肠道L细胞响应营养摄入而分泌的激素，可通过其受体产生降血糖和抗糖尿病作用(如刺激葡萄糖依赖性胰岛素的释放，抑制胰高血糖素的分泌)，但半衰期较短[低于2分钟，主要经蛋白水解酶Ⅳ(二肽酰胺酶Ⅳ)快速降解]。本药可激动GLP-1受体，产生与GLP-1类似的作用[其许多(或所有)抗糖尿病作用似与GLP-1受体结合有关，但观察到的所有药效学作用与GLP-1的作用并不一致，有研究人员认为，这可能是本药通过功能不同的其他受体而产生的]。其作用包括：增强葡萄糖依赖性的胰岛素的分泌和抑制葡萄糖依赖性的异常增高的胰高血糖素的分泌、减慢胃排空、减少食物摄入、促进β-细胞增殖和再生、减少脂肪堆积及胰岛素增敏作用(动物模型)。由于本药相对较能抵抗蛋白水解酶Ⅳ(二肽酰胺酶Ⅳ)的降解(因GLP-1的2位存在一个丙氨酸基团，可被蛋白水解酶Ⅳ识别，而本药2位则为甘氨酸基团)，故有较长的半衰期，体内活性较GLP-1增强。

一项安慰剂对照研究提示，本药可显著降低禁食状态的血浆葡萄糖水平，降低餐后葡萄糖相对于基础值的峰变化；用药后观察到胃排空延迟、热量摄入减少。资料表明，本药在非糖尿病受试者及2型糖尿病患者中均是一种强效促胰岛素分泌药。

2.药动学 予2型糖尿病患者皮下注射本药，可见餐后葡萄糖水平降低持续达5小时，注射后约3小时达最低点。2型糖尿病患者皮下注射10μg后2.1小时达峰浓度(Cmax)211pg/ml，曲线下面积(AUC)为1.036(ng·h)/ml。动物研究中，经皮下注射给药的生物利用度为65%-75%，尚无人类的生物利用度资料。皮下注射和静脉给药的分布容积分别为28.3L(与剂量、年龄、性别、种族和患者的体型无关)和64ml/kg(健康受试者)。药物在人体内的代谢尚不明确，但动物研究表明本药较GLP-1更能抵抗蛋白水解酶Ⅳ的降解。本药主要经肾小球过滤清除，随后经蛋白水解降解，平均肾清除率为9.1L/h，终末半衰期为2.4小时，轻至中度肾损害者(肌酐清除率30-80ml/min)的平均肾清除率减至0.9L/h。肾清除率和半衰期均与剂量、年龄、性别、种族和患者的体型无关。

[文章编号]1000-2057(2008)02-0151-03南通大学学报(医学版)JournalofNantongUniversity(MedicalSciences)2008∶28(2)

脑利尿钠肽(brainnatriureticpeptide,BNP),又称B型利钠肽,是利尿钠肽家族中的一员。这个家族还包括心房利尿钠肽(atrialnatriureticpeptide,ANP)、C型利钠肽(C-typenatriureticpeptide,CNP)及树眼镜蛇利尿钠肽(dendroaspisnatriureticpeptide,DNP)。BNP首先是从猪脑分离出来,实际上它主要来源于心室。心室负荷和室壁张力的改变是刺激BNP分泌的主要条件。BNP是一个由32个氨基酸残基构成的多肽类神经激素,分子量为3.5kDa。其氨基端第7位和第23位氨基酸残基(均为半胱氨酸)通过二硫键形成1个环型结构,此即为BNP的功能域。BNP通过此构象与其相应的受体结合,在诸多病理生理过程中发挥作用。本文就目前关于BNP在心血管疾病及其它系统疾病诊断与治疗方面的研究进展综述如下。1疾病的诊断1.1高血压病在原发性高血压患者,血浆BNP水平增高,且较ANP变化出现早,升高幅度大,与心功能分级正相关。由于BNP具有舒张血管和降低血压作用,因此,血压升高时BNP的升高是机体的一种代偿反应。陈协兴等[1]研究发现高血压病合并左心室功能障碍的患者血清BNP水平显著升高而且与心功能分级呈正相关。1.2对舒张性心功能不全和左心室肥厚(LVH)的辅助诊断左室肥厚是心血管病意外事件致病率和致死率的有力预测因子,因此,检测左室肥厚具有积极的临床应用价值。Betteneourt等[2]研究显示除收缩性心力衰竭外,BNP也较能准确诊断单纯舒张性心功能不全。Waku等[3]对818例办公室人员作血浆BNP检测和超声心动图等检查,发现BNP检测有助于单纯左心室舒张功能不全以及无症状性心衰的诊断。较为直接地反映患者的病情。通过对血浆BNP水平的检测,预测左室舒张功能的异常。赵振梅等[4]研究结果发现高血压病患者的BN水平明显高于对照组,并发左心室肥厚明显高于非LV患者,提示测定BNP还可能有助于鉴别并发LVH的高血压病患者。1.3对心室电生理改变的诊断作用心肌组织的急性或慢性扩张都会引起心脏电生理性质的急性或慢性的改变,这种改变是通过激活了机械敏感离子通道和伸展活性离子通道。心室的扩张增加了心肌细胞的不应性,降低了心肌的传导性,触发了心室异位搏动和后除极。这种被称为电机械反馈的现象导致了心律失常的发生和心原性猝死,特别是心脏功能受损和心室充盈压升高的患者会出现各种各样的电生理异常,其BNP水平升高。有研究发现BNP可能是一个间接心室电重构的标记,这种电重构会导致受累心肌心律失常的发生。1.4阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的诊断BNP可能参与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructivesleepaprvoeahypopneasyndrome,OS-AHS)患者血压的调节,Lainchbury等[5]的研究发现,OSAHS患者从睡眠开始(22∶00)到次日清晨(6∶00)血浆BNP浓度是升高的,在睡眠后期(2∶00～6∶00),升高的血浆BNP水平与血压的升高显著相关。研究者发现,OSAHS患者无论有无高血压,血浆BNP水平均明显升高,其升高的水平与呼吸紊乱指数(AHI)及SaO2<90%占总睡眠时间的百分比呈正相关,说明BNP可能参与了OSAHS的病理生理过程,并反映OSAHS的严重程度。血浆BNP检测对于OSAHS合并高血压患者的诊断和指导治疗仍具有重要的意义。1.5对心原性晕厥的诊断晕厥事件发生原因有时很难诊断,通常分为心原性,反射性,神经原性,特发性这几个方面。心脏功能异常的患者可以根据BNP异常增高来鉴别。Tanimoto等[6]测定了被医院确诊为晕厥的118例患者清晨血浆BNP水平,对晕厥病因的诊断是根据美国医师学会推荐的诊断标准。其中5%的患者晕厥是心原性的,5%的晕厥是不明原因的。与其他类型相比较,BN在心原性晕厥的患者显著增高(8±),增高最显著的是具有脑利钠肽的临床研究进展王爱亮综述,秦晓同审校(南通大学附属医院心血管内科,南通226001)[关键词]脑利尿钠肽;高血压病;心力衰竭[中图分类号]R541.3[文献标识码]B151

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）——艾塞那肽在2型糖尿病中的应用现状

摘要】 健康人体内餐后胰岛素分泌总量中约有60%～70%是肠降血糖素所致，在血糖升高时，肠降血糖素抑制胰高血糖素分泌，减少肝糖生成与输出。GLP-1RAs在治疗T2DM（2型糖尿病）时具有独特的机制：增加胰岛素分泌；减少胰高血糖素释放；降低食欲和延迟胃排空。据有关GLP-1RAs治疗T2DM的报告：艾塞那肽可使ALC（糖化血红蛋白）下降0.8～1.1%，体重减轻1.6～3.2kg。本文旨在简要介绍GLP-1RAs的药物动力学，药效和安全性。

【关键词】 胰高血糖素样肽-1受体激动剂；艾塞那肽；糖化血红蛋白

【中图分类号】R37 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）26-0192-02

早在一百多年前Bayliss和Starling二人就已发现肠管萃取物可促使胰岛素分泌降低血糖。1930年Barre, Still合作研究发现胰岛素分泌受肠道调节。1994年Elrick等证明口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖更能激起胰岛素应答。随后发现主要有二种肠降血糖素：GLP-1（胰高血糖素样肽-1）和GIP（葡萄糖依赖促胰岛素分泌肽）

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由回肠远端和结肠的神经内分泌L细胞分泌的30或31个氨基酸残基组成，有GLP-1(7-36)NH2和GLP-1（7-37）两种亚型，前者体内稳定性好，促胰岛素分泌作用强。GLP-1受体存在于beta细胞内，尚存在与胃、脂肪组织、骨骼肌、心、肺、脑的细胞内。血糖增高时胰岛素释放增加，血糖降低时胰岛素释放也相应减少，改善组织对胰岛素的敏感性，减少胰岛素抵抗，促进前体细胞转化导致beta细胞增殖/新生和抑制beta细胞凋亡，延迟胃排空使胃内容物限时速进入肠道从而减少餐后血糖漂移，刺激下丘脑释放五羟色胺抑止alpha细胞释放胰高血糖素减少肝糖输出，通过中枢作用产生饱胀感减少食欲而致体重下降目前已被批准用于治疗T2DM 的GLP-1RAS有：艾塞那肽 缓释艾塞那肽等种类。

艾塞那肽用于血糖控制差的2型糖尿病并腹膜透析患者

摘要】 本文为国内外首次报道1例艾塞那肽应用于血糖难以控制的2型糖尿病并腹膜透析患者。患者女，66岁，因发现血糖升高10余年，血糖控制差14月入院。既往有原发性高血压30年，非卧床持续性腹膜透析（CAPD）14月病史。体重83kg，BMI 31.2kg/m2，HbA1C 9.6%。C肽释放试验提示高胰岛素血症。胰岛素强化治疗总量60单位/天，血糖控制差。予皮下注射艾塞那肽 5ug 2次/日，5天后血糖改善。随访1月后空腹血浆葡萄糖7mmol/L，体重下降至80kg，BMI

30.1kg/m2。2个月后出现严重胃纳差终止艾塞那肽治疗。予胰岛素总量48单位/天，血糖可控制。对血糖难以控制的行CAPD治疗的2型糖尿病患者，艾塞那肽可能是比较好的治疗选择。

【关键词】 艾塞那肽 2型糖尿病 非卧床持续性腹膜透析

【中图分类号】R587.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）06-0087-01

患者女性，66岁，因发现血糖升高10余年，血糖控制差14月，于2011年11月8日入院。患者缘于10余年前体检时发现空腹血糖15mmol/L，就诊我院检查后确诊为2型糖尿病，予口服格列齐特 80mg bid及阿卡波糖 50mg tid，血糖控制在6-10mmol/L。5年前因血肌酐进行性升高至260umol/L，停口服降糖药，改为诺和灵30R早、晚餐前8单位皮下注射。3年前复查血肌酐升至450umol/L，诺和灵30R增至早、晚餐前12单位，血糖可控制7-10mmol/L。2010年4月因发现左侧乳腺癌行改良根治术，术后化疗复查血肌酐达970umol/L，此后行规律血液透析。因患者无法忍受在血液透析过程中呕吐、头痛等症状，2010年9月改为非卧床持续性腹膜透析（CAPD，每日1.5％葡萄糖透析液2000ml×2袋，2.5％葡萄糖透析液2000ml×2袋），此后血糖进行性升高，诺和灵30R增至早、晚餐前26单位皮下注射，监测血糖仍为空腹血糖15-18mmol/L，2小时餐后22-26mmol/L。患者多尿、口干多饮明显。既往有原发性高血压30年，长期口服苯磺酸氨氯地平 5-10mg qd，监测血压控制在130-150/80-90mmHg。否认肝炎、结核等传染病，无药物过敏史。否认糖尿病家族史。查体：BP 135/86mmHg，身高163cm，体重83kg，BMI 31.2kg/m2，神清，肾病面容。左侧乳房缺如。腹膨隆，无压痛、反跳痛。双下肢无浮肿。入院诊断：1、2型糖尿病；2、慢性肾脏病