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伊伐布雷定：减慢心率又添适应证北京大学人民医院作者：胡大一2012年2月9日欧洲药品监管局(EMEA)正式批准单纯降低心率的新药伊伐布雷定用于合并收缩功能异常的慢性心力衰竭(心衰)治疗。
该适应证的获批主要基于SHIFT研究结果，即伊伐布雷定在β受体阻滞剂等传统药物治疗的基础上可使心衰患者的主要终点(心血管死亡和心衰恶化住院)显著降低l8％．心衰死亡风险显著降低26％。
此前，伊伐布雷定在2005和2 009年分别在欧洲获得用于已使用β受体阻滞剂但症状控制不佳，或对β受体阻滞剂不耐受或者禁忌证的慢性稳定性心绞痛患者。
心衰新适应证的获批进一步提高了全球首个单纯降低心率(心率)的If通道抑制剂伊伐布雷定在冠心病和心衰患者治疗中的地位。
1.心率：心血管病的危险因素心率与心脏病的关系早在中国古代《黄帝内经》中“脉要精微论篇”已有记载：“数脉为热，热则心烦”。
意即心率过快，脉搏增加，心脏负荷加重。
东汉末年《伤寒论》中又出现了诸如“久病心脏细数无力”的脉象描述，即心率加快，心脏射血量减低脉搏无力之意。
近代多项流调和研究均提示，静息心率加快与心血管事件发生、预后关系非常密切。
Framingham研究显示，静息心率越快者心血管死亡率越高。
班加罗(Bangalore)等对CR USADE研究中135164例冠心病患者进行了心率与预后分析表明，心率与主要心血管事件呈J型曲线关系，即心率<50 bpm及>1 00 bpm时主要事件风险均增加30％以上。
2010年公布的SHIFT研究进一步证实，心率加快亦是心衰患者的危险因素，基线静息心率≥75～80 bpm较70～72 bpm的心衰患者心血管死亡和心衰入院风险增加33％，若基线静息心率为80～87 bpm，上述风险将增至80％。
由此推测，心率作用于动脉硬化性心脏病发生发展始终，且可能作为可干预的靶点，减慢心率可能是优化心血管疾病治疗的又一途径。
2.伊伐布雷定：单纯减慢心率基于上述假设，施维雅公司研发出全球首个单纯降低心率的药物：选择性If通道抑制剂伊伐布雷定(图1)。
细胞因子对心血管系统的影响细胞因子是一类重要的生物分子，它们在维持生命过程中发挥着重要的调节作用。
在心血管系统中，细胞因子的影响尤为显著。
本文将探讨细胞因子对心血管系统的影响。
1. 细胞因子与心血管疾病细胞因子与心血管疾病密切相关。
研究表明，许多细胞因子都参与了心血管疾病的发生和发展。
例如，白细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8、IL-18等炎症性细胞因子的过度表达会导致心肌细胞的凋亡和心肌纤维化。
而肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-1β等细胞因子的产生则会引起动脉粥样硬化的形成。
此外，CC趋化因子(CCL)、CX趋化因子(CXCL)等趋化因子也会参与动脉粥样硬化的发生和发展。
2. 细胞因子与心血管系统的生理调节细胞因子不仅与心血管疾病密切相关，还参与了心血管系统的生理调节。
例如，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)在维持血压和水盐平衡方面发挥着重要作用。
一些研究表明，细胞因子也能影响RAS的功能。
IL-6、TNF-α等炎症性细胞因子的过度表达会刺激RAS的激活，导致高血压和心血管疾病的发生。
而IL-10等抗炎细胞因子则会抑制RAS的激活，对心血管系统有保护作用。
此外，一些细胞因子还能刺激心肌细胞增生和分化，对心血管系统的发育和再生具有重要作用。
例如，心肌细胞生成素(MGF)能刺激心肌细胞增生和分化，参与心脏的发育和再生。
因此，研究发现，MGF有望成为治疗心脏病的新靶点。
3. 细胞因子与心血管药物的研究由于细胞因子在心血管系统中发挥着重要的调节作用，因此，研究人员正将其应用于心血管药物的研发中。
例如，CCL2和CCL5是趋化因子家族中的两个成员。
一些研究表明，它们对高血压、心血管疾病等慢性疾病的发生和发展发挥了重要作用。
因此，一些药物研究人员正在开发针对CCL2和CCL5的治疗药物，以达到治疗这些疾病的目的。
此外，某些细胞因子也能被用于治疗一些心血管疾病。
例如，心肌梗死后，心肌细胞会发生坏死，使心肌组织的结构和功能丧失。
高龄大鼠血管钙化及血管壁骨桥蛋白、骨钙素表达的研究刘菊菊;李书国;邓娟娟;叶明;张丹;彭燕;朱正庭【摘要】目的：研究高龄大鼠血管钙化的发生情况，以及骨桥蛋白（ osteopontin， OPN）、骨钙素（ osteocalcin， OC）在高龄大鼠动脉血管壁表达的变化。
方法选择20只20月龄的SD大鼠为实验组，20只3月龄的SD大鼠为对照组，取大鼠的主动脉条、心脏和肾组织备检。
HE染色观察血管形态，Von Kossa染色判断钙盐沉积程度，免疫组化和蛋白质印迹法（ Western⁃blot）测定血管壁OPN、OC的表达情况。
结果实验组大鼠血管平滑肌细胞排列紊乱，中膜层厚度增加，弹力板断裂，血管纤维化程度增高；对照组大鼠血管内膜内皮细胞、血管平滑肌细胞排列整齐，弹力板完整。
实验组大鼠的大动脉和微小动脉内均可见钙盐沉积，对照组动脉未见钙盐沉积。
实验组大鼠血管壁OPN、OC的表达较对照组明显上调（P ＜0�05）。
结论血管中膜钙化可能是血管老化的病理表现，血管钙化的形成可能与骨形成相关蛋白OPN和OC的表达上调有关。
%Objective This study was designed to investigate the morphology of vascular calcification in aged rats and the expressions of osteopontin and osteocalcin in the arterial wall of old rats. Methods 20 20⁃month⁃old SD rats were recruited in experimental group and 20 3⁃month⁃old SD rats were recruited in control group. Aorta, heart and kidney of the rats were collected for assay. HE staining and Von Kossa staining were used to determine the vascular calcification. The expressions of OPN and OC in vascular wall were tested by Immuno⁃ histochemistry and Western⁃blot. Results In the experimental group, vascular smooth muscle cells are disordered arrangement, thickness of membrane layer is increased, elasticplate fracture and the vascular fibrosis is increased. In the control group, vascular endothelial cells and smooth muscle cells are arranged in neat, elastic plate is complete. In the experimental group, the large artery and small artery were observed the calcium salt deposits. In the control group,arteries were not observed calcium salt deposits. Compared with the control group, the expressions of OPN and OC were significantly increased in the experimental group ( P <0�05). Conclusions Vascular medial calcification may be pathological features of vascular aging. Vascular calcification may be related with the up ⁃regulated expression ofbone⁃associated protein OPN and OC.【期刊名称】《中国比较医学杂志》【年(卷),期】2016(026)009【总页数】8页(P54-60,68)【关键词】血管钙化;血管老化;骨桥蛋白;骨钙素【作者】刘菊菊;李书国;邓娟娟;叶明;张丹;彭燕;朱正庭【作者单位】三峡大学第一临床学医学院&宜昌市中心人民医院老年病科，湖北宜昌 443003;三峡大学第一临床学医学院&宜昌市中心人民医院老年病科，湖北宜昌 443003;三峡大学第一临床学医学院&宜昌市中心人民医院老年病科，湖北宜昌 443003;三峡大学第一临床学医学院&宜昌市中心人民医院老年病科，湖北宜昌 443003;三峡大学第一临床学医学院&宜昌市中心人民医院老年病科，湖北宜昌 443003;三峡大学第一临床学医学院&宜昌市中心人民医院老年病科，湖北宜昌 443003;三峡大学第一临床学医学院&宜昌市中心人民医院老年病科，湖北宜昌 443003【正文语种】中文【中图分类】R-332随着人口老年化的发展，血管老化的形成机制及血管老化相关疾病的防治正在成为人们研究的热点。
心血管疾病的分子诊断心血管疾病是目前较为常见的疾病类型之一，不仅危及身体健康，也会给人们的生活造成很大的困扰。
随着科技的进步，分子诊断技术也因此得到了广泛的应用，尤其是对于心血管疾病的分子诊断技术。
心血管疾病的分子诊断技术可以通过检测分子标记物来实现疾病的早期诊断、预防和更准确的治疗。
分子标记物是指在疾病发生或进展过程中，体液或组织中特异性表达的分子，大多数是蛋白质、核酸、糖类等生物大分子。
目前已经探索出许多与心血管疾病有关的分子标记物，比如血清中的心肌肌钙蛋白 I、高敏感 c 反应蛋白、肾素、酪氨酸激酶、心脏肌钙蛋白 T 等。
通过对这些分子标记物的检测，可以准确地判断疾病的类型、程度和预后。
心肌肌钙蛋白 I（cTnI）是一种心肌细胞特异性标记物，目前已经成为临床诊断心肌缺血和心肌损伤的金标准。
cTnl 的检测可以提高心肌梗死、不稳定型心绞痛等严重心血管事件的早期诊断率，避免了因延迟治疗而导致的心肌坏死。
此外，心脏肌钙蛋白 T 高灵敏度测定技术也已经成功应用于冠心病的临床检测中。
高敏感 c 反应蛋白（hs-CRP）是一种反映炎症程度的标记物，也是一种不稳定因子，常出现于心血管疾病、动脉粥样硬化等疾病的患者中。
通过检测 hs-CRP，可以及早发现异常炎症反应，同时对于冠心病、动脉粥样硬化等疾病的预后也有重要意义。
肾素是一种酶，主要参与体内血压的调节，此外肾素也可作为一种与心血管疾病相关的标记物。
肾素水平增加不仅可以预测肥胖、糖尿病等疾病的风险，还可以作为高血压和心血管疾病的预测指标。
酪氨酸激酶（Hcy）是一种重要的氨基酸代谢产物，它的高水平与心血管疾病的发生存在一定的关联性。
通过检测血清中 Hcy 的水平，可以早期预测动脉粥样硬化等疾病的风险，也可以作为选择合适治疗方案的参考指标。
在心血管疾病的分子诊断中，除了检测单一的标记物外，还可以通过多种标记物组合的方式，构建一个更为准确的诊断模型。
比如利用生物芯片或者蛋白质质谱等技术，可以同时检测多种不同的标记物，避免了单一标记物检测的不准确性。
糖尿病肾病小鼠中前纤维蛋白1的表达和免疫细胞浸润分析*麦丽萍， 黄桂萍， 邓春玉， 郑丹琳， 李晓红， 何国东△［南方医科大学附属广东省人民医院（广东省医学科学院）医学研究部，广东 广州 510080］［摘要］ 目的：探讨前纤维蛋白1（profilin 1， PFN1）在糖尿病肾病小鼠中的表达及其与免疫细胞浸润的相关性。
方法：利用糖尿病肾病患者肾组织芯片转录组表达数据分析PFN1的表达水平和免疫细胞浸润情况，并通过小鼠动物实验进行验证。
将16只C57BL/6小鼠随机分为正常组和模型组，每组8只。
模型组采用腹腔注射链脲佐菌素法建立糖尿病肾病小鼠模型，造模成功后检测小鼠肾组织中CD11b 、F4/80、CC 趋化因子受体4（CC chemo‐kine receptor 4， CCR4）、白细胞介素1受体I 型（interleukin -1 receptor type I ， IL -1R1）、B 细胞淋巴瘤2（B -cell lympho‐ma -2， Bcl -2）、Bcl -2相关X 蛋白（Bcl -2-associated X protein ， Bax ）和胱天蛋白酶3（caspase -3）蛋白的表达水平。
另外，在糖尿病肾病细胞模型中过表达PFN1，检测单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemotactic protein -1， MCP -1）和cas‐pase -3蛋白的表达情况。
结果：糖尿病肾病患者肾组织芯片转录组表达数据集GSE30122中，PFN1基因表达量显著升高（P <0.01），且与巨噬细胞和T 细胞有显著相关性。
糖尿病肾病小鼠模型组肾脏组织可见明显病理改变，肾脏组织中PFN1表达量显著升高（P <0.01），免疫指标CD11b 、F4/80、CCR4、IL -1R1和凋亡相关蛋白Bax 、Bcl -2、cas‐pase -3表达升高（P <0.01）。
免疫细胞在心血管疾病中的作用及机制近年来，心血管疾病已成为全球死亡率最高的疾病之一。
其主要形式包括心肌梗塞、冠心病、心律失常等，这些疾病的发生与胆固醇代谢、炎症反应、血流动力学等多个因素相关。
然而，近年来越来越多的研究表明免疫系统在心血管疾病中也发挥着重要的作用。
一、免疫细胞在心血管疾病中的作用免疫系统是机体的天然防御系统，在免疫细胞的作用下，机体可以抵御多种外来病原体的入侵。
除此之外，免疫细胞也在诱导和调节自身免疫应答中发挥着重要作用。
然而，当机体的免疫系统出现异常时，免疫细胞的过度激活或过度抑制可能会导致各种炎症和病理反应的发生。
在心血管疾病中，一部分患者发现其血管壁中存在大量免疫细胞的浸润和炎症反应，因此免疫细胞在心血管疾病的发生和发展中发挥着关键的作用。
目前已明确的免疫细胞在心血管疾病中的作用包括：（1）巨噬细胞：巨噬细胞在心血管疾病中作为主要炎症细胞发挥着重要作用。
研究表明，在冠状动脉粥样硬化的病变区域可以观察到大量巨噬细胞的浸润。
巨噬细胞可以清除血管内膜中的胆固醇代谢物，并产生大量的炎症介质和生长因子，导致病变区域内炎症反应加剧。
（2）T细胞：T细胞在心血管疾病中也发挥着重要作用。
研究表明，在早期冠状动脉粥样硬化的病变区域，T细胞和巨噬细胞的浸润量占中心区细胞总量的15%至25%之间。
T细胞可以分泌大量的炎症介质，导致病变区域内炎症反应加剧，并对病变区域的稳定性产生负面影响。
（3）B细胞：B细胞在心血管疾病中也可以发挥重要作用。
研究表明，在冠状动脉粥样硬化的病变区域B细胞可以分泌特异性抗体，这些抗体可能与病变区域中的一些炎症细胞、胆固醇代谢物等结合，导致病变区域内炎症反应、脆弱性加剧。
（4）自然杀伤细胞：自然杀伤细胞在心血管疾病中也发挥着重要作用。
自然杀伤细胞可以直接杀伤病原体和肿瘤细胞，并分泌多种炎症介质和免疫调节分子，调节自身免疫应答。
二、免疫细胞在心血管疾病中的机制在心血管疾病中，免疫细胞的作用主要通过以下机制实现：（1）炎症反应：在心血管疾病中，巨噬细胞、T细胞等免疫细胞的过度活化会导致大量炎症介质的释放，包括肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1等。
