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肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述肿瘤抗血管生成治疗是一种通过干扰或抑制肿瘤血管生成途径来抑制肿瘤生长和转移的治疗方法。
本文将对肿瘤抗血管生成治疗的研究进展进行概述。
一、肿瘤血管生成的机制肿瘤生长和转移需要大量的氧和养分供给，而在肿瘤周围形成的基质中，存在丰富的成纤维细胞、内皮细胞、灰质细胞和炎细胞等。
这些细胞会释放出许多生长因子和细胞因子，包括血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、基本成纤维细胞生长因子（bFGF）、转化生长因子-β（TGF-β）和间质细胞衍生因子-1（SDF-1）等，这些成分可以刺激血管内皮细胞增殖和迁移，促进新的毛细血管的生成，这个过程就是肿瘤血管生成。
肿瘤血管生成的途径是多种多样的，其中，VEGF信号通路是最为重要的。
VEGF是经典的肿瘤血管生成促进因子，其信号通路又可以分别作用于细胞质和细胞核，促进血管生成的过程。
VEGF-A还可以通过诱导炎症反应来刺激血管生成，而且预后更为不良。
1.抑制VEGF的治疗策略基于VEGF是肿瘤血管生成的关键因子，抑制VEGF信号通路成为目前肿瘤治疗的一种热门策略。
VEGF抑制剂主要分为基于抗体和小分子靶向药物的抑制剂两类。
目前已经上市的基于抗体的抑制剂有贝伐珠单抗和兰沙珠单抗，它们可以结合VEGF-A，阻止其与受体的结合，从而有效地针对VEGF信号通路进行抑制。
用于肺癌治疗的兰沙珠单抗在一项大规模随机化临床试验中显著延长了患者的生存期，成为临床上肿瘤治疗的一个重要选择。
除了基于抗体的治疗，基于小分子靶向药物的治疗策略也逐渐应用于肿瘤血管生成治疗中，其中包括来曲唑、舒尼替尼、阿比特龙等药物。
这些药物可以靶向VEGFR受体、VEGF生物合成酶等靶点，从而抑制VEGF信号通路的传导。
这些药物的作用机制相对较复杂，具有针对性强、耐受性好等优点。
2.抑制其它血管生成信号的治疗策略除了抑制VEGF的信号通路外，也有人针对其他血管生成信号通路展开研究，这主要包括PDGF、bFGF等多个因子。
免疫组化及影像技术评价肿瘤新生血管的研究进展谭四平 刘国瑞(汕头大学医学院第二附属医院放射科 广东 汕头 515041)提要 肿瘤血管形成在肿瘤的发生发展、转移及预后等方面起至关重要的作用。
免疫组化技术是目前评价肿瘤血管形成的“金标准”,但它在临床中的实用价值受到一定的限制。
影像技术可以无创性反映肿瘤血管的解剖和功能状态,也能动态监测抗血管治疗疗效。
因此影像技术评价肿瘤新生血管的研究备受关注。
关键词 免疫组化;影像学;肿瘤新生血管中图分类号 R814.4 [文献标识码]A [文章编号]1007-4716(2002)02-0123-04收稿日期:2002-03-14作者简介:谭四平(1971-),男,湖南省茶陵县人,在读硕士生。
新生血管形成是肿瘤生长和正常组织发育的必要条件[1]。
肿瘤血管生成的过程与正常血管生成相类似。
但肿瘤血管中血管的不成熟比率显著升高,并且缺少基底膜和细胞间的紧密连接。
也无平滑肌细胞及神经末梢,只有一层内皮细胞。
由于内皮细胞的基底膜不完整,为肿瘤细胞进入循环提供了机遇。
针对肿瘤新生血管的抗血管治疗研究[2]发现,抗血管治疗能有效抑制肿瘤的生长,并促使其萎缩。
至今已有至少25种血管抑制剂进入临床实验阶段。
于是评价肿瘤新生血管正成为研究肿瘤生物学的热点之一。
目前常用的方法有免疫组化及影像学技术。
1 免疫组化评价肿瘤新生血管评价肿瘤新生血管的组织学方法①用免疫化学技术检测患者的血清、尿、脑脊液中的血管形成和抗血管形成因子[3];②通过抗体标记肿瘤活检组织或手术标本中的血管内皮细胞,即免疫组化技术判断肿瘤新生血管。
常用指标[4～7]:微血管密度(MVD )、血管内皮细胞生长因子(VE GF )。
1.1 MVD 的临床意义及其检测方法 1972年,Bre m 等人首次提出肿瘤的侵袭性与新生血管相关。
Weidner [1]等首先报道了MVD 是乳腺癌患者的一个独立的预后指标。
目前在乳腺癌、肺癌等研究中[4～9]显示了MVD 与肿瘤的侵袭性、转移、甚至组织学分级等密切相关。
浅谈CT与MR在评价肿瘤血管生成中的应用摘要】近几年，伴随基因学、生物学与分子生物学不断发展，已经开始有独立的领域研究血管生成，并多方位对血管生长的规律进行分析。
对此，文章主要分析了关于肿瘤血管生成中CT与磁共振（MR）评估的文献报道。
【关键词】 CT;MR;肿瘤血管【中图分类号】R730.4 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）26-0056-02血管生成指的是形成新生血管，属于机体创伤性修复、生长与发育的基本过程，是继发于局部组织缺血的反应。
而肿瘤的血管生成指的是在肿瘤上生成血管的过程，该新生血管既会导致肿瘤转移与生长，又改变了毛细血管的通透性、容积与灌注量，所以想要及早准确评估肿瘤的诊疗效果，既需要监测肿瘤的可视化特征，同时又需要对肿瘤的代谢情况与微循环进行探究。
目前，在肿瘤血管生成中常用的评估技术就是影像学的成像方法，尤其CT与磁共振应用。
究其原因，CT与磁共振技术因具有方便与无创的特点，可以对肿瘤血管的生成和微血管的特征进行反映，现已逐渐变成众多学者研究的重点。
1.肿瘤血管生成的CT评价CT的增强扫描主要是基于静脉注射对比剂以后，在血管中与血管外有小分子的碘对比剂扩散，随着时间的变化，能够对血管与组织的强化程度进行观察，而肿瘤血管的出现，会导致增强扫描的特征发生改变。
目前，在临床上，CT的动态增强以及灌注成像，主要就是利用该基础，定量分析肿瘤血管生成。
CT的灌注成像主要就是将对比剂迅速注射完成以后，多次连续扫描选定层面，获得层面中感兴趣区的时间-密度曲线，在曲线中，CT值的改变能够对组织内碘的聚集量伴随时间变化的情况进行反映。
所用对比剂作为一种生理性示踪剂，能够对局部的血流灌注量变化情况进行反应，获得组织功能信息的变化。
经相关数字模型能够对组织血流量（BF）、血容量（BV）、平均通过时间（MTT）、峰值时间（TTP）、毛细血管的通透分数（CPE）等参数进行反映，以便对组织器官灌注的状态进行评估。
翌垡堕兰堡墅兰窒星兰塑!兰篁三Q堂笙三塑丛型!竺塑!型堡生垦竺虫竺!坐竺璺垒￡21堡!堕!翌!竺!三旦：塑!：兰垒里!：三塑!●胃肠道恶性肿瘤血管生成的影像研究进展谢琦f擒要】为正确评价胃肠道恶性肿瘤血管生成及抗肿瘤血管生成治疗的疗效。
除病理检查、临床、生化观察外，需要能较客观和准确反映活体肿瘤血管生成状态及其变化的影像技术。
本文就胃肠道恶性肿瘤血管生成的机理、特点和影像学研究进展作一综述。
【关键词】胃肠道恶性肿瘤血管生成；影像研究；进展实体肿瘤生长依赖于血管生成．恶性肿瘤发生、发展、浸润及转移的各阶段均有赖于肿瘤新生血管形成【Ⅻ。
与其他实体癌肿一样，胃肠道肿瘤的发生、发展也依赖于肿瘤血管生成．以肿瘤血管生成为靶点的抗肿瘤血管生成治疗已成为胃肠道肿瘤治疗的研究热点。
评价肿瘤血管生成绝大多数采用组织切片经免疫组化法检测肿瘤组织微血管密度(M i cr ove s8e l de n．si t y，M V D)或V EG F、a F G F、bFG F等蛋白表达。
或逆转录聚合酶链反应(R T—PC R)检测肿瘤组织V E G F m R N A水平M。
M V D技术也成为评价肿瘤血管生成的“金标准”。
但这些方法需要取得肿瘤组织标本进行测定。
方法较繁琐，所需时间长．且所得结果仅能反映肿瘤极小区域血管生成情况．难以反映整个肿瘤情况，更难以进行动态观察。
另外。
对于丧失了手术机会的中晚期肿瘤．因不能取得组织病理学依据。
亦无法检测其血管生成情况。
为正确评价肿瘤血管生成及抗肿瘤血管生成治疗的疗效．需要一种能以敏感且特异的方式显示肿瘤血管供血及其变化的成像方法．多种影像成像技术可用于观察血管特征。
认识胃肠恶性肿瘤血管生成的机理、肿瘤血管的特点可能会使影像学家更好地理解胃肠肿瘤生物学基础上的影像表现．同时为寻找评价肿瘤血管生成的影像技术开拓新的思路。
1胃肠道恶性肿瘤血管生成的的机理肿瘤血管生成是复杂的过程．有赖于肿瘤局部各种促血管生成与抑血管生成因子的平衡．这些因子由肿瘤细胞、宿主细胞、相邻的间质细胞与免疫细胞释作者单位：广州市第一人民医院放射科。
东南大学学报(医学版)J SoutheastUniv (Med Sci Edi ) 2007,Sep;26(5):3932396[J ].Neuron,2002,36(1):1212137.[26]M I Z UNO M ,Y A MAD A K,T AKE I N,et a l .Ph os p hatidylinosi 2tol 32kina se:a molecule media ting BDNF 2dependent s patial memory for m ati on [J ].Mo l Psychiatry,2003,8(2):2172224.[收稿日期]2007202206 [作者简介]赵登玲(8),女,山西朔州人,在读硕士研究生。
[通讯作者]邓钢 电话865838CT 及MR 评价肿瘤血管生成的研究进展赵登玲,邓钢(东南大学临床医学院,江苏南京 210009)[关键词]血管生成;肿瘤;影像学;综述[中图分类号]R730.44 [文献标识码]A [文章编号]167126264(2007)0520393204 血管生成(angi ogenesis)即新生血管的形成,是机体生长、发育、生殖和创伤修复所需的基本生理过程,也是对局部组织缺血的反应[1]。
肿瘤血管生成就是新生血管在肿瘤现有血管上形成的过程[2]。
这些新生血管不仅能促进肿瘤的生长和转移,还会引起血容积、灌注量及毛细血管通透性等变化,因此,要想实现对肿瘤早期诊断及准确疗效评价,不仅要求对肿瘤可视的表观特征进行监测,而且更需要深入到肿瘤的微循环及代谢情况进行探究。
随着细胞生物学、分子生物学及基因学的迅速发展,对血管生成的研究现已成为一个独特的新领域,从多方面探究血管的生长规律,如20多种促血管生成因子的鉴定、测序和克隆,受体及其信号传导通路的研究,内源性血管生成抑制剂的发现,人类恶性肿瘤血管生成表现型的细胞学和分子生物学特征等。
其中多种影像学成像方法(CT 、MR I 、PET 、US ),尤其是CT 、MR 功能成像作为一种无创的、方便的影像学技术,拥有定量反映肿瘤微血管特征及与肿瘤血管生成相关的功能性变化,目前已成为实验及临床研究热点,并已初步应用于临床。
新的靶向的分子影像学出现,有助于探测调控血管生长、增殖的生化因素和途径[3],这为分子水平上研究肿瘤血管开创了新的前景。
作者在本文中对CT 、MR 在评价肿瘤血管生成的研究现状逐一进行综述。
1 CT 在评价肿瘤血管生成的应用CT 增强扫描的基础在于静脉注射对比剂后小分子碘对比剂在血管内、外之间扩散,随时间变化可以观察到组织和血管增强的程度,肿瘤血管的出现又会改变增强扫描时肿瘤的强化程度。
CT 灌注成像及CT 动态增强就是利用这一基础实现了对肿瘤血管生成的定量性分析。
CT 灌注成像(CT perfusion i maging)是在静脉快速注射对比剂后,对选定的层面进行连续多次扫描,以获得该层面内感兴趣区的时间2密度曲线,曲线中CT 值的变化反映了组织碘聚集量随时间的变化,这样,所用对比剂作为一种生理性示踪剂,可有效地反映局部血流灌注量的改变,从而获得组织功能方面的信息变化。
利用不同的数字模型可计算出组织的血流量(bl ood flo w,BF )、血容量(blood v olum ,BV )、平均通过时间(m ean tr ansit ti me,MTT )、峰值时间(ti m e to peak,TTP)、毛细血管通透分数(capilla r y pe r m eability fr ac 2ti on,CPE )等参数,以此来评价组织器官的灌注状态。
同时根据感兴趣区的时间2密度曲线也可获得一些半定量参数,如增强率(pe r centage of density inc r ease,Enh%)、最大增强值(m axi m u m a ttenuation value,MAV)等。
定量性CT 技术能够更精确地定量反映与肿瘤血管生成相关的生理参数,特别是灌注量、BV 、MTT 以及毛细血管通透性。
目前,许多学者对CT 动态增强和灌注成像的影像学参数,与肿瘤血管生成的生理参数之间相关性进行了大量的研究,得出CT 影像参数与大部分肿瘤的生理参数有相关性,CT 影像参数能反映肿瘤新生血管的状况[429]。
在肿瘤性病变的应用中,对脑、肝脏和肺等器官肿瘤的研究较多,如Cenic 等[10]通过动物实验对一组脑肿瘤的灌注成像研究显示,肿瘤的CBF 、CBV 和血管表面渗透面积(y f 2393191-:-2-27211per meabilit sur ace area pr oduct,PS)明显高于正常组织。
S wensen等[11]报道根据肺内孤立结节增强值(为15HU)诊断恶性结节的敏感性为98%,特异性为58%,准确性为77%。
国内周华等[12213]对肺癌CT影像参数与肿瘤血管生成相关性也进行了研究,得出了影像学参数能反映肺癌微血管状况。
文利等[14]分析了肝细胞癌(hepatoce llula r ca r ci2 nom a,HCC)的C T灌注参数包括肝动脉灌流(hepa tic a rterial pe r fusi on,HAP)、门静脉灌流量(portal ve in per2 fusi on,PVP)、肝总灌流量(total liver perf usion,TLP)、肝动脉灌流指数(hepatic arte rial perfusionindex,HA I)、门静脉灌流指数(portal vein per fusi on index,P V I)与肿瘤恶性程度及微血管密度(m icr ovesse l density,MV D)之间的相关性,得出高分化HCC的MV D、P VP、T LP、H A I最低,PV I最高;中分化HCC的P VP、T LP最高;低分化HCC的MVD、HA I最高,P V I最低。
这些研究都体现了CT动态增强与灌注成像能鉴别良恶性肿瘤、评估肿瘤的恶性程度以及具有评价疗效的潜力。
但是,目前反映抗血管生成治疗引起的CT参数变化的资料不多,在抗肿瘤血管生成治疗中,CT影像学参数与病理的MVD之间相关性的研究还需要进一步深入。
Kan等[15]对兔肿瘤经S U5416(一种血管内皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂)治疗后,分析了CT灌注参数B F、BV、MTT等与MV D之间的相关性,得出在抗肿瘤血管治疗中,CT灌注参数能够量化成熟血管的灌注量,但不能反映治疗前后MV D的变化。
随着多层螺旋CT(m ulti2slice CT,MS CT)的应用以及新的CT对比剂的研制,CT灌注成像及动态增强将更能发挥其在评价肿瘤血管生成中的巨大应用潜力。
2 MR I在评价肿瘤血管生成的应用MR I对血管床(水和红细胞)和对比剂敏感,更能反映血管的结构、生理及功能的改变,因而无论在实验研究还是临床上,MR I均已用于评价肿瘤的血管生成状态,能敏感地检测肿瘤血供及血管生成的变化,提高对肿瘤生成、发展及治疗反应的监测。
MR I评价肿瘤血管生成的方法多而复杂,主要可分为内源性对比剂法和对比剂增强法两种。
后者又可进一步分为快速弥散到细胞外间隙的小分子对比剂(s ma ll molecula r con2 trast m edia,S MC M),可长停留在血管内的大分子对比剂(macr omolecula r contr a st m edia,MMC M),以及只浓聚在血管生成位置的靶对比剂。
增强MR I按扫描方式可分为静态增强(,S)扫描和动态增强(y,D)扫描。
2.1 非增强MR I(内源性对比剂法)血管床可通过脉冲序列显示,这种脉冲序列既对血管床内的小分子敏感,同时又对去氧血红蛋白引起的磁场均匀性改变敏感。
因此,MR即使不使用外源性对比剂也能评价血管床的变化。
通过脉冲梯度场中相位标记法,或通过脉冲磁自旋标记法可检测出分子运动情况。
相位标记能发现微循环内血流的不连贯性,横断位的自旋标记可观察和计算血流,而研究磁化转移的目的是显示组织灌注的情况。
血氧水平依赖性(blood oxygen leve l de pendant,BOLD)的对比是由去氧血红蛋白的顺磁性特性提供的。
T2W I脉冲序列对去氧血红蛋白的含量敏感,因而也对BV及血氧含量的变化敏感。
目前BOLD对比用于显示与血管生成有关的BV积分及血管功能的变化。
高血氧含量及高血碳酸含量均可引起肿瘤信号增强,但CO2导致血管扩张在信号增强中起突出的作用。
因此,可通过对高血氧及高血碳酸含量的不同反应来显示血管的成熟程度[16]。
2.2 对比剂增强MR I动态增强磁共振(dyna m ic contrast2enhanced mag2 netic res onance i maging,DCE2MR I)是在注射磁共振对比剂前、中和后连续获得一系列磁共振图像,可以全面描述对比剂进入和排出肿瘤的动力学过程,因而提供了观察肿瘤组织内血管属性的可能。
其分析方法有两种,即通过分析信号强度变化的半定量方法和通过药代动力学模型计算对比剂浓度变化的定量法。
半定量分析参数包括起始强化时间、强化梯度(最大斜率)和最大信号强度,还有学者使用最大强化时间比(m axi2 m um intensity ti m e ratio,M I TR)、1m in最大强化程度和时间信号曲线形态等参数[17]。
定量分析常用的参数有对比剂体积交换常数(Ktrans)、单位体积组织漏出百分比(ve)和率常数(kep或K21),三者之间的关系为kep=Ktr ans/ve。
定量分析能准确反映组织中对比剂的浓度,但计算较复杂。
S MC M的DCE2MR I与MR I灌注成像也主要用于对肿瘤良恶性的诊断及鉴别、肿瘤的分级及恶性程度评估、肿瘤治疗后的疗效评估,这已广泛被用于对乳腺、肺、肝脏、脑、膀胱、骨和前列腺等许多部位肿瘤的评价[18222]。
近年来,随着对MMC M研究的深入,使得能更准确地评价血管通透性,从而实现在活体水平研究血管生成的早期过程。
MM M动态增强图能量化评价微血管通透性,但MM M仍处于临床试验中。
T等[3]对白蛋白2G D2DT复合物、MS235、右旋糖苷2493东南大学学报(医学版) 2007年9月,26(5)static contr ast enhanced CE d na m ic contrast enhanced CECC ristan 2PA2G D2D TPA、病毒颗粒、脂质体、树形大分子、铁氧化物7种大分子对比剂MR I增强的应用进行了研究对比,发现并不是所有大分子对比剂都能用于反映血管生成过程,其中铁氧化物、树形大分子拥有能更好反映血管生成过程的潜力。
