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《慢性乙型肝炎防治指南》解读:治疗【出处】临床消化病杂志2006年第18卷第4期【中文正文】为进一步规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗,中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会组织国内有关专家,在参考国内外最新研究成果的基础上,按照循证医学的原则制订的《慢性乙型肝炎防治指南》(以下简称《指南》)已于2005年12月10日发布。
本《指南》的治疗部分试图回答以下几个主要问题:为什么要进行抗病毒治疗?谁需要抗病毒治疗?何时开始抗病毒治疗?选用什么药物进行抗病毒治疗?如何进行规范的抗病毒治疗?1 为什么要进行抗病毒治疗?为什么说抗病毒治疗是关键近年来,国内外有关慢性乙肝自然病史的研究已经充分说明了慢性乙肝患者体内的病毒载量(或称病毒负荷、病毒水平)是决定临床疾病进展和病人长期预后的主要因素。
应该指出的是,这一命题更确切的表述应该是:患者暴露于病毒的水平和持续时间是决定病人疾病进展和预后的主要因素,因为这一结论是通过长期随访而得出的,单从1个时间点(横断面研究)来看并不一定能显示这一规律。
国外文献对26 个慢性乙肝临床试验资料的回顾性分析表明,血清HBV DNA水平和肝脏炎症坏死有相关性(Mommeja -MarinH, et a.l Hepatology, 2003, 37: 1309. ); 2005 年我国台湾学者报道了对3800多例不同病毒载量的慢性乙肝患者长达10多年的队列研究,结果显示不论是肝硬化的发生率(Chen CJ et a.l JHepatol 2005, 42: 172, A476)还是原发性肝细胞癌发生率(Chen CJ, eta.l JHepato,l 2005, 42: 172A476)均和患者的血清病毒载量呈正相关。
我国海门的长期队列研究也表明:研究开始时HBsAg阳性者的血清病毒载量与生存率呈负相关(Chen, et a.l J GastroenterolHepato,l 2004, 19, Supp.l:A245. )。
要加以鉴别的2种感染状态,已在上面作了介绍.然而,应注意仍有部分患者由非活动或低(非)复制期逆转为HBe Ag阳性的慢性乙型肝炎,出现ALT升高,肝组织学炎症。
此外,虽然HBe Ag阳性者的肝硬化发生率高于HBe Ag阴性者,但HBe Ag阴性慢性乙肝也可发展为肝硬化,根本原因在于HBV的持续复制。
这些都是Ⅱ级证据。
除了上述1个Ⅰ级证据说明HBe Ag阳性与肝硬化的关系外,该部分的另一个重点是以3个Ⅱ级证据说明HBV感染对肝细胞癌(HCC)的影响,包括:(1)在6岁以前受感染的人群中,约25%在成年时将发展成肝硬化和HCC;(2)HB s Ag和HBe Ag均阳性者的HCC发生率显著高于单纯HB s Ag阳性者。
特别提出:(1)少部分HBV相关的HCC患者无肝硬化证据;(2)HCC家族史也是相关因素,但在同样的遗传背景下,HBV病毒负荷更为重要。
进一步表明有效的抗病毒治疗对降低肝癌发生的意义以及长期抗病毒治疗的必要性。
3 乙型肝炎的预防在预防部分,首先强调接种乙肝疫苗是预防HBV 感染的最有效方法,且乙肝疫苗的接种对象主要是新生儿,同时指出婴幼儿和高危人群是仅次于新生儿的乙肝疫苗接种对象,并说明什么样的人群为高危人群,包括医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HB s Ag阳性者的家庭成员、男同性恋或有多个性伙伴和静脉药瘾者等。
强调了乙肝疫苗接种的程序、剂量和时间。
关于乙肝疫苗接种的描述中,有一部分专门介绍了对于HB s Ag 阳性母亲的新生儿的2种预防程序,并比较了2种方法在保护率和操作方便性上的差别。
另有一部分根据专家意见评述了乙肝疫苗接种后是否需要加强这一大家普遍关心的问题,指出一般人群不需要进行抗2HB s监测或加强免疫,但对高危人群在检测抗2HB s <10m I u/m l时可给予加强免疫,还说明新生儿在出生12h内注射乙肝疫苗和HB I G后,可接受HB s Ag阳性的母亲哺乳。
亚太肝病学会《慢性乙肝治疗指南》更新--APASL2008自从2005年6月第三版亚太乙肝共识发布以来，聚乙二醇干扰素α-2a、恩替卡韦和替比夫定已在全球被批准上市；多个慢性乙肝指南被更新；另外关于慢性乙型肝炎的自然史和治疗的大量数据被发布，其中包括数个基于社区的队列与慢性HBV无症状感染的长期随访研究与HBV基因型的作用、自然出现的HBV变异、以及耐药治疗和新治疗方法的研究。
为此，亚太肝病学会召开了专家会回顾并评估相关进展的数据，讨论了这些进展的意义，相应地修改了APASL慢性乙型肝炎共识（Liver Int 2005; 25: 472-489）；并对相应名词重新定义。
APASL 2008会议上来自中国台湾的廖运范教授就这一指南作了大会报告。
新的APASL指南如下：建议1：开始药物治疗前必须完整评估患者病情。
建议2：对于存在病毒复制，但血清ALT水平持续正常或轻度升高的患者，除非存在重度肝纤维化或肝硬化，不必治疗。
但是需要每3-6个月定期随访并监测HCC。
建议3：建议对于存在病毒复制并ALT升高的患者或年龄大于40岁，ALT 水平在正常值较高水平的患者在治疗前进行肝活检。
建议4：ALT＞2×ULN，血清HBV DNA水平＞2.0×104IU/ml(105copies/ml)的HBeAg阳性患者，或ALT＞2×ULN，血清HBV DNA水平＞2.0×103IU/ml(104copies/ml)的HBeAg阴性患者应考虑治疗，如患者已出现或接近肝功能失代偿，应尽快治疗,否则应每3-6个月随访观察。
建议5：患者治疗可采用普通干扰素5-10mu，3次/周；聚乙二醇干扰素α-2a 90-180μg/周；恩替卡韦0.5mg/天；阿德福韦酯10mg/天；替比夫定600mg/天或拉米夫定100mg/天。
胸腺肽-α1.6mg 2次/周也可采用。
如患者已出现或即将出现肝功能失代偿建议应用拉米夫定，在这种情况下，恩替卡韦与替比夫定也可采用。
亚太肝病学会慢性乙型肝炎管理指南（２００８年版）解读任红【关鬟调】ｌ予炎，乙鍪，慢性；治疗；喾理ｏｐｉｎｉｏ黼曲ｏｕｔｔｌｌｅ２∞８Ａｓｉ锄ｐａ瑚ｃＡ渤嘲ｔｉ蚰ｆｏｒｍｅＳｔｕＩＩｙｏｆｔｈｅＬｉｖｅｒｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｃｈｍｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｍａｎａｇｅｍｅｎｔＲＥＮ醚。
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Ｃｈｏｎｓ唾诫ｇ４疆）ｏｉＯ，￡ｈ糯—Ｅ｝ｍｎｆｆ？，锋咒＾口，ｚｇ弼ＪＪ＠ｙ咖．ｓｆｎｄ．ｃｏ，胛．ｃ，ｚ鬣太肝病学会近蓦在韩国首尔（ｓｅｏ堪）举行麓第１８届亚太肝病学术会议上公布了２００８年新版的亚太肝病学会慢性乙型肝炎管理指南（筒称新指南，原文冤：ｈｔ肇：∥ｗｗｗ。
ａｐａｓｌ．ｉｎ簌ｇ珏ｉ＆ｌｉｎｅｓＨＢＶ叁赶撼）。
该指南是继国际几个著名权戚指南，包括美国肝病学会《２００７年慢性乙型肝炎防治指南》【１】、美国国立卫生研究院购《２００７年慢性乙型肝炎管疆专家共识》ｉ２】、Ｋｅｅｆｆｅ教授等一组国际专家所作《慢性乙型肝炎治疗路线图》Ⅲ等发表后的又一最新国际权威指南。
该指南继承前三版静风格，筒单骥了，共１６条建议，以推荐意见或建议的形式出现，每条均标注循证医学的证据等级，非常符合临床一线医师理解指南的实际情况，便予操作。
蔺时，指南将新近出现的抗ＨＢＶ的新药和方案全部列入，并结合乙型肝炎研究如自然史、基因艇、病毒变异、耐药处理等新数据，使之燹为全面。
指南还对临床遇到的一些特殊ＨＢＶ感染情况的处理方法和原则加以特别推荐。
在研讨时也特别强调了加强药物经济学研究的必要性。
推荐意见ｌ一３为对于慢性乙型肝炎患者的一般处理。
推荐意见ｌ强调了当决定实施抗病毒治疗方案时对患者全面评估和必要沟蘧的重要性。
2008年AP AS L 乙肝处理指南简介和解读金清龙,牛俊奇3(吉林大学第一医院,吉林长春130021)收稿日期:2008-05-04 作者简介:金清龙(1965—),副教授,研究方向:病毒性肝炎的诊治。
3通讯作者:牛俊奇 Email:junqiniu@yahoo 【中图分类号】R51216+2 【文献标识码】C 【文章编号】1001-5256(2008)03-0166-03 自从乙肝治疗的第三版亚太肝病处理共识发表以来,聚乙二醇干扰素α2a 、恩替卡韦和替比夫定在全球得到批准,一些更新的慢性乙型肝炎的指南已纷纷公布。
另外,大量新的关于慢性乙型肝炎的治疗和自然史的资料被发表。
这些包括大规模的社区为基础的队列或无症状慢性乙型肝炎病毒感染者的长期追踪研究。
HBV 基因型功能(包括自然的/和发生变异)、耐药的治疗和新疗法等。
亚太肝病年会的专家们关注了这些进展,并于2007年11月在泰国举行了两天的专家会议,重新回顾并评估相关的最新数据充分讨论了新发表文献的重要性。
我国肝病专家姚光弼教授参加了这次会议。
对早期的AP AS L “慢性乙肝处理的共识(A sian -Pacific consensus state ment on the manage ment ofchr onic hepatitis B:a 2005update .)”[1]相应地修正了。
共识中所用的关键术语也已被确定。
经过这次修改,将更名为2008AP AS L 乙肝病毒处理指南(2008AP AS L guideline f or HBV manage ment,以下简称08AP AS L 指南)。
指南和共识的主要区别点在于指南有更多的证据和对于临床指导的作用更强一些,而共识是更多的专家对于共同点的认可。
另外,2005年的共识是对慢性乙型肝炎而这次是对乙肝病毒(HBV ),所指的范围扩大了。
并仍将循证医学证据分级引入(以括号形式分为Ⅰ～Ⅳ级)。
APASL 2008慢性乙型肝炎管理指南自第三版《亚太地区乙型肝炎治疗共识》发表以来,长效干扰素?琢-2a、恩替卡韦和替比夫定的疗效逐渐得到认同,一些慢性乙型肝炎相关的《指南》更新版本纷纷公布。
此外,大量关于慢性乙型肝炎的治疗和自然史的研究结果在临床工作中得到应用,包括对无症状慢性乙肝病毒(HBV)感染者的大样本长期随访研究,不同基因型HBV及自然发生变异HBV的相关研究,关于HBV耐药的治疗和新疗法的研究等。
一直以来,亚太肝脏研究学会(APASL)的专家们关注着这些进展,于2007年11月在泰国举行专家会议,重新回顾并评估了相关的最新研究数据,并充分讨论了新发表文献的重要性,对之前的APASL《慢性乙型肝炎处理共识》(Liver Int 2005,25:472~489)进行修改。
在此次修改过程中,2008年APASL《慢性乙型肝炎管理指南》参考了大量文献资料和新的研究结果,并以此为依据对既往的《共识》进行补充和更新。
点评:新《慢性乙型肝炎管理指南》与既往指南的不同点为文中黑体字所示。
此外,《指南》中提到“胸腺素α1也可应用于抗乙肝病毒”,但我国参会专家提出单用胸腺肽α1是无效的,这项建议所用循证医学依据级别不高,不宜推荐加入2008版《指南》。
——牛俊奇教授1 当医师考虑给予患者抗病毒治疗前,全面评估和充分沟通是必须的。
2 当患者体内存在病毒复制、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平正常或轻度增高时,不必治疗,但应排除进展期肝纤维化或肝硬化患者。
肝纤维化或肝硬化患者需要接受密切随访,每3~6个月接受肝细胞癌相关检查。
3 在抗病毒治疗之前,存在HBV复制和ALT升高的患者和年龄大于40岁而ALT处于正常高限(ULN)水平的患者,应接受肝组织活检。
4 当慢性乙型肝炎患者的ALT>2×ULN、HBV DNA>2.0×104IU/ml(105 copies/ml),HBeAg阳性,或HBV DNA>2.0×103IU/ml(104copies/ml)、HBeAg阴性时,应考虑接受抗病毒治疗。
2008 APASL guidelines for HBV managementYun-Fan LiawLiver Research Unit, Chang Gung Memorial Hospital and Chang Gung University,Taipei, TaiwanSince the third version of Asian-Pacific consensus on the management of hepatitis B was published in June 2005, Pegylated interferon α2a, entecavir and telbivudine have been approved globally and several updated guidelines on chronic hepatitis B have been published. In addition, large volume of new data on the natural history and treatment of chronic hepatitis B have become available. These include long-term follow-up studies in large community-based cohorts or asymptomatic subjects with chronic hepatitis B virus (HBV) infection, further studies on the role of HBV genotype/naturally occurring HBV mutations, treatment of drug resistance and new therapies. We have since monitored the progress and held a 2-day expert meeting to review and assess relevant new data. The significance of the reported findings were discussed and debated. The earlier APASL “consensus statement on the management of chronic hepatitis B” (Liver Int 2005;25:472-489) was revised accordingly. The key terms used in the statement were also defined. The new APASL guidelines are:Recommendation 1. Thorough evaluation and counselling are mandatory before considering drug therapy (II).Recommendation 2. Patients with viral replication but persistently normal or minimallyelevated ALT levels should not be treated, except in patients withadvanced fibrosis or cirrhosis. They need adequate follow-up andHCC surveillance every 3-6 months (I).Recommendation 3. Prior to therapy, liver biopsy is recommended in patients with HBVreplication and raised ALT level, or those with high normal ALTand age over 40 (II).Recommendation 4. Chronic hepatitis B patients with ALT>2x ULN and HBV-DNA >2.0 x104 IU/ml (105 copies/ml) if HBeAg positive, or >2.0x103 IU/ml(104 copies/ml) if HBeAg-negative, should be considered fortreatment (I). Treatment should be started as early as possible incase of impending or overt hepatic decompensation (II). Otherwise,3-6 months observation is recommended (II).Recommendation 5. Patients can be treated with conventional IFN 5-10 mu 3x/week orPegylated IFN-α2a 90-180 μg weekly (I), entecavir 0.5 mg daily (I),adefovir 10 mg daily (I), telbivudine 600 mg daily (I), or lamivudine100 mg daily (I). Thymosin-α 1.6 mg 2x/week can also be used (I).Lamivudine is recommended if there is a concern regarding ensuingor overt hepatic decompensation (II). Entecavir and telbivudine mayalso be used in this situation (IV).Recommendation 6. During therapy, ALT HBeAg and/or HBV-DNA should be monitoredat least every 3 months (I). Renal function should be monitored ifadefovir is used (I). During interferon therapy, monitoring ofadverse effects is mandatory (I).Recommendation 7. After the end of therapy, levels of ALT and HBV-DNA should bemonitored monthly for the first 3 months to detect early relapse, andthen every three months(for cirrhotic patients and those whoremain HBeAg/HBV-DNA positive) to six months (for responders)(II). For non-responders, further monitoring of HBV markers isrequired to recognize a delayed response and to plan retreatmentwhen indicated (II).Recommendation 8.For conventional IFN, the current recommended duration of therapyis 4-6 months for HBeAg positive patients(II) and at least a year forHBeAg negative patients (I). For Peg-IFN, the recommendedduration is at least 6 month for HBeAg positive patients (II) , 12months for HBeAg negative patients (I). For thymosin α1, therecommended duration of therapy is 6 months for both HBeAgpositive (I) and negative patients (II).Recommendation 9.For oral antiviral agents: In HBeAg positive patients, treatment canbe stopped when HBeAg seroconversion with undetectable HBV-DNA has been documented on two separate occasions at least 6months apart (II). In HBeAg negative patients, it is not clear howlong treatment should be continued, but treatment discontinuationcan be considered if undetectable HBV-DNA has been documentedon three separate occasions 6 months apart. (II).Recommendation 10. For female patients of child-bearing age, IFN-based therapy is preferred for nonpregnant women and pregnany is discouraged during IFN-therapy. Women who become pregnant while on oral antiviral drug(s) can continue tretamnet with category B drug(s) (VI).Recommendation 11. Adefovir, telbivudine or interferon (if CD4>500) is preferred ifpatient’s HIV infection does not require treatment. If patient’s HIVinfection requires treatment, tenofovir or lamivudine/tenofovircombination should be included in the active antiretroviral therapy(II).Recommendation 12. In patients with concurrent HCV or HDV infection, determine whichvirus is dominant and treat the patients accordingly (III)Recommendation 13. Lamivudine is the agents of choice for treatment naïve patients withobvious or impending hepatic decompensation (II). Entecavir andtelbivudine can also be used (III).Recommendation 14. Before receiving immunosuppression or chemotherapy, patientsshould be screened for HBsAg (III). If HBsAg is positive,prophylactic therapy with a direct antiviral agent before the startand up to at least 12 weeks after the end of immunosuppression orchemotherapy is recommended (I).Recommendation 15. For patients who developed drug resistance while on lamivudine,add-on adefovir therapy is indicated (I), switching to entecavir(1mg/day) is an option (I). For lamivudine naïve patients whodeveloped drug resistance while on adefovir, add-on or switchingto lamivudine, telbivudine or entecavir is indicated (III). Forpatients who developed drug resistance while on telbivudine, add-on adefovir therapy is indicated (IV). Switching to IFN basedtherapy is an option (III)Recommendation 16-1. Nucleos(t)ide analogue(s) should be commenced in all patientswith HBV-associated liver failure who are listed fortransplantation and have detectable HBV-DNA. Lamivudine pluslow dose HBIG (400-800 U, i.m. daily for 1 week, followed by 400-800 U monthly long term) provide safe and effective prophylaxisagainst HBV reinfection of the allograft (II). Alternatively,lamivudine + adefovir prophylaxis can be considered (II)Recommendation 16-2. Late conversion (at least 12 months post-transplant) HBIGsubstitution by adefovir provides asfe and cost-effectiveprophylaxis (II). Late conversion to lamivudine mono-therapy maybe considered in “low-risk” patients (I).Recommendation 16-3. HBV-naïve patient receiving a liver from anti-HBc (+) donorshould receive long-term prophylaxis with either Lamivudine orHBIG (III).。
庄辉院士解读亚太肝病学会（APASL）2012年版《慢性乙型肝炎病毒感染处理指南》一、发病机制及危险因素2012年版指南再次强调了闭合环状DNA（cccDNA）是HBV 持续感染的关键因素。
该指南引用REVEAL等研究指出，丙氨酸氨基转移酶（ALT）正常的非活动期HBV携带者的肝细胞癌（HCC）风险明显降低；HBV DNA 水平越高，HCC风险越高； Ce亚型是肝癌的独立危险因素[风险比（HR）为2.75]，并补充了来自中国的研究结果， C2亚型患者发生HCC风险高于B2亚型；根据性别、年龄、肝癌家族史、饮酒习惯、ALT水平、乙肝e抗原（HBeAg）状态、HBV DNA 定量结果、HBV基因型等建立的HCC风险预测评分系统，可用于评估患者3年、5年、10年发生HCC的风险。
二、诊疗手段2012年版指南增加了肝硬度测量（LSM）和肝纤维化血清学指标的临床价值，认为两者可作为评估肝纤维化严重程度和抗病毒治疗的辅助工具，但目前尚不能替代肝活体组织学检查。
该指南还指出，对ALT水平较高或缓慢升高的患者以及年龄大于40岁的患者，应进行肝纤维化评估（ⅡA）。
三、CHB治疗目标2012年版指南对治疗目标未作修改，继续强调长期治疗的重要性。
治疗首要目标是持久抑制HBV复制。
短期治疗目标是达到"初步应答"，即HBeAg血清学转换和（或）HBV DNA抑制，ALT水平恢复正常，预防肝脏失代偿，达到"持久应答"，降低肝脏炎症坏死和肝纤维化的发生。
最终治疗目标是预防肝脏失代偿、减少或预防进展为肝硬化和（或）HCC，并延长生存期。
四、抗病毒治疗建议2012年版指南更为注重给予患者药物治疗前的风险评估和沟通，强调对可能发展为严重或进展性乙肝的患者，应尽早开始治疗，越早治疗，效果越好；对一时还不可能发展为慢性乙肝的患者，则应加强监测，一旦出现治疗指征，即开始治疗。
对抗HBV治疗适应证的建议未作更改。
《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗指南中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病分会2015年10月22日本指南为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗而制定，涉及慢性乙型肝炎其它治疗策略和方法请参阅相关的指南和共识。
中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制定《慢性乙型肝炎防治指南》（第一版），并于2010年第一次修订。
近5年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行再次修订。
本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。
因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案。
我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断更新和完善。
本指南中的证据等级分为A B和C三个级别，推荐等级分为1和2级别（表1，根据GRAD分级修订）表1推荐意见的证据等级和推荐等级一、术语慢性HBV感染(chronic HBV infection) —HBsAg和(或)HBV DNA阳性6 个月以上。
慢性乙型肝炎(chro nic hepatitis B)—由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。
可以分为HBeAg阳性慢性乙型肝炎和HBeAg阴性慢性乙型肝炎。
HBeAg阳性慢性乙型肝炎(HBeAg positive chronic hepatitis B)—血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。
HBeAg阴性慢性乙型肝炎(HBeAg negative chronic hepatitis B)—血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。
