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药物制剂工艺分析
作者：田永红
来源：《中国科技博览》2013年第17期
[摘 要]文章分析了药物多晶型对制剂质量、生产工艺的影响以及固体制剂工艺过程对药物晶型的影响因素，为制剂工作者在处方开发、新药剂型设计、生产工艺的优化、药品质量控制等方面提供参考。
[关键词]药物 制剂 管理
中图分类号：R749.053文献标识码：A文章编号：1009-914X（2013）17-0234-01
物质在结晶时由于受各种因素的影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，所以分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的分子结构。即同一种物质具有两种或两种以上的空间排列或晶胞参数，形成多晶型的现象就称为多晶型现象（polymorphism）。药物多晶型从18世纪20年代开始引起人们的注意，上个世纪60年代以后得到很快的发展。由于药物的晶型不同，可能会影响其在体内的溶出和吸收，进而影响药物的生物利用度、临床疗效和安全性。因此，在多晶型药物研制成固体口服制剂时，对药物晶型进行研究，选择一种在临床治疗上有意义且稳定可控的药物具有重要意义。目前，国内对药物多晶型问题愈来愈重视，在新药申报资料中也有所体现。本文就多晶型药物对理化性质，对生物利用度和在制剂中的影响进行概括总结。
一、药物的不同晶体类型
固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型（包括假晶型）和无定形。晶型基本成分的排立有一定的规律，无定形则相反；所有的晶型可以归结为正方、单斜、三斜等七个晶系。晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，以此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等。有机药物晶体大多是分子晶体，而且多存在同质异晶即多晶型现象。即是指某个化合物的晶型状态至少有两种或两种以上的不同排列方式，从而形成不同状态的晶体。
薄层扫描法是用一定波长的光照射在薄层板上，对薄层色谱有紫外光和可见光吸收的斑点，或经激发后能发射出荧光的斑点进行扫描，将扫描得到的图谱及积分数据用于药品的鉴别、检查和含量测定的方法。薄层扫描法具有分离效能高、快速、简便等特点，因而适用于中药的分析。薄层扫描法虽然精密度不如HPLC法高，但可作为补充，，用于无紫外吸收，或不能用HPLC法分析的组分如人参皂甙、贝母生物碱等。 试验条件的选择 薄层色谱条件：原则组分应完全分离，斑点对称，均匀，不拖尾。 （2）检测方法：吸收测定法和荧光测定法两种。在可见、紫外区有吸收的组分，可在200~800nm范围内采用吸收测定法测定。有荧光的组分，可选择好激发光波长（λex）和发射波长（λem），用荧光法具有专属性强、灵敏度高和线性范围宽度等特点。 （3）测量方法：有反射法和透射法两种。反射法是将光束照射到薄层斑点上，测量反射光的强度；反射光灵敏度较低， 受薄层厚度影响较小，基线较稳，信噪比较大，因而使用较多。透射法受薄层厚度影响较大，且玻璃对紫外光有吸收，所以实际应用较少。 （4）扫描方式：有单波长和双波长两种。双波长是两束不同波长的光，一束测量样品称测定波长（λS）；另一束作为对照，称参比波长（λR）。两束光通过斩光器交替照射到斑点上，以吸收度之差ΔA定量。双波长可以消除薄层不均匀的影响，使基线变得平稳。测定波长一般选测定组分的最大吸收波长，参比波长可选在组分无吸收的位置，若背景光谱中与λS的等吸收处，可达到排除背景干扰的目的。单波长法通常用斑点吸收光谱的测定。 扫描方式还有线性扫描和锯齿扫描：线性扫描是用一束比斑点略长的光作单向扫描，扫描速度快，但斑点形状不规则或浓度不均匀时误差大，主要用于荧光测定；锯齿扫描是用一微小的光束同时互相垂直的两个方向进行锯齿状扫描，由于光束小 （1.25mm*1.25mm），光束内部浓度差异可以忽略不计，因而受斑点形状和浓度分布的影响小。 （5）散射参数SX：由于薄层对光散射，其吸收度A和浓度KX之间不服从比尔定律，而符合K-M方程，其吸收度由于散射而减小，A-KX曲线偏向横轴，不成直线，其形状与SX有关。为测定方便。薄层扫描仪均装有线性化器，用于对工作曲线进行校正，使其成为直线。因此，测定时需输入散射参数SX值。不少薄层板的SX值已知。若未知，可根据校正结果判断（图）。 测定方法的选择 外标法：若标准曲线经过原点，可用一点法校正，如不通过原点，宜采用二点法校正，必要时用多点校正法。测定时，供试品溶液和对照品溶液应交叉点于同一薄层板上，供试品点样不少于4个，对照品每一浓度不少于2个。 内标法：内标法是将内标加入供试品溶液和对照品溶液中以其峰面积的比值作为定量依据。目前应用较少。 注意事项影响因素较多，测定时应注意以下几点：薄层厚度应均匀，表面应平整，最好使用预制板；点样应准确，原点大小应一致；喷洒显色剂应均匀，量适中；并用胶布加以固定。 本法的线性范围较窄，应在其线性范围内测定。 中国药典（95版）有17种药材和制剂用本法测定含量。 示例脑得生丸中人参皂甙的含量测定。 精密称取供试品2g，置索氏提取器中先用乙醚除去脂溶性杂质，再用甲醇连续回流提取人参皂甙，挥去甲醇，残渣加水溶解后，用正丁醇提取纯化，正丁醇减压回收后，残渣加甲醇溶解，作为供试品溶液；另取人参皂甙Rg1对照品，加甲醇制成每ml含0.5mg的溶液，作为对照液。吸取供试品溶液2~4μl，对照品溶液2μl和4μl分别交叉点于高效硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-水（15：40：22：10）5~10℃放置12小时的下层液为展开剂，展开，取出，晾干。喷以10%硫酸乙醇溶液，110℃加热至斑点颜色清晰，取出，在薄层板上盖同样大小的玻璃板，用胶布固定，照薄层扫描法测定，波长：λS=525nm，λR=700nm，测定供试品和对照品吸收度积分值，计算，即得。 本法使用两点校正法，标准曲线可用计算器作线性回归处理，也可按下式计算，因m=a+Ba故b=（m1-m2）/（A1-A2），a=m1-bA1 高效液相色谱法 分离效能高、分析速度快，应用范围广，其准确度和重线性均优于薄层扫描法，是中药制剂含量测定的手选方法。95版一部已有12种药材和制剂用高效液相色谱法测定含量，并有增加趋势。 色谱条件的选择 多用反相高效液相色谱法（RP-HPLC），及非极性的固定相，其中以十八烷基键合硅胶（ODS）应用最多；使用甲醇-水或乙腈-水的混合溶剂作为流动相。使用反相色谱，制剂中极性的附加剂及其他干扰组分先流出，不会停留在色谱柱上污染色谱柱。若分离酸性组分，如丹参素、黄芩甙、甘草酸等，可在流动相中适量加入酸，如醋酸、磷酸，以抑制其解离；对酸性较强的组分，也可使用离子对色谱法，常用的反离子试剂有氢氧化四丁基铵等。若为碱性组分，如小檗碱、麻黄碱等，多采用反相离子对色谱法，在酸性流动相中加入烷基磺酸盐，有机酸也可使用无机阴离子，如磷酸盐作为反离子。一般使用紫外检测器，紫外检测器灵敏、稳定。
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影响药物制剂稳定性因素的分析
作者：姜晴
来源：《科学与财富》2013年第07期
摘要：药物制剂的组成成分较为复杂，除了主体的药之外，还有溶剂、缓冲溶液等化学成分，所以药物制剂主要稳定性就会受到这些化学成分的影响。当然，一些外界因素也会影响药物制剂稳定性，例如温度，这类物理因素。本文重在分析影响药物制剂稳定性的因素，并找出维护药物稳定性的方法。
关键词：药物制剂 稳定性 影响因素 保持稳定
一、引言 龙源期刊网
简单来说，影响药物制剂稳定性的因素可以分为两大方面，一方面是化学因素，一方面是物理因素。这两方面主要影响着药物制剂的稳定性，从这两方面着手，分析内在原因，找到维持稳定性的有效方法。
二、影响药物制剂稳定性的物理因素
药物制剂存放在容器中放在空间里，就会受到周围环境的影响，这些因素也就是影响药物制剂稳定性的物理因素，具体如下：
1、存放容器对药物制剂稳定性的影响
药物制剂都需要存放在一种容器之中，存放容器的好坏是影响药物制剂的重要物理因素。选择劣质、不妥当的容器会导致药物制剂的损坏失效，也会造成容器的损坏。同时存放容器受外界环境的影响程度也会改变药物制剂的稳定新。所以根据药物制剂的主要性质来选择盛放或者包装容器是很重要的一点。
2、温度对药物制稳定性剂的影响
根据一定的公式和常识可以知道，温度越高对于药物降解反应就越快。举一个简单的例子来说明，我们拿两组青霉素溶液在不同温度下储存状况比较，第一组在5摄氏度的温度下储存，八天后损失效价为18%，同时另一组在25摄氏度储存，八天后损失效价为80%。由此可以看出温度对于药物制剂的影响时很大的，这需要我们从温度着手，找出相对的方法。
3、水分和湿度对药物制剂稳定性的影响
综合论坛 鬟 黧 ２ｏ ｌ ｏ￣ ｌｏ ｂ Ｈ ｅ ａｌ ｔｈ ｍ ｕ ｓｔ－ ｒｅ ａ ｄ Ｍ ａ ｇａ ｚ ｉｎｅ ２ ０ １０ Ｏ ｃ ｔｏ裘ｂｅ臻ｒ Ｎ 。臻１．１ ０臻 ｉ 药物制剂技术分析 宗宪明 李金麟 【中圈分类号１Ｒ２８３ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１６７２—３７８３（２０１０）１０－－０２８０－－０１ 【摘要】临方制剂是指根据中医师对某一个病人辨证论治后开具的中药处方的要求，由中药专业人员按照相关的工艺将 药物临时代患者加工成不同的剂型。 【关键词】临方；制荆；技术 中医中药是中国璀璨的文化明珠，对国民的繁衍生息功 不可没．随着时代的变迁，对中药研究的不断深入，中医中药 对某些疾病有着化学药物无法达到的优势，正日益受到全世 界的关注。可是在基层中医院中医中药的适应人群在逐渐的 呈现出“萎缩”，这并不是中医理法方药的错，而是在于它不能 适应现代的生活节奏的加快的步伐，再加上人们对中医中药 的不甚了解歪曲了中医中药治疗的真正涵义；在于中医治疗 方法的落后、单一。在人们的印象中，中药治疗就是一碗一碗 的喝那难闻的黑糊糊的有很多沉淀的液体，没有更多的吸引 人们眼球的攻略。其实不然，中医临床用药，除内服汤荆和一 般成药外，有时治疗上的需要医师处方的要求将药物临时加 工成丸、散、膏等剂型，又称“１Ｉ蠡方制剂”。 １临方制剂的概念 临方制剂是指根据中医师对某一个病人辨证论治后开具 的中药处方的要求，由中药专业人员按照相关的工艺将药物 临时代患者加工成不同的剂型。是为了满足某单个病人的疾 病得到及时、准确满意的治疗，而为他们“量体裁衣”制作出适 合个人的病情的制剂。属于中药调剂学的范畴。应纳入词剂 学管理。 ２临方制剂常用的剂型 ２．１散剂是传统的剂型之一。制作简单。是指一种或 几种中药混合制成的粉末状的制剂。散剂包括单味散剂和复 方散剂。复方散剂的制作一般包括粉碎、过筛、混合等操作。 由于临方制剂的量较少多用研磨混合法。常用的复方散剂： 用于小儿寒性腹痛的丁桂散（丁香、肉桂等分），用于口腔溃疡 的苍倍散（苍术、五倍子等）使用剂量约为汤剂的三分之一。 还有某些药物的有效成分不溶于水或受热成分被破坏用汤剂 没有效果，只好加入散剂或其他剂型中如甘遂、雷丸、冰片等。 ２．２硬胶囊剂：系指将药物的粉末直接装入空胶囊壳中 制成的剂型。不受所制药量多少的限制。可掩盖药物的不良 气味，便于服用。一般药物都可以用这一剂型。 ２．３糖浆剂：系指含有药物、药物提取物和芳香药物的 浓糖水溶液。其中的蔗糖和芳香料等能掩盖药物的不良气 味。故尤其适宜于儿童。糖尿病人禁用。 ２．４膏剂：亦称膏滋、蜜膏，系指经中医师辨证论治而开 具的处方，经煎煮提取、浓缩后，加入某些辅料（糖、蜜、酒、阿 胶等）制成的稠厚的半流体或浆状剂型。多用于内服滋补，也 可用于慢性病，对具有止咳嗽、滋润，润肠，补气血虚弱等的作 用的可选用此剂型。煎膏剂含有大量的蜜和糖不但可以矫味 可口，具有一定的治疗作用，还有防腐的作用。在临床上尤其 对老年人咳嗽、便秘等宜冬天使用。在制作时可凭经验判断 合格与否。 ２．５丸剂：系指药材粉末或药材提取物加适宜的黏合剂 或其他的辅料制成的球形或类球形的制剂。主要供内服。是 传统的剂型之一。制法相对简单。使用范围广。临方制剂中 应用的主要有：水丸、蜜丸、糊丸、蜡丸。后三者都可以用塑制 法，不受药量的限制，多少都可以制。水丸多用泛制法，药量 太少（≤１千克）不宜做均匀。 ２．６颗粒剂：系指以药材的提取物与适宜的辅料或与部 分药材的细粉混匀加入适当酊黏合剂制成的干燥颗粒状的剂 ・－———２８０・－－—— 型。是近３０年在汤剂、散剂和糖浆剂的基础上发展起来的新 剂型，它具有汤剂、散剂的特点，由于有蔗糖，又类似糖浆，味 道好，服用方便，也倍受广大患者所喜欢。 ３临方制剂的剂型选择原则 临方制剂主要使用于病后的调理、慢性疾病的治疗和外 用贴敷等。其选用可根据病人的病情不同及药物的性质加以 选择。病情不稳定或初诊，病情短期可痊愈者，应选用中药汤 剂。病情稳定需较长时间治疗，比如慢性肝病、慢性胃病等； 对药物有特殊要求的患者比如：儿童病人，其本身就拒药，如 果所用的药物再苦一些就更别提了，吃药跟要他的命差不多． 如果给他作成带果味香的糖浆剂、颗粒剂，就比较好接受了． 另外，需要长期用药调整的亚健康状态的、美容的人们不愿意 天天熬药，可以为他们作成膏剂，每天按时的取一汤匙的药膏 冲服就得了。无论那种情况的病人的治疗一定要根据药物的 性质和剂型特点选择剂型。这是临方制剂的原则．‘神农本 草经》序列中指出：“药性有宜丸者，宜散者，宜水煮者，宜酒浸 渍者，宜膏煎者，亦有一物兼宜者……并随药性，不得违越 金代李果说：“大抵汤者荡也，去大病用之。散者散也，去急病 用之。丸者缓也，不能速去之，其用药之舒缓，而治之意也． 不宜汤者就不治疗吗？！非也。 ４临方制剂存在的意义 在临床中经常遇到有些药物不适用于用汤剂治疗，比如： 驱虫药雷丸因含蛋白酶加热至６Ｏ摄氏度易破坏而失效。需研 粉冷水调，饭后服。如果直接购进雷丸粉，一是外观不易鉴别， 二是药粉不易存放，而失去有效成分，所以需临时制作。再如 甘遂其有效成分不溶于水，又为峻下利水药，用量又少，为了使 使用剂量准确临时为患者研粉准装几粒胶囊服用．还有象鸦 胆子必须用龙眼肉包裹或装入胶囊中吞服。另外，此类病人又 非常有限。这些只是临时用于临床治疗．在临床上还会遇到， 有些病人可能会因长期服用汤剂，烦琐的熬煎滤沉就已被那中 药昧灌满了鼻孔，再看到那黑黑糊糊的有很多沉淀的液体就难 以下咽，甚至病恶心、反胃，再由于工作、经济的原因不便使用 汤剂的，有可能他们会放弃中药治疗。如果给他们调剂成蜜 丸、水丸等服用方便，又掩盖了中药的不良气味的临方制剂。服 用方便又不影响工作，他们就有可能继续切底的治疗． 对某些病人来说，临方制剂和用中药汤剂比较有时会更 经济，更节约药源，这也是对中药药源的可持续利用发展不得 不考虑的一方面。 另外，临方制剂对基层中医院来说，不仅可以吸引来更多 的病人，也会提高医师的治疗水平，增加医师治疗、药师调剂 的技术含量。 参考文献 Ｅｌ３ 苗明三．简明中药临床新用ＥＪ］．人民军医出版社， ２００９：１５５ ［２３黄兆胜．中药学ＦＭ］．北京：人民卫生出版社，２００８：２３０ ——４０６ ［３］谭德福．中药调剂学口］．中国中医药出版社，２００３ ［４］李广庆．中药调剂学［Ｊ］．中国医药科技出版社，１９９５ 作者单位：１５０００８
