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后基因组时代的蛋白质组学及其在药学研究中的应用

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的表述是，在特定时间 / 空间、特定的细胞 / 组织 / 体 白、疾病相关蛋白、药用蛋白等）
液、或特定的环境条件下（生理、药理和病理等）基因
药物多是通过特异地作用于体内的的靶蛋白质
组表达的全部蛋白质。蛋白质组的研究则称之为 （受体、酶、离子通道等）而重新调整病人的生理状态
“蛋白质组学（proteomics）”［17］。广义的蛋白质组学 达到治疗目的。新的药靶蛋白，在药学研究中有重
药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2002，3（7 10）：828 - 832
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拟通过差异比较健康和致病人体的蛋白质组，用蛋 术［19，20］，可 对 蛋 白 质 组 进 行 精 确 的 定 量 分 析。此
白质组技术发现新的诊断蛋白和药靶蛋白。
外，多维色谱技术、蛋白 N-末端微量测序技术、酵母
与基本固定不变的基因组不同，蛋白质组是个 物芯片（蛋白质芯片）研究蛋白质组，也是蛋白质组
动态的变化中的概念。因而，对蛋白质组（proteome） 学的新方向之一［21］。
也有着不同的定义。一般来说，蛋白质组泛指的是 2 蛋白质组学在药学研究中的应用
基因组表达的全部蛋白质。蛋白质组更为详细清楚 2 .1 应用蛋白质组学发现新的功能蛋白（药靶蛋
是用其狭义的定义，即用蛋白质组研究的三项核心 达国家爱滋病的死亡率［22］。目前，制药工业已发现
技术（二维凝胶电泳、生物质谱和生物信息学）大规 模地研究某一特定的蛋白质群体的组成、结构、活动
的常用药靶蛋白共约 500 种，而人体中全部的药靶 蛋白为一 万 到 两 万 种［23］。 利 用 高 通 量 的 蛋 白 质 组
质谱（ESI-MS / MS）中 得 到 肽 片 段 的 进 一 步 裂 解 谱 最 后 将 该 蛋 白 质 鉴 定 为 Calgranulin B。 目 前
图。最 后，用 生 物 信 息 学 软 件（ ProteinProspector， Calgranulin B 在肿瘤发生过程中的功能还在进一步
胶上分 离 的 蛋 白 质 斑 点：应 用 激 光 解 析 电 离 质 谱 图象分析软件分析了 2-DE 上的 800 多个蛋白质斑
（MALDI-MS）得 到 蛋 白 质 酶 解 后 的 肽 指 纹 图 谱 点后，发现了一种只在肿瘤组织中特异表达的蛋白
（Peptide Mass Fingerprint，PMF），或者，用电喷雾串联 质（分子量 13 ku，等电点 5.6），经质谱和数据库检索
文章编号：0513 - 487（0 2002）10 - 0828 - 05
直接为人类自身健康服务的药学研究一直是现 代高新技术应用的前沿领域。近十几年来，随着“组 合化学”［1］和“高通量活性筛选”技术的发展［2］，建立 在生化与 分 子 生 物 学 基 础 上 的 现 代 生 物 医 学 的 进 步，以新药开发为中心的药学研究也不断取得新的 突破。但与此同时，一些严重威胁人类健康的重大 疾病（心脑血管病，糖尿病，癌症等）的致病机理迄今 仍未完全阐明，更缺少有效的治疗药物。处于自然 界进化树顶端的人体生命奥妙无穷，疑难疾病更往 往是多因 素 相 关 的 和 动 态 变 化 的，因 而 异 常 复 杂。 而现有的多偏重于局部和静态的研究手段，在面对 这些难题时就显得力不从心。近年来，随着一门从 整体水平、高通量（High-throughput）地研究功能蛋白 质的新技术 “蛋白质组学（Proteomics）”的出现， 给药学研究带来了崭新的思路和手段。蛋白质组学 与药学的学科交叉也逐渐形成新的研究领域 药 物蛋白质组学（Pharmaceutical Proteomics）［3］。
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药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2002，3（7 10）：828 - 832
后基因组时代的蛋白质组学及其在药学研究中的应用
周兴旺*
（厦门大学生命科学学院，福建 厦门 361005）
关键词：蛋白质组学；蛋白质组；药学；后基因组
中图分类号：Q78
文献标识码：A
相互作用研究以及最终的功能研究。 目前，蛋白质组学通常的研究方法是：二维凝胶
现疾病相关的标记蛋白质（marker protein），用于临床 诊断。如 Jungblut 等［24］在 2-DE 上比较了来源于正
电泳分离蛋白质组分，然后利用生物质谱仪分析从 常和结肠癌上皮细胞的蛋白质组的表达，利用 2-DE
指的是一切大规模水平的蛋白质研究（包括用高通 要作用。例如，80 年代末开始，研究人员用 HIV 蛋
量的 晶 体 衍 射 技 术 进 行 大 规 模 的 蛋 白 质 结 构 研 白酶作为爱滋病药物设计的新药靶，成功研究出一
究）［18］，但通常提到的蛋白质组学（包括本文在内） 系列针对此药靶蛋白的抑制剂药物，显著降低了发
目前，许多药用的活性化合物在体内的作用机 理并不清楚。应用蛋白质组技术，分析经这些活性 化合物处理过的细胞 / 组织或体液表达的蛋白质组， 并比较处理（治疗）前后的蛋白质组的表达差异、鉴 定其中发生相应变化的蛋白质，可揭示药物的作用 机理。如 Anderson 等［3］通过分析抑制素类降胆固醇 化合物对小鼠肝脏蛋白质组的影响，从药物治疗前 后表达变化的蛋白质中鉴定出 HMG-CoA 合成酶（胆 固醇合成途径的关键酶之一），从而阐明了该类降胆 固醇药物的作用机理。Page 等［26］分析了抗肝癌化 合物 OGT 719 处理过的肿瘤细胞株的蛋白质组表达 图谱，同时将其和 5-FU（5-氟尿嘧啶）处理过的肿瘤 细胞株的蛋白质组表达图谱比较，发现它们二者 2DE 的表达图谱发生了类似的变化（暗示二者具有类 似的作用机制）。其中一种发生显著变化的蛋白质， 经蛋白质组技术鉴定为核糖体 RNA 结合蛋白（嘧啶 合成途径的一种重要蛋白质）。这表明，OGT 719 确 实与已知的 5-FU 的作用机制类似。
蛋白质组学自 1994 年诞生以来，由于其意义重 大，引起了科学界的高度重视：世界权威的生物医学 检索工具 PubMed 收载的有关蛋白质组学的科学论 文从最早的全年 3 篇（1995 年）快速增长到现在的 全年 687 篇（2001 年），Science 和 Nature 杂志也多次 对此专栏述 评［10，11］。 国 际 上 新 成 立 的 人 类 蛋 白 质 组组织（Human Proteome Organization，HUPO），正酝酿 发起与“人类基因组计划”类似的“人类蛋白质组计 划”，以系统研究人类基因组表达的所有蛋白质［12］。
门的 2-DE 图像处理软件（如 PDQuest）分析 2-DE 上 点样抗体中只有约 20% 有预期效果），但已是这方 的蛋白质斑点，还可对鉴定的蛋白质进行定量分析。 面的良好开端［25］。
最近，又 出 现 了 同 位 素 亲 和 标 记（ isotopic-coded
基因在表达过程一般存在多种剪切修饰和翻译
蛋白质组学与健康保健业更是密切相关，美国 的制药公司和生物技术公司现在纷纷行动，投入巨 资进行这方面的研究。最近，因为独立开展人类基 因组测序而闻名的美国 Celera 公司和英国的 Oxford Glycoscience 合作，宣布进行人类疾病相关蛋白的蛋 白质组研究，引起科学界的巨大反响［13］ Celera
affinity tags，ICAT）结 合 质 谱 分 析 的 蛋 白 质 组 技 后的修饰，并因此产生新的功能蛋白质（这些加工产
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药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2002，3（7 10）：828 - 832
生的功能 蛋 白 质 大 多 是 现 有 的 基 因 专 利 不 能 涵 盖 的）。相对人类基因组的 3 ～ 4 万种蛋白编码基因而 言，人类蛋白质组的蛋白质总数在 20 ～ 200 万［21］， 其中可能蕴藏着一些尚未发现的像干扰素那样的药 用蛋白质或可供疫苗设计使用的新抗原蛋白）。可 以说，人类蛋白质组是一个尚待开发的金矿。此外， 利用大通量的蛋白质组技术从人类以外的其他生物 （如海洋生物）中开发新的药用蛋白也很有前途。 2.2 药物作用机理研究和新药筛选
收稿日期：2001-12-28 . *通讯作者 现址：615 N. Wolfe St . Rm W4202，Johns Hopkins
University，Baltimore，MD 21205 . E-mail：xwzhou - 2001 @ hotmail . edu
与 表 达 蛋 白 质 的 相 关 性 不 高（ 相 关 系 数 低 于 0. 5）［7，8］，并且体内蛋白质还存在多种多样的与其功 能密切相关的翻译后加工修饰。因此，要精确地研 究基因的功能，还是要回到执行生命功能的蛋白质 本身上来。与此前的蛋白质研究技术不同，后基因 组时代的蛋白质研究是从整体水平上解析基因组表 达的全部蛋白质的结构功能，这就需要有和基因组 大规模测序技术类似的高通量研究手段。90 年代 中期，包括人类在内的多种生物基因组计划的完成 累积了大量基因序列数据，并且这时候新出现的生 物质谱技术已能对蛋白质进行高效灵敏地分析和测 序，再加上计算机数据处理能力的大幅提高和互联 网技术的逐渐应用，使得科学家一直期待的这种研 究开始成为现实可能，并在此基础上诞生了蛋白质 组 学。 对 应 基 因 组 学（ Genomics ），Wilkins 和 Williams［9］首次将蛋白质组学命名为 Proteomic（s 此后 得到承认和沿用）。
人类基因组草图 2001 年的正式发表［4］和预计 2003 年的最终完成，标志着生命科学研究进入后基 因组时代。后基因组时代的生命科学重心，已从解 析生命的全套遗传信息（遗传密码）转移到系统研究 这些遗传密码代表的实际意义（生物学功能）上来。 尽管在 mRNA 水平也能一定程度地研究基因表达， 如 基 因 表 达 连 续 分 析 法（ serial analysis of gene expression，SAGE ）［5］ 和 微 阵 列 芯 片（ microarray chip）［6］。但是，近 年 来 越 来 越 多 的 证 据 表 明，基 因 表达的中间产物 mRNA 水平的研究并不能取代蛋白 质水平（ 基 因 最 终 表 达 产 物 ）的 研 究。 因 为，mRNA

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药物蛋白质组学研究概况

药物蛋白质组学研究概况

药物蛋白质组学研究概况蛋白质组学(Proteome)一词是澳大利亚Macquie大学的Wilkins和Williams 在1994年首次提出，最早的文献是在1995年7月《Electrophoresis》杂志上，定义是微生物基因组表达的整套蛋白质[1]。

随着人们深入研究，蛋白质组的概念也在不断发生变化。

现在的蛋白质组的概念是在一种细胞内存在的全部蛋白质[2]，人们利用图谱和图象分析技术，在整个蛋白质组水平提供了研究细胞通路、疾病、药物相互作用的可能性，有所提高，本文就蛋白质组学在药物研究中的作用做一综述。

1 药物蛋白质组学由于蛋白质是生物细胞赖以生存的各种代谢和调控途径的主要执行者，因此蛋白质不仅是多种致病因子对机体作用最重要的靶分子，而且也成为大多数药物的药靶乃至直接的药物。

蛋白质组学正是近年来新发展起来的、强有力的发现药靶的技术平台，这是一个新的学科发展领域。

以药物发现为起点，基因组学与蛋白质组学间的相互协调运作，将有助于阐明疾病的发生、发展机制、鉴定新的药靶，以及新的生物标志物，并用于指导临床试验。

一项科学统计表明：在90 年代中期，全世界制药业用于找寻新药的药靶共283个，它们主要是蛋白质(受体占45%，酶占28%等)；而当时全世界正在使用的药物总数大约有2 000 种，其中85%都是针对上述483种药靶。

从功能基因组学的角度看，人们认为每种疾病平均与10种左右基因相关，而每种基因又与3~10种蛋白质相关。

如果以人类主要的100~150种疾病进行计算，则将有3 000~15 000种的蛋白质可能成为药靶。

药物蛋白质学研究的内容，在临床前应包括：发现所有可能的药物作用靶点，以及针对这些靶点的全部可能的化合物有人称此为化学基因组学(chemogenomics)，也应包括应用蛋白质组学方法研究药物作用机制和毒理学[3]；在临床研究方面应包括：药物作用的特异蛋白作为患者选择有效药物的依据和临床诊断的标志物，或以蛋白质谱的差异将患者分类并给予个体化治疗。

蛋白质组学在中药研究中的应用

蛋白质组学在中药研究中的应用

２１ ０ ０年 ７月
痰、 、 、 、 湿 浊 瘀 郁滞 为 标 。 补虚 可 用益 气养 阴 ， 肾等 法 ， 标 可用 补 治 祛痰 、 利湿 、 泄浊 等 ， 时配 用 活血 、 瘀 、 坚 。通 过 以上 环 节来 同 化 软 调节脂 代 谢 。 ２ 中药 对降脂 效 果的研 究 据单 味 中药 研究 报导 ， 经研 究证 实 的 中药 降脂 药有 ８ 多 目前 ０
增 加胆 汁分泌 等 。如 合并 便秘 者 ， 为适 宜 ， 更 因两 药均 有润 肠通 便 解 的危 险性 增 加 ， 而且 高脂 血 症 经 常合 并 脂 肪肝 ， 用西 药 对 肝 单 的作用 。体质壮 实 、 有热者 ， 时可用 决 明子 １－０ 平 ０－ 克泡 茶 喝 ， ２ 既降 脏 的损害更 大 。 如果 中西药 联合 应 用 ， 可 以增强 降脂作 用 ； 减 一 二 缩 三用 中药对 抗 西药 的不 良反应 ， 脂， 又通便 、 清热， 为养生保健方法。③虎杖 ： 降胆固醇又降甘油三 少西 药用 量 ， 短西 药 用 药 时间 ； 酯 ， 通利 小便 、 兼有 大便 的作用 。④ 泽泻 ： 胆 固醇为 主 ， 能升 高 保护 心 、 、 、 、 管等 脏 俯 ， 多 得 。如 此对 高脂 血症 患者 降 还 肝 脑 肾 血 一举 高密度脂蛋 白， 并有抗脂肪肝作用 。⑤首乌 ： 降胆固醇并能防止脑 较安 全 、 更有 效 ， 人依 从 性 高 。 病 高脂 血 症 合 并脂 肪 肝 时 ， 床上 多 用 辛 伐他 汀 片 口服 ， 用 临 合 动脉硬 化 。对体质瘦 弱 者较 为适 宜 ， 因首乌 具 有滋 补作 用 ， 作 降脂 用不会 过于猛 烈。⑥绞 股兰 ： 胆 固醇 、 油三 酯 、 度脂 蛋 白均 血脂 康及 脂 肝 汤 加 减 （ 对 甘 高密 柴胡 、 金 、 参 、 陈 、 乌 、 黄 、 决 郁 丹 茵 首 姜 草 虎杖 、 泻 、 菔 子 、 根 等 ） 脂 肝 汤 中柴胡 、 泽 莱 葛 。 郁金 、 丹参 、 疏肝 有作 用 ， 能抑制 肿瘤 ， 疲 劳 ， 节脂 代谢 。⑦ 柴胡 ： 明显 降胆 明、 并 抗 调 有 固醇作用 ， 日本对 柴胡 的研究 较 多 ， 为柴 胡 降胆 固醇 、 认 甘油 三酯 、 理 气 、 血化 瘀 ； 活 草决 明、 陈 、 杖 、 泻 健脾 化湿 ， 肝利 胆 ； 茵 虎 泽 清 首 提升 高密度脂 蛋 白 ， 降低密度 脂蛋 白， 明显 调脂作 用 。 有 乌 养肝 、 ； 清 阳 明 胃热 ； 子 消食 化痰 ； 利胆 。 药合 肾 葛根 莱菔 姜黄 诸 ３ 作 用机制 探讨 用 能清 肝利 胆 ， 活血 化瘀 ， 脾 消 滞 ， 利 于调 节脂 代谢 ， 护肝 、 健 有 保 以上降脂 中药 通过 下 列途 径 发挥 作 用 ： 胆功能。 脂肝汤临床上可随症加减。 ①体质壮实 ， 有血脂高伴脂肪 ３１ ．抑制 外 源性 脂 类 吸收 ， 强 肠 内蠕 动 功 能 ， 进 脂 质 排泄 ， 增 促 减 肝（ 没有溃疡病史 ） 可加 山楂。②体虚者可加女贞子、 黄精、 田七、 少吸收 。 绞股 兰等 补肝 肾之 药 ， 杖 、 去虎 泽泻 、 柴胡 、 决 明等 。 草 参考 文献 ３ 利用 植物 胆 固醇 ， 争性 影 响人 体 内胆 固醇吸 收 。 ． ２ 竞 】 福 １ ５． ９ ４ ３ 通过 不能 利用 多糖 类和 胆 盐结 合形 成 复合 物 ， 精 微吸 收 。 【 姚 培发 ． 建 中 医药， ８ ， － ３ 阻碍 １ ３ 抑制 胆 固醇合 成 。 ． ４ 『 高 学敏 － 学． 京： 民卫 生 出版社 ． ０ ． ２ １ 中药 北 人 ２ ０ ０
基因组学和蛋白质组学的结合在疾病诊断中的应用

基因组学和蛋白质组学的结合在疾病诊断中的应用

基因组学和蛋白质组学的结合在疾病诊断中的应用基因组学和蛋白质组学是现代医学领域的两个重要分支。

随着研究的深入和技术的进步，两者的结合已经成为疾病诊断和治疗领域的重要趋势。

本文将探讨基因组学和蛋白质组学的结合在疾病诊断中的应用。

一、基因组学在疾病诊断中的应用基因组学是研究基因组DNA序列及其功能的学科。

人类基因组的测序已经完成，这为研究基因与疾病之间的关系提供了基础。

基因突变会导致蛋白质的异常表达，从而引起疾病的发生。

随着高通量测序技术的发展，人们可以对数千个基因进行快速测序，大大提高了疾病的诊断效率。

例如，在肿瘤学中，基因组学已经成为一种诊断方法。

通过对肿瘤细胞和正常细胞的基因组测序和比较，可以发现肿瘤中存在的突变和变异。

这些数据可以帮助医生辨认出不同类型的肿瘤，并且可以针对不同的肿瘤类型进行个性化治疗。

此外，基因组学还应用于遗传疾病的诊断。

许多遗传疾病是由基因突变引起的。

通过基因组测序，可以确定这些突变，并且为治疗和预防提供一定的指导。

二、蛋白质组学在疾病诊断中的应用蛋白质组学是研究蛋白质组成和功能的学科。

蛋白质是细胞内最重要的组成部分，其功能包括催化代谢过程、维持细胞结构和参与信号传递等。

蛋白质组学的发展为研究疾病提供了全新的视角。

在医学领域，蛋白质组学主要应用于疾病诊断、治疗和预防。

例如，蛋白质组学已经被应用于肿瘤学中。

通过分析癌细胞与正常细胞的蛋白质组成差异，可以发现癌细胞的特异性标志物。

这些标志物可以被用作肿瘤的早期诊断和治疗的监测。

同样地，蛋白质组学还应用于心血管疾病和神经系统疾病的诊断。

通过分析血液和脑脊液中特定蛋白质的含量，可以发现特定疾病的标志物，并且可以为疾病的诊断和预测提供一定的帮助。

三、基因组学和蛋白质组学的结合在疾病诊断中的应用尽管基因组学和蛋白质组学都可以为疾病诊断提供重要的信息，但是两者之间的联系常常被忽视。

事实上，基因突变通常会导致蛋白质的失调。

因此，将基因组学和蛋白质组学相结合可以更好地了解疾病的发生机制，从而提高疾病的诊断和治疗效果。

蛋白质组学技术在药物安全性评估中的应用

蛋白质组学技术在药物安全性评估中的应用

蛋白质组学技术在药物安全性评估中的应用随着生物医学领域的不断发展，越来越多的药物得到了研制与开发。

在药物的安全性评估中，蛋白质组学技术是一种非常有效的工具。

蛋白质组学技术是研究蛋白质组的技术，能够对复杂的生物样品进行高通量分析，提供足够详细的信息。

在药物安全性评估中，蛋白质组学技术可以用来评估药物的药效、副作用以及代谢途径。

一、蛋白质组学技术在药物安全性评估中的应用——药效评估蛋白质组学技术可以用来研究药物如何影响人体内部的蛋白质组，从而评估药物的药效。

当药物通过皮肤、口腔、呼吸道等方式进入人体后，药物成分会与人体内部的蛋白质、代谢物等相互作用，从而形成整个药物的代谢途径。

该过程非常复杂，蛋白质组学技术可以帮助我们快速地分析药物的代谢途径。

通过蛋白质组学技术分析患者体内的蛋白质组，医生可以得出药物适用范围、适用量及停药时间等更为准确的信息。

二、蛋白质组学技术在药物安全性评估中的应用——副作用评估不同的药物对患者的反应不同，有时甚至会对患者造成一定的副作用。

如何尽可能地减少这些副作用，是药物研究领域的一个重要问题。

蛋白质组学技术可以帮助我们解决这个问题。

通过将患者的蛋白质组和药物反应后的蛋白质组进行对比分析，医生可以更好地了解药物对患者身体造成的影响，从而进行更准确的副作用评估。

三、蛋白质组学技术在药物安全性评估中的应用——代谢途径评估药物通过人体内部的代谢途径进行生物转化，进一步影响患者的病情。

因此，了解药物的代谢途径对药物的研究和开发非常重要。

蛋白质组学技术可以提供关于药物代谢途径的非常详细的信息。

通过比较未使用药物和使用药物后的蛋白质组，可以确定药物在人体里面的代谢途径，以及进行药物代谢产物的分析与研究。

四、结论总的来说，蛋白质组学技术是一种可以为药物安全性评估提供大量详细信息的工具。

通过蛋白质组学技术，医生可以更好地了解药物的药效、副作用以及代谢途径，从而设计出更加安全和有效的药物。

值得注意的是，由于蛋白质组学技术的复杂性和高投入，我们需要更多的资金和技术支撑来进一步提高该技术在药物研究和开发中的应用。