第二节肝性脑病发病机制

肝性脑病的发病机制脑组织无特异性形态学改变,仅可见到原浆型星型胶质细胞增生肥大、细胞水肿；脑组织水肿;目前认为肝性脑病的发病机制是由于严重的肝脏疾患造成肝功能衰竭而导致的代谢紊乱、代谢毒物蓄积,从而引起脑组织的代谢和功能障碍;1、氨中毒学说正常的血氨为59μmol/L100μg/dLNH3NH4+,当PH值升高时,血中非离子氨增加,进而弥散入血,脑和脑脊液中的氨也随之升高;因此碱中毒时弥散入脑的氨会增多;认为氨是引起肝性脑病的主要因素;根据bibliography文献：①患者常有血氨及脑脊液氨升高；②高蛋白饮食及铵盐可诱发肝性脑病,控制饮食或降低血氨后病情好转；③动物实验给予大剂量铵盐可诱发可逆性昏迷；1血氨升高的原因◆氨的生成增多：1、肝硬化时门脉高压,胃肠道淤血,肠道未经消化的蛋白质成分增多2、严重肝病合并肾功能不全时,血中尿素大量堆积3、肝性脑病早期,躁动肌肉中腺苷分解增加◆氨的清除不足：1、氨的清除主要在肝内经合成尿素,再由肾排出体外2、生成分子的尿素能清除分子氨,消耗分子的ATP3、鸟氨酸循环障碍,酶系统遭破坏,尿素合成减少◆门-体侧支循环的建立2血氨升高对脑的毒性作用1、干扰脑组织的能量代谢2、脑内神经递质发生改变◆氨与脑内α-酮戊二酸结合,消耗α-酮戊二酸,使三羧酸循环中断,ATP生成减少;◆谷氨酸形成过程中,消耗NADH,影响细胞呼吸链中氢的传递,导致ATP生成不足;◆氨进一步与谷氨酸结合生成谷氨酰胺,这是一种A TP依赖性的氨化作用,又消耗大量ATP;◆氨能抑制丙酮酸脱羧酶的活性,阻碍丙酮酸的氨化脱羧过程,使乙酰辅酸酶A生成不足,乙酰胆碱的合成减少;◆氨与谷氨酸结合成谷氨酰胺,使谷氨酸减少,谷氨酰胺增多;◆谷氨酸能经谷氨酸脱羧酶脱羧生成γ-氨基丁酸;2、假性神经递质学说认为肝性脑病的发生是由于正常神经递质被假性神经递质所取代,使脑干网状结构中神经突触部位冲动的传递发生障碍,从而引起神经系统的功能障碍而导致肝性脑病;根据：①部分肝性脑病患者血液生物胺↑,与脑病严重程度平行；②左旋多巴治疗使体内正常神经递质增多,有一定效果；1正常神经递质生成及其作用去甲肾上腺素和多巴胺●脑干网状结构中去甲肾上腺素能神经原的上行投射纤维,投射到大脑皮层——→维持觉醒状态;●中脑黑质中的多巴胺能神经原神经纤维投射到纹状体——→维持机体的协调运动;2假性神经递质的产生及其毒性苯乙醇胺和羟苯乙醇胺鱆胺●肝功能衰竭时酪胺、苯乙胺的清除发生障碍;而进入脑组织,在脑内经β-羟化酶的作用,转变为苯乙醇胺和羟苯乙醇胺;●苯乙醇胺和羟苯乙醇胺在化学结构上与正常神经递质多巴胺、去甲肾上腺素相似,生物学效应却远不如正常神经递质,称为假性神经递质;3、血浆氨基酸失衡学说根据：①肝昏迷患者血浆芳香族氨基酸苯丙、酪氨酸、色氨酸增多,支链氨基酸缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸减少；②切除肝脏的狗出现类似改变；●结论：肝昏迷发生与血浆氨基酸不平衡有关1血浆支链氨基酸与芳香族氨基酸失衡：支链氨基酸减少,芳香族氨基酸增多;2血浆色氨酸代谢异常3γ-氨基丁酸学说●肝功能下降时,胰岛素灭活减少,过高的胰岛素使肌肉、脂肪等组织摄取、利用支链氨基酸增多,导致血浆支链氨基酸减少；同时芳香族氨基酸分解减少,造成血浆、脑组织中芳香族氨基酸增多,进一步形成假性神经递质;●色氨酸浓度升高,入脑组织后,经羟化、脱羧转变为5-羟色胺,为抑制性递质;。

肝性脑病发病机制肝性脑病的发病机制迄今未完全明了。

1、氨中毒学说血氨升高是肝性脑病的临床特征之一(1)氨的形成和代谢：血氨主要来自肠道、肾脏和骨胳肌产主的氨。

在结肠部位以 NH3弥散人黏膜内而被吸收，游离的NH3有毒性，且能透过血脑屏障;NH4+呈盐类形式存在。

相对无毒，不能透过血脑屏障。

游离氨NH3与NH4+的互相转化受肠腔pH值的影响。

当结肠中pH>6时，NH3大量弥散入血; pH<6时，则NH4+从血液中转至肠腔，随粪便排出。

此外，肾脏以及骨骼肌活动时也能产氨。

机体清除血氨的途径有：①在肝脏内将有毒的氨合成为无毒的尿素;②体内脑、肾等组织利用和消耗氨;③肾小管排出氨;④血氨过高时少量氨自肺排出。

(2)血氨增高与氨对中枢神经系统的毒性作用：患者血氨增加的原因是血氨生成过多和代谢清除过少。

肝功能衰竭时，肝脏利用氨合成尿素的能力减退，而门体分流存在时，肠道的氨未经肝脏解毒而直接进入体循环，使血氨增高。

氨的毒性作用：干扰脑细胞的三羧酸循环，使大脑细胞的能量供应不足，以致不能维持正常功能。

2、假性神经递质学说肝功能衰竭时，食物中的芳香族氨基酸在肝内清除发生障碍而进入脑组织，形成异常的酪胺和苯乙醇胺。

它们取代了突触中的正常递质，使神经传导发生障碍而出现意识障碍和昏迷。

正常递质多巴胺或去甲肾上腺素被假性神经递质取代后，乙酰胆碱占优势，出现扑翼(击)样震颤。

3.氨基酸代谢不平衡学说防线钻机酸增多而支链氨基酸减少色氨酸脑中增多的色氨酸衍生更多的5—羟色胺，后者是中枢神经某些神经元的抑制性递质，有拮抗去甲肾上腺素的作用，可能与昏迷有关。

4.r-氨基丁酸 / 苯二氮卓复合体学说。

肝功能不全(hepatic encephalopathy)教学目标1.掌握肝功能不全，肝功能衰竭，肝性脑病，肝性肾功能衰竭的概念及其英语词汇2.掌握肝性脑病的发病机制3.熟悉肝功能不全临床综合征的发生机制，熟悉肝性功能性肾功能衰竭的发病机制，熟悉肝性脑病的诱因4.了解防治原则第一节概述一、概念：各种病因严重损害肝脏细胞，使其代谢、分泌、合成、解毒、免疫等功能严重障碍，机体可出现黄疸、出血、感染、肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征。

二、肝脏疾病常见病因和机制（一）生物性因素：已发现7种病毒可导致病毒性肝炎。

最早发现且最多见的是乙型肝炎（二）理化性因素：药物、工业毒物可引起肝损伤。

（三）遗传性因素：少见，但与遗传有一定关系：肝豆状核变性可引起肝硬化；（四）免疫性因素（五）营养性因素三、肝功能不全（一）肝细胞损害与肝功能障碍：1．代谢障碍：（1）糖代谢障碍；（2）蛋白质代谢障碍2．水、电解质代谢紊乱：肝性腹水形成原因：3．胆汁分泌和排泄障碍4．凝血功能障碍5．生物转化功能障碍（二）肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症（三）肝星形细胞与肝纤维化（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍第二节肝性脑病发病机制一、氨中毒学说1.主要论点：血氨↑，进入脑组织，引起脑的代谢和功能障碍。

2.血氨↑的原因：(1)氨产生过多：(2)氨清除不足：3.氨对脑的毒性作用(1)干扰脑的能量代谢：消耗α-酮戊二酸、NADH ；大量消耗ATP(2)改变脑内神经递质的含量：脑内兴奋性递质↓，抑制性递质↑二、假性神经递质学说1.主要论点：严重肝病时，假性神经递质在脑干网状结构中堆积，使神经冲动的传递发生障碍，引起中枢神经功能紊乱。

2.假性神经递质的生成MAO活性↓门-体分流血中酪胺，苯乙胺↑苯乙醇胺、羟苯乙醇胺↑肠道产胺3.假性神经递质的作用(1)竞争性取代正常递质→神经冲动传递障碍(2)干扰正常递质的合成三、血浆氨基酸失衡学说主要论点：严重肝病时，血浆BCAA/AAA比值↓→脑内假神经递质和抑制性递质↑，正常递质↓→中枢功能紊乱2 失衡的原因和机制（1）胰岛素灭活↓，肌肉、脂肪组织摄取、利用BCAA↑；（2）AAA在肝内转化和分解代谢↓；（门-体分流；胰岛素/胰高血糖素比值↓）第三节肝性脑病的诱因一、氮的过度负荷消化道出血高蛋白饮食输陈旧血便秘氮质血症炎症二、酸碱平衡紊乱三、某些药物应用不当四、其他第四节防治原则一、针对氨中毒学说：1.降低肠道内氨的生成和吸收2.应用谷氨酸、精氨酸降低血氨二、左旋多巴的应用。

肝性脑病的诱因及临床表现一．概念：肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）过去称肝性昏迷，是严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的综合征，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。

引起肝性脑病的诱因如下：二、发病机制（1）氨中毒学说（2）假神经递质（3）氨基酸代谢不平衡学说(4)其他代谢紊乱三、临床表现(1)起病：可急可缓。

急性肝性脑病起病急骤，前驱期极为短暂，可迅速进入昏迷，多在黄疸出现后发生昏迷，也有在黄疸出现前出现意识障碍而被误诊为精神病者。

慢性肝性脑病起病隐匿或渐起，起初常不易发现，易误诊和漏诊。

(2)性格改变：常是本病最早出现的症状，主要是原属外向型性格者表现为抑郁，而原属内向型性格者表现为欣快多语。

(3)行为改变：最初可能仅限于一些“不拘小节”的行为，如乱写乱画，乱洒水，乱吐痰，乱扔纸屑、烟头，乱摸乱寻，随地便溺，房间内的桌椅随意乱拖乱放等毫无意义的动作。

(4)睡眠习惯改变：常表现为睡眠倒错，也有人称为近迫性昏迷(impending coma)，此现象有人发现与患者血清褪黑激素分泌时相紊乱有关，提示病人中枢神经系统的兴奋与抑制处于紊乱状态，常预示肝性脑病即将来临。

(5)肝臭的出现：是由于肝功能衰竭，机体内含硫氨基酸代谢中间产物(如甲硫醇、乙硫醇及二甲硫化物等)经肺呼出或经皮肤散发出的一种特征性气味。

此气味有学者称烂苹果味、大蒜味、鱼腥味等。

四、分期1、前驱期轻度性格改变，举止反常。

如有的病人寡言不语，有的多语；平时非常稳重，突然出现幼稚轻率的动作，或衣冠不整，或随地吐痰，随处大小便、脱衣服等；反应和回答问题尚正确，但有时吐字不清，动作缓慢等。

此期一般无神经体征，多无扑翼震颤。

脑电图无明显异常，波的频率可减少。

2、昏迷前期以精神错乱、意识模糊、睡眠障碍、行为异常为主要表现。

定向力和理解力减低，如对人员的姓名、年龄、自己居住何处、当时是什么时间概念模糊；不能完成简单的智力动作，如1+1等于几？此物是什么形状？语言不清，书写障碍，举止反常如寻衣摸床、手舞足蹈；有时幻觉、狂躁，类似轻微精神病表现。

肝性脑病
(hepatic encephalopathy)
第⼀节概述
⼀概念：
继发于严重肝脏疾病的神经精神综合征。

⼆分类：
1按照毒物来源：
外源性、内源性
2按照病程分：
急性或亚急性、
急性或亚急性复发性
慢性复发性
慢性永久性
第⼆节发病机制
⼀氨中毒学说
1 主要论点：
⾎氨↑，进⼊脑组织，引起脑的代谢和功能障碍。

2⾎氨↑的原因：
(1)氨产⽣过多：
(2) 氨清除不⾜：
3 氨对脑的毒性作⽤
(1)⼲扰脑的能量代谢ÿ
消耗α-酮戊⼆酸、NADH ；⼤量消耗ATP
(2)改变脑内神经递质的含量：
脑内兴奋性递质↓，抑制性递质↑
⼆假性神经递质学说
1主要论点：
严重肝病时，假性神经递质在脑⼲状结构中堆积，使神经冲动的传递发⽣障碍，引起中枢神经功能紊乱。

2 假性神经递质的⽣成
3假性神经递质的作⽤
(1)竞争性取代正常递质→神经冲动传递障碍ÿ
（2）⼲扰正常递质的合成
三⾎浆氨基酸失衡学说
主要论点：
严重肝病时，⾎浆BCAA/AAA⽐值↓→脑内假神经递质和抑制性递质↑，正常递质↓→中枢功能紊乱
2 失衡的原因和机制
（1）胰岛素灭活↓，肌⾁、脂肪组织摄取、利⽤BCAA↑；
（2）AAA在肝内转化和分解代谢↓；（门-体分流；胰岛素/胰⾼⾎糖素⽐值↓）
第三节肝性脑病的诱因
⼀氮的过度负荷
消化道出⾎
⾼蛋⽩饮⾷
输陈旧⾎
便秘
氮质⾎症
炎症
⼆酸碱平衡紊乱
三某些药物应⽤不当
四其他。