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N-甲基-2-(4-取代哌嗪)-N-E3-(萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙基]乙酰胺衍生物的设计与合成

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ＨＮ ＭＲ， Ｒ和 ＭＳ表征 。 Ｉ 关 键 词： 取代哌 嗪；度洛西汀 ； 抗抑郁药 ； 合成 文献标识码 ： Ａ 文章 编号 ： ０ ５１ １ （０ ０ ０ － １ ４３ １０ ． １ ２ １ ） ２０ ０３ ５ ２ 中图分类号 ： ６ ５ ６ ； ９ ４ ５ ０ ２ ．３ Ｒ １ ．
联 系通讯人 ：章文军 ， 教授 ， － ａｌ ｊｈｎ＠ｈ ｂｔｅｕ ｃ Ｅ ｍ ｌ：ｗｚａ ｇ ｅｕ．ｄ ．ｎ
第２ 期
郭磊等 ： － Ⅳ甲基－ （． 哌嗪）Ｎ Ｊ．萘氧基 ） ．２噻吩基 ） ２ ４取代 ． ．－３（ － （． ３ 丙基 ］ 乙酰胺衍 生物 的设计与 合成 一 ２ １ １ 一
２１ ００年第 １ 卷 ８ 第 ２期 ， １ ２２ ２０￣ １
合 成 化 学
Ｃ ｉｅｅＪｕｎ ｌｏ ｙ ｔｅｉ ｅ ｉｔｙ ｈｎ ｓ ｏ ｒ ａ ｆＳ ｎｈ ｔ Ｃｈ ｍ ｓｒ ｃ
Ｖｄ． ８， ０ ０ １ ２ １
Ｎｏ ２，２１ ～２ ２ ． ０ １
・
快递论文 ・
Ⅳ 甲基一．４取代哌嗪）Ⅳ ［ 萘氧基 ）３（． ． ２（． ．－３（ ．．２噻吩基 ） 丙基 ］ 乙酰 胺衍生物 的设 计与合成
研究表明 ，－Ｔ 哌嗪类化合物 ） ５Ｈ （ 受体 阻滞
剂…与抗抑郁药物 的主要结构 相连所得到 的新 型化合物 ， 可能对抑郁症 的治疗起效更快和药效 更快 “ 。为此 ， 】 本文 以度洛西汀 ［ ． Ⅳ 甲基－ （ ． ３ １ 一 萘氧基 ） 一２噻吩基 ）丙胺 ， ］ － （一 ３ ． １ 为原料 ， 通过酰 胺链 与４取代哌嗪（ａ一 ｅ 相连 ， ． ３ ３） 设计并合成 了５ 个新型的 Ⅳ 甲基＿ （ 一 － ２ ４取代哌嗪）Ⅳ ［ 一萘 一 一 ＿３（ 氧基）３（ 一 ＿ ２噻吩基 ） 一 丙基 ］ 酰胺 衍生物 （ａ一 ｅ ４ ４， Ｓｈｍ ） 其 结构 经 Ｍ ，Ｉ 和 Ｍ ｃｅ ｅ１ ， ＨＮ Ｒ Ｒ Ｓ确 证。
ｙｏｙ －一 ｔｏｈｎ２ｙ） ｍｐｎ１ａ ｎ ｙ Ｎｃｌｏｃｔａｏ ｎ ａｋｌｔｎ ｈ ｔ ｔ ｅ ｌ ）３（ｈ ｐｅ－一１ ｐ ａ一＇ｍｉｅｂ －ｈｏ ａｅ ｌｉ ａｄＮ－ｌｙａｏ．Ｔ ｅｓ ｕ ｓ ｘ ｉ ｒ ｙ ｔｎ ｉ ｍｃ ｒ
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期望 ４ 能够具有多重作用机制 ， 而能快速起 从
收稿 日期： Ｏ ９ ９ ８ ２ ０ Ｄ２
基金项目： 河北省 自然科学基金资助项 目（２００ ｝ ） Ｂ０５＜（ Ｘ￣ 作者简介： 磊（９４一 ， ， ， 郭 １８ ）男 汉族 陕西西安人 ， 硕士研究生 ， 主要从事药物及其中间体 的合成研究 。 －ａ ：ｏ ｎ ２＠１３ｃ Ｅｍ ｉ ｔ ｔ ３ ６．ｏ ｌ ｒ ｏ ｏ ｎ ｒ
Ｄｅｉｎａ ｄＳ ｎｈ ｓ ｆ ｍｅｈ ｌ －４ａｙｐｐ ｒｚｎ１ｙ）Ⅳ＿ ｓ ｎ ｙ ｔｅｉ ｏ ｇ ｓ Ｎ－ ｔｙ－ （ －ｃｌｉｅａｉ－－１－ ２
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效， 具有更好的抗抑郁活性 们。
１ 实验 部分
１ １ 仪 器与 试剂 ．
Ｂ ｋｒ ＣＰ ０ ／５型核磁共振仪（ Ｄ １为 ｏ ｒ ｅ Ａ — ０ ７ ３ Ｃ Ｃ３ 溶剂 ，Ｍ 为内标） Ｖ ｃ ｒ ２型傅立叶变换红外 ＴＳ ； ｅｔ － ｏ２ 光谱仪（ Ｂ 压片 ） Ｔ ｅ ｏＦ ｎ ａ Ｃ ｄａ— Ｋｒ ；ｈｒ ｉ ｉ ｎＬ Ｑ Ａ ｖ ｍ ｎｇ ｎ
郭 磊， 章文 军， 杨 静
（ 北工业大学 化工学院 ， 河 天津 ３０ ３ ） ０ １０ 摘要 ：以 Ⅳ． －． １萘氧基 ）３（ 一 甲基 ３ （ 一 ・ ＿一２噻吩基 ）丙胺 （ － 度洛西汀 ） 为原料 ， 过 Ⅳ－ 氯化 反应和 Ⅳ 烷基化反应 ， 通 酰 ＿ 合成了 ５个 新 型 的 Ⅳ 甲基＿－４取 代 哌 嗪 ）Ⅳ ［ ． 萘 氧 基 ）３ （ ． 吩基 ） 基 ］ 胺 衍 生 物 ， 结 构 经 ＿ ２（ － －－ ３（ －．２ 噻 丙 酰 其

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N-甲基哌嗪的工业化制备及其应用

N-甲基哌嗪的工业化制备及其应用

【专论综述】N-甲基哌嗪的工业化制备及其应用郭玉峰王鹏黄晟绍兴兴欣新材料股份有限公司浙江绍兴312369【摘要】本文描述了N-甲基哌嗪的背景及其在各个领域的应用，具体阐述了国内较为普遍的几种工业化合成路线，重点介绍了了N-甲基哌嗪的联产工艺及其精馏分离工艺。

【关键词】N-甲基哌嗪哌嗪应用合成中图分类号：TQ242 文献标识码：A1概述N-甲基哌嗪又名1-甲基哌嗪，CAS号109-01-3，分子式C5H12N2，分子量100.17，沸点138℃，熔点-6℃，常温下为无色液体，易溶于水，与乙醚、乙醇等有机溶剂也互溶，具有氨味。

分子结构如下：图1 N-甲基哌嗪的结构式作为一种重要的医药中间体，N-甲基哌嗪的合成技术曾被发达国家控制。

20世纪50年代，美国等西方国家开始研究哌嗪及其衍生物，开启了合成哌嗪的工业化道路。

中国对这一系列化合物的研究起步较晚，直到20世纪80年代末，国内各研究机构和高等院校才开始对哌嗪及其衍生物的合成进行大量的研究实验，并取得突破性进展，打破了国外垄断的局面。

90年代初，开始投入工业化生产，但综合产能偏低，需求基本还要依赖进口，因此相关下游产品的价格仍居高不下[1]。

目前，随着合成技术日臻成熟，国内生产N-甲基哌嗪的企业也越来越多，生产规模也不断扩大,主要生产厂家有绍兴兴欣新材料股份有限公司，中新化工股份有限公司，江西昌久生化有限公司，河南新乡巨晶化工有限公司，江都市新华化工有限公司等。

2 N-甲基哌嗪的应用由于氮环上的氢被甲基取代，N-甲基哌嗪的化学性质较之于哌嗪而言更为活泼。

随着社会的发展，它的优良性能被不断开发出来，被广泛地应用于制药与高分子化学等领域：在医药领域常被用于合成喹酮类消炎抗菌药物如氧氟沙星、左氧氟沙星等，抗精神病药如三氟拉嗪，催眠镇静药物如氯普唑仑，其无机酸盐能有效地消灭家畜家禽体内蠕虫，是一种重要的医药中间体；在表面活性剂领域，哌嗪环上的氨基与环氧乙烷、环氧丙烷加成合成的甲基哌嗪聚氧乙烯（丙烯）醚，具有优异的表面活性，常被用作乳化剂、分散剂、润湿剂。

(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制备方

(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制备方

专利名称：(S)－(+)－N,N－二甲基－3－(1－萘氧基)－3－(2－噻吩基)丙胺的制备方法
专利类型：发明专利
发明人：肖旭华,马维勇,胡杰旻
申请号：CN200410017352.4
申请日：20040331
公开号：CN1676522A
公开日：
20051005
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种(S)－(+)－N，N－二甲基－3－(1－萘氧基)－3－(2－噻吩基)丙胺新的制备方法。

将(S)－(－)－N，N－二甲基－3－(2－噻吩基)－3－羟丙胺在有机溶剂中与氢化钠混合，然后加入含有1－氟萘的有机溶剂，30℃～80℃反应0.5－24小时，优选1～6小时，然后采用常规的方法从反应产物中收集目标产物。

本发明在制备过程中通过控制温度实现标题化合物立体专一的合成，使其反应条件及步骤简化，成本降低，产品纯度提高，使反应的后处理大大简化，有效地去除了成品药物(度洛西汀)中由钾盐带来的相关杂质，从反应路线选择的角度本质上提高了产品质量。

申请人：上海医药工业研究院
地址：200040 上海市北京西路1320号
国籍：CN
代理机构：中原信达知识产权代理有限责任公司
代理人：罗大忱
更多信息请下载全文后查看。

N,N-二(2-羟丙基)哌嗪(HPP)溶解性能研究

N,N-二(2-羟丙基)哌嗪(HPP)溶解性能研究

N,N-二(2-羟丙基)哌嗪(HPP)溶解性能研究池彦菲;陈亚中;崔鹏【期刊名称】《合肥工业大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2017(040)001【摘要】文章采用溶解平衡法,在273~333 K温度范围内,测定了N,N-二(2-羟丙基)哌嗪(HPP)在水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、正己烷、环己烷、甲苯、苯、乙醇-水混合溶剂中的溶解度.在不同溶剂中,HPP溶解度均随温度升高而增大.相同温度下HPP的溶解度从大到小依次为甲醇、乙醇、正丁醇、水、异丙醇、苯、甲苯、环己烷、正己烷;在乙醇-水体系中的溶解度从大到小依次为33％乙醇、100％乙醇、66％乙醇、50％乙醇、水.分别采用Apelblat方程、理想溶解度方程对溶解度数据进行了关联,并获得相关关联模型的参数.利用Van' t Hoff方程估算了溶解过程的溶解焓和熵,同时测定了HPP在乙醇中的介稳区.结果表明,随着温度和搅拌速率的降低,HPP结晶介稳区的宽度增大.【总页数】4页(P117-120)【作者】池彦菲;陈亚中;崔鹏【作者单位】合肥工业大学化学与化工学院,安徽合肥 230009;合肥工业大学化学与化工学院,安徽合肥 230009;合肥工业大学化学与化工学院,安徽合肥230009【正文语种】中文【中图分类】O645.12【相关文献】1.有机杂质对N,N'-二(2-羟丙基)哌嗪脱硫性能的影响 [J], 魏凤玉;薛攀;王远辉;时文2.N-甲基-2-(4-取代哌嗪)-N-[3-(萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙基]乙酰胺衍生物的设计与合成 [J], 郭磊;章文军;杨静3.微波辐射合成N-(3-十二烷氧-2-羟)丙基-N,N-二甲基胺 [J], 农兰平;李芳良;黄超亮4.二氯化-N,N-'-二(3-脱氢松香酰氧-2-羟丙基)四甲基乙二胺的合成与性能 [J], 胡旭;李海朝;陈立云5.N-(3-十八烷氧基-2-羟丙基)-N,N-二甲基甜菜碱的合成及表征 [J], 方芳;陈科因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

盐酸度洛西汀

盐酸度洛西汀

盐酸度洛西汀的合成无机化学282070301003 杲婷1. 前言盐酸度洛西汀(duloxetine hydrochloride) ,化学名为(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐(图1)，商品名为‘Cymbalta’。

盐酸度洛西汀为盐酸氟西汀的替代品，化学稳定性好、安全有效、副作用少、对其它神经系统亲合力低，在治疗抑郁症方面比目前其他西汀类药物作用更好，代表了抑郁症治疗的一大进步。

它由美国Eli Lilly 制药公司生产，2002年9月经美国FDA 批准治疗重型抑郁症[1]。

CH3.HCl图1 盐酸度洛西汀结构式2. 度洛西汀的逆合成分析2.1 逆合成分析1首先，在度洛西汀的醚氧键处进行切断，得到1-氟萘和(S)-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇；再在胺基处进行1,1-切断，得到甲胺和(S)-3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇；然后将(S)-3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇转换为消旋体；再将羟基变为羰基；最后，根据傅-克反应将3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇切断为噻吩和3-氯丙酰氯，具体切断过程如图2。

F+CH3NH2+SClOHFGI SClOS+ClO图2 逆合成分析12.2逆合成分析2由于(S)-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇是合成度洛西汀的重要中间体，所以对其进行切断。

首先将甲氨基中的甲基转化为酯基；然后在酰胺处切断得到氯甲酸乙酯和(S)-3-氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇；再将氨基转化为氰基，氰基转化为卤原子，羟基转化为羰基；最后同样根据傅-克反应得到原料噻吩和3-氯乙酰氯。

NFGINHCO2Et2+ClCO2EtFGI SCNOHFGIS ClOHFGI S ClOS+Cl ClO图3 逆合成分析22.3 逆合成分析3首先，在度洛西汀的醚氧键处进行切断，得到1-氟萘和(S)-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇；再将(S)-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇转化为消旋体3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇；然后添加官能团酯基，羟基转化为羰基；最后根据Mannich 反应，将3-N-苄基甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮切断为2-乙酰噻吩、甲醛和N-甲基苄氨。