主要组织相容性复合体
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主要组织相容性复合体major histocompatibility complex, MHC徐琦新疆医科大学免疫学教研室主要组织相容性复合体及其编码的抗原系统☐掌握：MHC、HLA概念☐熟悉：HLA经典的Ⅰ类和Ⅱ类基因及其表达产物（结构、功能、分布）；MHC的遗传特征；HLA与临床的关系；☐了解：MHC分子和抗原肽相互作用特点；MHC的生物学功能本章主要内容一、概述二、MHC结构三、MHC遗传特征四、MHC分子和抗原肽的相互作用五、MHC的生物学功能六、HLA 与临床医学MHC的发现移植排斥现象该现象是免疫现象吗？是特异性的吗？该现象的细胞学基础是什么？异体移植是MHC最主要的生物学意义吗？Skin from an inbred mouse grafted onto the same strain of mouseSkin from an inbred mouse grafted onto a different strain of mouseACCEPTEDREJECTEDGenetic basis of transplant rejectionInbred mouse strains -all genes are identical Transplantation of skin between strains showed that rejection or acceptance was dependent uponthe genetics of each strainMHC的发现和研究之路组织相容性(histocompitibility)移植抗原(graft antigen)主要组织相容性抗原(MHA)次要组织相容性抗原(mHA)主要组织相容性复合体(MHC)小鼠MHC人类MHC其它哺乳动物MHCMHC及其产物的生物学意义概念⏹组织相容性抗原(histocompatibility antigen)*通过移植鉴定与组织相容性有关的抗原。
⏹主要组织相容性抗原系统*能引起较强移植排斥反应的抗原。
⏹主要组织相容性复合体(MHC)*编码主要组织相容性抗原系统的紧密连锁的基因群。
⏹人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)*人类主要组织相容性抗原。
MHC的生物学意义仅仅是与移植排斥有关吗？◆MHC分子为T细胞分化发育所必需◆MHC分子为免疫应答的启动和调节所必需MHC的定名有其片面性和历史原因……Cell surface peptides of AgAntigen recognition by T cells requires peptide antigens andpresenting cells that express MHC moleculesYTT cell responseNo T cell responseNo T cell response No T cell response No T cell responseSoluble native AgCell surface native AgSoluble peptides of AgCell surface peptides of Ag presented by cells that express MHC antigens本章主要内容一、概述二、MHC结构三、MHC遗传特征四、MHC分子和抗原肽的相互作用五、MHC的生物学功能六、HLA 与临床医学3,838,986 bp 224 genes on chromosome 6HLA 基因复合体定位HLA 基因位于人第六染色体短臂，约3,838,986 bp ，占人基因组的1/3000。
基因结构224个基因座位，功能性基因128个。
功能分区：经典HLA 基因、免疫相关基因、免疫无关基因习惯分区：HLAⅠ ,HLAⅡ, HLAⅢSimplified map of the HLA region HLA-III HLA-II DP LMP/TAP DM DQ DR B C AHLA-I经典HLA 基因：经典HLA-Ⅰ类基因：HLA-A,B,C 基因座经典HLA -Ⅱ类基因：HLA-DP,HLA-DQ,HLA-DR 基因座；重点MHCⅠ类分子分布:所有有核细胞表面。
结构：α链（重链）肽结合区：α1+α2，抗原肽结合部位Ig样区：α3，CD8分子结合部位跨膜区胞浆区β2微球蛋白(β2m)1个非跨膜结构域(IgSF)，分子量12kDa，由15号染色体基因编码。
MHCⅡ类分子分布专职APC ，活化T 等非专职APC 。
结构：属于IgSF肽结合区：α1+β1，抗原肽结合部位Ig 样区：α2β2：CD4分子结合部位跨膜区胞浆区α/β重点经典MHC分子的生物学功能重点一、提呈抗原肽MHCⅠ类分子→内源性抗原，MHCⅡ类分子→外源性抗原TCR识别抗原肽/MHC分子复合物，受MHC分子限制二、提供T细胞活化信号MHCⅠ类分子结合CD8MHCⅡ类分子结合CD4三、参与胸腺内T 细胞的分化、发育四、诱导同种移植排斥反应五、其它MHCⅠ类分子(包括非经典Ⅰ类分子)是NK 细胞KIR的配体MHCⅡ类基因参与免疫的遗传调控免疫功能相关基因血清补体成分编码基因( HLA-Ⅲ区)C4,B,F,C2抗原加工提呈相关基因(HLA-Ⅱ区）TAP1, TAP2, LMP2/LMP7, HLA-DM……非经典HLA—Ⅰ类基因HLA-E, HLA-G……炎症相关基因TNF, HSP……抗原加工提呈相关基因免疫功能相关基因基因产物产物功能LMP （蛋白酶体）酶解内源性抗原低分子量多肽基因(lowmolecular-weight polypeptide)抗原加工相关转运体基因TAP(转运体）内源抗原进入内质网（TAP1,2) (transporterassociated with antigenprocessing)HLA-DM 基因α、β链帮助抗原进MHC-Ⅱ抗原结合槽HLA-DO 基因α、β链负向调节DMTAP 相关蛋白基因TAP(tapasin)协助TAP本章主要内容一、概述二、MHC结构三、MHC遗传特征四、MHC分子和抗原肽的相互作用五、MHC的生物学功能六、HLA 与临床医学MHC的遗传特征多基因性(polygenism)高度的多态性(polymorphism)单元型(haplotype)遗传连锁不平衡(linkage disequilibrium)多态性概念指群体中某一基因座上存在多个等位基因。
原因多基因性(polygenism)：224个基因座复等位基因(multiple allele)：MHC的等位基因近3000个共显性(co-dominance)意义保护意义：MHC多态性从基因储备上，造就了对抗原(病原体)入侵的反应性和敏感性不同的个体，从而使物种具有极大的应变能力，能对付多变环境条件及各种病原体的侵袭，体现了群体水平的免疫调节，受益者是整个物种。
不利影响：为临床寻找适合的移植物带来困难。
单元型遗传观察：①子代与亲代间②子代之间MHC单元型的关系思考：这个特征在临床中有何应用？连锁不平衡1.北方汉族人HLA-DRB*10901=15.6%;HLA-DQB*10701=21.9%两个等位基因出现在一条染色体上的理论几率是两个频率的乘积：0.159x0.219=0.034,但实际频率为11.3%,是理论值的3.3 倍。
2. HLA基因遗传的连锁不平衡，导致不同人种、民族或不同地域的人群的HLA单元型基因表达特点不同。
如：中国人和日本人中A1极少; 白种人极多；黑种人独具AW43，却无A11及B27 。
本章主要内容一、概述二、MHC结构三、MHC遗传特征四、MHC分子和抗原肽的相互作用五、MHC的生物学功能六、HLA 与临床医学MHC分子与抗原肽的作用相关名词锚定位锚定残基共同基序作用特点专一性包容性抗原结合槽长度锚定位锚定残基包容性Ⅰ类分子两端封闭8~10氨基酸2个相同或相近较小Ⅱ类分子两端开放14~17氨基酸(中段有核心序列) 2个以上变化较大较大本章主要内容一、概述二、MHC结构三、MHC遗传特征四、MHC分子和抗原肽的相互作用五、MHC的生物学功能六、HLA 与临床医学MHC的生物学功能抗原提呈(抗原肽受体)MHC限制性参与T细胞胸腺发育和自身免疫导致疾病易感性存在个体差异构成种群基因结构的差异调节固有性免疫编码补体和某些炎症因子调节NK细胞活性本章主要内容一、概述二、MHC结构三、MHC遗传特征四、MHC分子和抗原肽的相互作用五、MHC的生物学功能六、HLA 与临床医学HLA分子异常表达与疾病1、HLA-Ⅰ类分子的表达降低与肿瘤的发生有关；2、原先不表达HLA-Ⅱ分子的细胞，可被诱导表达Ⅱ分子，与自身免疫病的发生有关。
例如：胰岛的细胞、乳靡泻中的肠道细胞、萎缩性胃炎中的胃壁细胞。
强直性脊柱炎(B27)牛皮癣(Cw6 )HLA 与疾病的关联HLA其他临床意义HLA与法医HLA与输血HLA与习惯性流产HLA与感染性疾病(如结核、AIDS、肝炎……) HLA与肿瘤……1、MHC是指脊椎动物染色体上编码主要组织相容性抗原的一组连锁的基因群。
人的MHC称为HLA。
2、HLA复合体及其产物:HLA复合体位于6号染色体上，可分经典的HIA-Ⅰ类基因(B, C, A)和HLA-Ⅱ类基因(DP,DQ,DR)及免疫功能相关基因；3. MHC功能：以其产物结合和提呈抗原启动免疫应答；制约免疫细胞间的相互作用—MHC限制性；诱导胸腺内前T细胞分化；引发移植排斥反应。
4、MHC的遗传特点：单倍型遗传；多态性；连锁不平衡。
5、HLA与临床：器官移植；输血反应；与疾病的关联；异常表达与疾病；亲子鉴定和法医学。
复习思考题1.MHC的概念？2.叙述MHCⅠ类分子及MHCⅡ类分子的结构；3.MHC的生物学功能？4.MHC的遗传特点？参考资料基本教材：医学免疫学(第2版,安云庆主编)参考教材：医学免疫学(第4版，陈慰峰主编)，医学免疫学(第2版,安云庆主编)，医学免疫学(龚非力主编本科教材)，医学免疫学(龚非力主编研究生教材)，Medical Immunology(10th edition)，Medical Immunology(Kuby主编)，Immunobiology(7th edition, Joneway’s)Thanks for attention!Thanks for attention!。
