肿瘤分子生物学研究进展
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第25卷第1期2005年2月国外医学生理、病理科学与临床分册ForeignMedicalSciencesSectionofPathophysiologyandClinicalMedicineVo.l25No.1Feb.2005
*专家论坛
肿瘤分子生物学研究进展
曹亚
(中南大学湘雅医学院肿瘤研究所,湖南长沙410078)
作者简介:曹亚(1951),女,教授,博士生导师。中南大学湘雅医学院副院长,肿瘤研究所副所
长、病理学与病理生理学国家重点学科学术带头人,卫生部癌变原理重点实验室副主任、教育部癌
变与侵袭重点实验室副主任。国家自然科学基金委员会学科评审委员。从事鼻咽癌发病的分子机
制研究工作,获得国家科技部 973!项目,国家自然科学基金重点项目、国家杰出青年基金等多个
基金项目。获得多项国家级、省部级科技成果奖,并被国家教委和人事部分别授予 有突出贡献的
中国硕士学位获得者!、 有突出贡献的中青年专家!的称号。
摘要:当生命科学的研究进入后基因组时代,肿瘤分子生物学的发展也进入了一个崭新的阶段。从肿瘤的多
阶段到肿瘤防治的新概念,从肿瘤的遗传易感到早期检测研究网,肿瘤分子生物学的迅猛发展必将为促进临床肿
瘤学和临床预防肿瘤学的发展提供新的机遇和挑战。
关键词:肿瘤;肿瘤防治;SNP;EDRN
中图分类号:R730.231文献标识码:A文章编号:10011773(2005)01000104
自1970年从肿瘤分子生物学的兴起发展至今,
对肿瘤的研究和认识已进入了崭新的阶段。人类全
基因组序列解码的完成揭开了癌症研究的新纪元,
当前各种高通量技术和蛋白表达筛查技术的出现,
为揭示基因多态性、基因变异和达到肿瘤3级防治
的目标提供了新的途径,同时也为肿瘤分子生物学
的迅猛发展带来了新的机遇。
1从肿瘤的多阶段到肿瘤防治的新概念
1.1肿瘤的多阶段、多通路和多基因肿瘤是一
类全身性疾病,涉及多个阶段(multiplestages)、多条
通路(multiplepaths)和多个基因(multiplegenes)的
病理过程。恶性肿瘤的发生是一个多阶段逐步演变
的过程,大致可分为激发、促进、进展和转移等几个
阶段。癌变的这种多阶段性在实验性肿瘤以及肿瘤
病理阶段演变过程中均已得到证实。在癌变多阶段
性演变过程中,常积累了一系列基因的突变,可涉及
不同染色体上多种基因的变化,包括癌基因、抑癌基
因、损伤修复相关基因、细胞周期调控基因等。同时
各种细胞信号转导通路的阐明极大丰富了对细胞癌变机制的认识:肿瘤也是一类信号转导异常性疾病,
涉及增殖失控、凋亡受阻、侵袭和转移等多条通路的
异常[1]。
人类结肠癌发生与发展过程中所发生的分子事
件为理解瘤基因和抑瘤基因的协同致癌作用提供了
一个经典的模型。Vogelstein等[2]研究发现结肠癌
的发生似乎是由抑瘤基因APC(adenomatouspolypo
siscol,iAPC)的杂合性丢失开始的。APC基因的缺
失可以发生于生殖细胞或体细胞,导致逐渐增大的
良性腺瘤。Ras瘤基因的突变导致了进一步克隆性
的发展。随后发生的抑瘤基因DCC(deletedincolor
ectalcancer,DCC)和p53的缺失促进了结肠癌从良
性到恶性的发展过程。从腺瘤到癌的演进过程中还
伴有DNA损伤修复基因的突变以及DNA甲基化状
态的改变。因此,结肠癌癌变的过程是一个多基因
参与、多步骤的过程。
本实验室多年的研究工作证实EB病毒潜伏致
瘤蛋白LMP1能导致下游多条信号转导通路的异
常[3~5]。研究发现,LMP1通过其C端的CTAR1和1*收稿日期:20041120修回日期:20050108
基金项目:国家重点基础研究发展规划项目(2004CB518703);美国中华医学基金(04799)第1期国外医学生理、病理科学与临床分册第25卷
CTAR2结构域有力地激活NFB,AP1和STAT
3条信号转导通路进而介导一系列的下游分子事
件,激活多种基因的表达,包括促进细胞生长EG
FR[6~8],抗凋亡基因bcl2,survivin[9],血管生成因子
VEGF[10]等。近来研究表明LMP1能够通过NFB,
AP12条信号转导通路加速细胞通过G1/S期限制
点,导致细胞周期的紊乱,这也进一步说明了肿瘤的
发生是一类信号转导异常的疾病[11]。
1.2肿瘤防治的新概念进入21世纪,恶性肿
瘤仍然是极大地危害人类生命健康的严重疾病。环
境致癌因素与宿主基因的相互作用,逐渐导致并不
断累积一系列基因的异常,造成细胞增殖与死亡的
动态平衡失调,使正常细胞逐步演变成为癌细胞。
从正常细胞发展到危及生命的侵袭性恶性肿瘤,大
多需要经过癌前病变阶段。癌变过程一般需要10
年或更长的时间,且与癌变部位、致癌因素的强弱以
及与个体易患性密切相关。癌前病变的另一个特点
是具有可逆性,并不是所有的癌前病变都发展成侵
袭性癌。
因此,如何能达到实现肿瘤的3级预防是需要
迫切解决的问题:1级预防是减少或消除各种致癌
因素对人体产生的致癌作用,降低发病率;2级预防
是早期发现、早期诊断和早期治疗的有效手段,可减
少癌症病人的死亡;3级预防是在治疗癌症时,设法
预防癌症的复发和转移,防止并发症和后遗症。在
此基础上,世界卫生组织(WHO)提出肿瘤防治目
标:如能将现有的科学技术手段充分加以应用,则肿
瘤的发生将因适当的预防措施而减少1/3;1/3的肿
瘤患者将因早期诊断技术的恰当应用而发现于早期
并得以根治;剩余1/3的患者将因适当治疗措施而
延长生命并使生活质量得到改善。
随着肿瘤分子生物学技术的飞速发展,人们采
取的策略和手段实现了从 寻找和破坏肿瘤!(seek
anddestroy)到 靶向和控制肿瘤(targetandcon
trol)!的转变。其具体的措施有:预防肿瘤的发生;
在癌变的早期阶段确诊肿瘤;通过新的治疗手段消
除肿瘤;对于那些不能消除的肿瘤,采用生物学手段
控制,使其成为能控制的慢性疾病。而实现靶向和
控制肿瘤的关键是:从发现肿瘤到发展更好的预防、
检测和治疗肿瘤的策略;将肿瘤防治的策略运用到
所有的肿瘤患者。这就是肿瘤研究的 3D!:发现
(discovery)、发展(development)和传递(delivery);
和 2B!(fromthebenchtothebed)。2从肿瘤的遗传易感到EDRN(earlydetectionre
searchnetwork)
2.1肿瘤的遗传易感SNP研究进展流行病学
调查研究发现,癌具有种族分布、家族聚集现象和某
些遗传缺陷的特点。由于生物学的多样性、人类的
异同性和致癌的多阶段性,个体遗传易感性对致癌
物暴露引起作用的敏感性不同。采用家系分析和细
胞遗传学与分子遗传学的研究发现,遗传性肿瘤综
合征是有恶性倾向的癌前病变,具有多发性,其发病
年龄比同一器官的恶性肿瘤的发病要早得多。常见
的遗传性肿瘤综合症有视网膜细胞瘤、乳腺/卵巢综
合征、家族性腺瘤样肠息肉等。上述遗传性肿瘤综
合症所涉及的机体对致癌物的反应、DNA修复以及
细胞增殖、凋亡调控的个体差异决定了肿瘤的易感
性。
基因的遗传多态性是导致不同个体对疾病易感
性的重要原因。SNP作为功能基因组学的重要组成
部分,是疾病遗传易感的分子基础,也是研究肿瘤遗
传易感的重要策略。单核苷酸多态性SNP是基因
组内某一特定核苷酸位置上存在的突变、插入、缺
失。每一基因上存在多态性的人群频率大约在
1%,即在整个基因组中大约每1000~10000个碱
基中存在一个。SNP可在启动子区影响基因的转录
调控,在编码区影响蛋白质的编码。
单核苷酸多态性SNP是人类长期进化过程中
环境选择的结果,已成为第3代分子遗传标记,具有
标记密度高、稳定、易于分型检测的优势,是人种之
间、个体之间差异的遗传基础之一,已确定为多种遗
传性相关疾病的易感物质基础,成为患病危险程度
的评价指标。以SNP为基本研究策略正在建立有
效的预警系统新方法。通常一些重要基因的遗传变
异导致肿瘤发生的个体对环境因素特别敏感。遗传
变异(单核苷酸多态性)与肿瘤的遗传易感性、肿瘤
的预后以及化疗药物作用的个体敏感性等密切相
关。因此,揭示单核苷酸多态性与肿瘤发生和发展
的关系、探索与肿瘤表型相关的基因型(genotype)或
单体型(haplotype)并以之作为分子标志应用于肿瘤
防治是国际研究的前沿。
从1997年到2004年,国际上发表肿瘤SNP相
关论文的数量呈逐年上升的趋势。研究发现类固醇
类激素代谢酶基因SNP与激素相关肿瘤的易感相
关,参与类固醇类激素代谢酶基因(如:HSD3B1,
HSD3B2,SRD5A2,CYP19,CYP3A*1B,CYP1A1)的2第1期曹亚:肿瘤分子生物学研究进展第25卷
SNP与前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌易感性相关,基因
型或单倍型的显著增加能增加个体患病风险。DNA
修复机制的功能完善是DNA损伤得以有效修复的
基本保障,而DNA修复能力的个体差异很大程度是
SNP引起的。研究表明DNA修复基因SNP与多种
肿瘤易感相关,如与乳腺癌相关的XRCC3,LIG4和
RAD51基因的SNP位点分别是Thr241Me,T1977C
和G135C。环境致癌物通过代谢活化能诱发DNA
突变损伤,DNA无法修复而不引起细胞凋亡的突变
细胞不断累积从而导致了癌变的发生。致癌物代谢
酶基因SNP也与多种环境因素所致的肿瘤易感相
关[12]。研究表明某些肿瘤的表型与cyclinD1的多
态性具有相关性。作为G1/S期行进的重要调节蛋
白,cyclinD1的异常表达与多种肿瘤的发生、发展和
预后有关。CyclinD1基因存在单个碱基多态性,可
产生两种不同的转录本,两者在不同肿瘤的发生、发
展中可能具有不用的作用。采用变性高效液相色谱
(DHPLC)在鼻咽癌基因突变的研究中发现,携带
AG和GG型基因的个体比AA型基因个体对鼻咽癌
危险因素更敏感[13]。
国际人类基因组计划新的研究方向是建立单倍
型图谱(HapMap)计划,SNP联盟和单倍型图谱项目
正在寻找人类基因变化的模式[14,15]。今后SNP研
究将根据基因突变的性质采取不同的研究策略,包
括对处于相同生物学作用通路(pathway)中的一组
基因的遗传变异进行SNP研究,对特定化疗药物敏
感性的基因型谱或单体型谱以及对特定染色体区域
的SNP进行探索。这将从一个新的层面阐明肿瘤
遗传易感的分子机制,从而为分子预警提供实验依
据,同时也为临床个体化用药提供理论基础。
2.2早期检测研究网EDRN随着人们对肿瘤
发病机制的不断认识,寻找癌变多阶段过程中的特
异的肿瘤标志物就显得尤为重要。后基因组时代的
到来促进了生物信息学技术与蛋白质组学技术的结
合,对癌症相关蛋白质进行筛选和鉴定并对其功能
进行研究,为新的肿瘤标志物的确定带来了技术性
的革命。研究人员应用肿瘤蛋白质组学已在乳腺
癌、膀胱癌等多种肿瘤中确定了一些新的肿瘤标志
