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乳腺癌中法尼酯X受体的表达及意义

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ｔ ｏ ｄ ｅ ｔ ｅ ｃ ｔ Ｆ Ｘ Ｒ ｍ Ｒ Ｎ Ａ ｅ ｘ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ｉ ｎ ６ ０ ｃ ａ ｓ ｅ ｓ ｏ ｆ ｉ ｎ ｖ ａ ｓ ｉ ｖ ｅ ｂ ｒ ｅ ａ ｓ ｔ ｃ ａ ｒ ｃ ｉ ｎ ｏ ｍ ａ ａ ｎ ｄ ２ ５ ｃ ａ ｓ ｅ ｓ ｏ ｆ ｂ ｒ ｅ ａ ｓ ｔ ｂ ｅ ｎ ｉ ｇ ｎ ｌ ｅ ｓ ｉ ｏ ｎ ｓ ．Ｒ ｅ ｓ ｕ ｌ ｔ Ｔ ｈ ｅ Ｒ Ｑ Ｒ Ｔ —
与Ｅ Ｒ Ｉ ３呈正相关 （ Ｐ＝ ０ ． ０ ０ ０ ， ｒ ： ０ ． ７ ７ １ ） ， 与Ｅ Ｒ ａ无相关性 （ Ｐ＝０ ． ０ ５ １ ） 。结论 可 能促 进乳腺癌 的侵袭转移 ； Ｆ Ｘ Ｒ与 Ｅ Ｒ Ｉ ３ 两者 表达呈正相关 。 Ｆ Ｘ Ｒ可能参与乳腺癌 的发病 ， 其高水平表达时
临床 与 实验 病理 学杂 志
Ｊ Ｃ ｌ ｉ ｎ Ｅ ｘ ｐ Ｐ ａ ｔ ｈ ｏ ｌ ２ ０ １ ３ Ｍａ ｒ ； ２ ９ （ ３ ）
－２ ５ ３・
乳 腺 癌 中法 尼 酯 Ｘ受 体 的表 达 及 意 义
慈思慧 ， 张瑰 红 ， 曹
摘要： 目的
渊 ， 吴 正升 ， 杨
ｓ ｉ ｏ ｎ ｓ ｔ ｉ ｓ ｓ ｕ ｅ ｓ（ ４ ０ ． ８－ ４ － ７ ． ９ ）（ Ｐ＝ ０ ． ０ ０ ７ ， ｒ ｅ ｓ ｐ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｌ ｙ ） ． Ｆ ｕ ｒ ｔ ｈ ｅ ｒ ｍｏ ｒ ｅ ， Ｆ Ｘ Ｒ ｍＲ Ｎ Ａ ｅ ｘ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ｗ ａ ｓ ｓ ｉ ｇ ｎ ｉ ｉ ｆ ｃ ａ ｎ ｔ ｌ ｙ ｈ ｉ ｇ ｈ ｅ ｒ ｉ ｎ ｂ ｒ ｅ ａ ｓ ｔ ｃ ａ ｒ ｃ ｉ ｎ ｏ — ｍ ａ ｓ ｗ ｉ ｔ ｈ ｌ ｙ ｍ ｐ ｈ ｎ ｏ ｄ ｅ ｐ ｏ ｓ ｉ ｔ ｉ ｖ ｅ（ １ ７ ． １± ９ ． ０ ）ｔ ｈ ａ ｎ ｔ ｈ ｏ ｓ ｅ ｓ ｗ ｉ ｔ ｈ ｌ ｙ ｍ ｐ ｈ ｎ ｏ ｄ ｅ ｎ ｅ ｇ ａ ｔ ｉ ｖ ｅ ｃ ａ ｓ ｅ ｓ（ ４ ． ３±２ ． ９ ） （ Ｐ＝ ０ ． ０ ４ １ ） ．Ｔ ｈ ｅ ｅ ｘ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ
Ｕ Ｓ Ａ ）
Ｄ ．Ａ ｎ ｄ ｅ ｒ ｓ ｏ ｎ Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｃ ｅ ｎ ｔ ｅ ｒ ，Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ￣ ｉ ｑ ｆ ｏ Ｔ ｅ ｘ ａ ｓ ，
Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： Ｐ ｕ ｒ ｐ ｏ ｓ ｅ Ｔ ｏ ｉ ｎ ｖ ｅ ｓ ｔ ｉ ｇ ａ ｔ ｅ ｔ ｈ ｅ ｅ ｘ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ Ｆ Ｘ Ｒ ｍ Ｒ Ｎ Ａ ａ ｎ ｄ ｔ ｈ ｅ ｉ ｒ ｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｈ ｉ ｐ ｓ ｗ ｉ ｔ ｈ Ｅ Ｒ ａ， Ｅ Ｒ ｒ ａ ｎ ｄ ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ｏ ｐ ａ ｔ ｈ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｃ ｃ ｈ ａ ｒ ａ ｃ — ｔ ｅ ｒ ｓ ｉ ｎ ｂ ｒ ｅ ａ ｓ ｔ ｃ ａ ｒ ｃ ｉ ｎ ｏ ｍ ａ ．Ｍｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ｓ Ｒ ｅ ａ ｌ ｔ ｉ ｍｅ ｑ ｕ ａ ｎ ｔ ｉ ｔ ａ ｔ ｉ ｖ ｅ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｃ ｉ ｒ ｐ ｔ ｉ ｏ ｎ ｐ ｏ ｌ ｙ ｍ ｅ ｒ ａ ｓ ｅ ｃ ｈ ａ ｉ ｎ ｒ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ（ Ｒ Ｑ Ｒ Ｔ — Ｐ Ｃ Ｒ）ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｉ ｑ ｕ ｅ ｗ ａ ｓ ｕ ｓ ｅ ｄ
Ｆ Ｘ Ｒ ｍＲ Ｎ Ａ相对表达水平 （ ９ ． ７± ２ ． ７ ） 明显 低于 良性增生组织 （ ４ ０ ． ８±７ ． ９ ） （ Ｐ＝ ０ ． ０ ０ ７ ） ； 淋 巴结转移 组 Ｆ Ｘ Ｒ ｍＲ Ｎ Ａ相对表 达
水平 （ １ ７ ． １± ９ ． ０ ） 明显 高于无 淋巴结转移组 （ ４ ． ３± ２ ． ９ ） （ Ｐ＝ ０ ． ０ ４ １ ） ； 乳腺 浸润性 导管 癌组织 中 Ｆ Ｘ Ｒ ｍＲ Ｎ Ａ的相对 表达水 平 ａ ｒ ｎ ｅ ｓ ｏ ｉ ｄ Ｘ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ，Ｆ Ｘ Ｒ） 在人乳 腺癌组 织 中的表达 ， 并 分析其 与患者 临床病理 参数 以及 乳腺浸润性 导管癌组织 中
Ｅ Ｒ ａ、 Ｅ Ｒ Ｉ ３之间的关系 。方 法 采用 Ｒ Ｑ Ｒ Ｔ — Ｐ Ｃ Ｒ技 术检 测 ２ ５例新 鲜乳 腺 良性增 生组 织 和 ６ ０例 乳腺 浸润性 导 管癌 组织 中 Ｆ Ｘ Ｒ ｍＲ Ｎ Ａ的表达水平 ， 并分析其与患者临床病理参数 以及 Ｅ Ｒ ｃ ｔ 、 Ｅ Ｒ Ｉ ３ ｍ Ｒ Ｎ Ａ表达 的关系 。结果
关键词 ： 乳腺 肿瘤 ； 法尼酯 Ｘ受体 ； 转移 ； 逆转 录聚合 酶链 反应法
中图分类号 ： Ｒ ７ ３ ７ ． ９ ； Ｒ ３ ９ ４ 文献标志码 ： Ａ 文章编号 ： １ ０ ０ １ —７ ３ ９ ９ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ３— ０ ２ ５ ３— ０ ４
Ｅｘ ｐｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ＦＸＲ ｍ ＲＮＡ ｉ ｎ ｂｒ ｅ ａ ｓ ｔ ｃ ａ ｎｃ ｅ ｒ ａ ｎ ｄ ｉ ｔ ｓ ｓ ｉ ｇ ｎｉ ｉｃ ｆ ａ ｎ ｃ ｅ
ｃＩ ｓ ｉ ． ｈ ｕ ｉ ‘ ＺＨＡＮＧ Ｇ ｕ ｉ ． ｈ ｏ ｎ ｇ ，ＣＡＯ Ｙｕ ａ ｎ ，ＷＵ Ｚ ｈ ｅ ｎ ｇ ． ｓ ｈ ｅ ｎ ｇ ，Ｙ ＡＮＧ Ｆ ｅ ｎ ｇ ，ＸＵ Ｘｉ ａ ｏ — ｃ ｈ ｕ ｎ
，
（ Ｄ ｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆＰ ａ ｔ ｈ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ， Ａ ｎ ｈ ｕ ｉ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ， Ｈ ｅ ｆ ｅ ｉ ２ ３ ０ ０ ３ ２ ，Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ；
Ｐ Ｃ Ｒ ｄ ａ ｔ ａ ｓ ｈ ｏ ｗ ｅ ｄ ｔ ｈ ａ ｔ Ｆ Ｘ Ｒ ｅ ｘ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ｗ ａ ｓ ｒ ｅ ｄ ｕ ｃ ｅ ｄ ｉ ｎ ｉ ｎ ｖ ａ ｓ ｉ ｖ ｅ ｂ ｒ ｅ ａ ｓ ｔ ｃ ａ ｒ ｃ ｉ ｎ ｏ ｍａ ｔ ｉ ｓ ｓ ｕ ｅ ｓ（ ９ ． ７± ２ ． ７ ）ｃ ｏ ｍ ｐ ａ ｒ ｅ ｄ ｗ ｉ ｔ ｈ ｂ ｒ ｅ ａ ｓ ｔ ｂ ｅ ｎ ｉ ｎ ｇ ｌ ｅ —

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法尼酯X受体对于肿瘤研究和治疗的作用

法尼酯X受体对于肿瘤研究和治疗的作用

输 出泵 （ Ｓ Ｐ） Ｂ Ｅ 主动 运 输 至 胆 道 ， Ｆ Ｒ在 转 录水 而 Ｘ 平可诱 导 Ｂ Ｅ Ｓ Ｐ的 表 达 。胆 汁 酸具 有 潜 在 的毒 性 ，
Ｉ
ＡＦ— ｌ
ｉ
ｌ
Ｉ
由其 潜在 疏水 性所 决定 ， 毒过 程包 括胆 汁酸 氧化 ， 解
Ｄ ＢＤ ｈ ｎ ｅｒ ｇ ｏ ｉ ｇ ｅ ｉ ｎ
同源物 １ Ｌ Ｈ－ ） 合 ， 而 下 调 Ｃ Ｐ Ａ１的转 录 。 （Ｒ １结 从 Ｙ７ 另外 ， 上皮 细胞 中 Ｆ Ｒ 的激 活 会增 加 成纤 维 细胞 肠 Ｘ 生长 因子 １ （ ｂｏ ｌ ｔ ｒｗｈｆｃ ｒ Ｆ Ｆ ５ 的转 录 ５ ｆ ｒｂａ ｏ ｔ ｔ ， Ｇ １ ） ｉ ｓｇ ａｏ
性肝 癌 中通 过调 节胆 汁 酸代谢 而发 挥作 用 。 核 受体 Ｆ Ｒ在 胆 汁 酸 的初 始 合 成 和 在 肝肠 循 Ｘ 环 中发挥 着精 密 调节 的作 用 。细胞 胆 汁酸浓 度 的上 调， 激活 了基 因 Ｓ Ｐ的转 录 。作 为 Ｆ Ｒ的 靶基 因 ， Ｈ Ｘ
Ｓ Ｐ的表达上调后 ， Ｈ 可分别与肝核受体 ４和肝受体
一
受体．Ｇ Ｒ Ｆ Ｆ ４结合后 ， 激活 Ｊ Ｋ途径 抑制 Ｃ Ｐ Ａ ， Ｎ Ｙ７ １ 从 而 降 低 胆 汁酸 池 的容 量 ， 变 胆 汁 酸 池 的组 改
成 。Ｆ 一 鼠喂食 胆酸后 ， ＸＲ 小 尿检 中可 发现 ４甲 一
酚、 皮质 醇 和胆 酸 的代谢 产 物， 明 Ｃ Ｐ Ａ １是 说 Ｙ３ １
ＬＢＤ ＡＦ一 ２
硫 酸 盐 化 和 糖 苷 化 ， 中 关 键 酶 如 Ｃ ＰＡ 、 其 Ｙ ３ ４ Ｓ Ｌ ２ １和 Ｕ Ｔ Ｂ Ｕ ＴＡ Ｇ ２ ４等都 是 Ｆ Ｒ 的靶 基 因 。多 种 Ｘ
FXR

FXR

９ ５ ２ ｍｉ ｎ ， １ ０ ０ ５ ｍｉ ｎ ， １ ０ ０ ５ ａｉ ｒ ｎ ） ， 过 二 甲苯 ３
ａｉ ｒ ｎ ， 过 二 甲苯 ３ ａｉ ｒ ｎ ； 树脂封 片 ， 镜检 。
１ ． ２ ． ２ 结果 判定 观察 肝癌 和 癌旁 组 织 中 阳性 细
Ｓ Ｐ Ｓ Ｓ ２ １ ． ０实 现 。 ２ 结 果
１ ． １ ． １ 病 例 来 源 选 取 ２ ０ １ ２年 Ｏ ８月 至 ２ ０ １ ３年 １ ２月 吉 林 大 学第 二 医 院肝 胆 外 科 住 院接 受 肝 切 除
术 治疗 的 ５ Ｏ例 ＨＣ Ｃ 患者 的肝 癌 组 织及 癌 旁 正 常
临床 特 征 详 细 列 于 表 １ 。 可 见 肝 癌 高 发 年 龄 段 为
４ Ｏ 一 ６ ０岁 ， 男性明显多 于女性， 可 能与男性饮酒 、 肥
取 癌旁 组织 （ 距 癌 组织 ５ ｃ ｍ 以上 ） 作 为对照组。甲
断溶 液 ； 用 ５ ０ — １ ０ ０ ｍｌ 血清封闭， 滴加一抗 ， ４ 。 Ｃ冰 箱
孵 育过夜 ； 滴 加生 物 素标记 的第二 抗体 ， 室温 １ ０
ｍｉ ｎ ； 滴加 链霉 菌抗 生 物素 蛋 白一 过 氧化 物酶 溶液 ， 室 温１ ０ ｍｉ ｎ ； ＤＡＢ显 色 ， 苏 木素 复染 ２ ｍｉ ｎ ， 盐 酸酒 精 分化， 氨水返 蓝 ， 过酒精 （ ８ ０ ％ ２ ｍｉ ｎ ， ９ ０ ２ ｍｉ ｎ ，
１ ． ２ ． １ 免疫 组织 化 学 法 对 癌组 织 和 癌 周 正 常组 织
Ｆ ＸＲ进 行 免疫 组 化 染 色 。所 有 标 本 均 经 过 甲醛 固
定， 石 蜡包 埋 ， ４ ｕ ｎ 连续 切 片 ， ｒ 常规 ＨＥ染 色 ， 镜检 。
法尼酯衍生物X受体(FXR)的基础与临床意义

法尼酯衍生物X受体(FXR)的基础与临床意义


研究证实：SAMe 显著提高FXR表达
腺苷蛋氨酸可提高肝组织中FXR mRNA的表达，提高肝脏细胞转运体Bsep、Mrp2、Ntcp 的表达，促进胆汁排泄。
实验设计：采用α-萘基异硫氰酸酯诱导IHC大鼠模型，分别采用腺苷蛋氨酸及FXR受体激动剂GW4064治疗，检 测血浆胆红素、胆汁酸、肝酶, FXR, 胆汁盐出口蛋白质 (BSEP)，多重耐药相关蛋白2 (MRP2) 和Na+牛磺胆酸盐 协同转运多肽 (NTCP)。在大鼠模型中诱导 IHC48h后，分别采用腺苷蛋氨酸及FXR受体激动剂GW4064治疗 结果提示：腺苷蛋氨酸（60mg/kg/d）显著改善了血清胆红素，胆汁酸及肝酶
Jin L, Feng X, Rong H, et al. Nat Commun, 2013, 4 (3) :1937.
FXR的体内分布
FXR 广泛分布于多种组织器官，尤其在肝脏、小肠等与胆汁酸合成代谢 密切相关的器官中高度表达
许文萱等. 中国药理学通报. 2016, 32(3): 314-9.
FXR 参与胆汁酸代谢
Mao H, et al, APDW 2014, Nov. Post presentation
研究证实：SAMe抑制肝脏炎症因子表达
Veal 等报道SAMe可抑制脂多糖诱导的 Kuffer细胞TNF-α的表达，减少其介导的肝 损伤。 SAMe可抑制肝损伤时TNF-α、NF-kB、IL-1、 IFN-y的表达，在保护肝脏免受炎症因子损伤 的同时，可以使TNF-α、NF-kB、IL-1、IFN 对肝组织FXR表达的抑制作用减低，从而提 高FXR的表达，并调节肝细胞膜上转运体表 达，促进胆汁排泄和代谢，起到肝脏保护的 作用。
法尼酯衍生物X受体（FXR）的 基础与临床意义
FXR 在肝细胞癌组织和癌旁正常组织中的差异表达

FXR 在肝细胞癌组织和癌旁正常组织中的差异表达

FXR 在肝细胞癌组织和癌旁正常组织中的差异表达孟祥宽;刘念;冯虎;陈玉丙;王欣【期刊名称】《中国实验诊断学》【年(卷),期】2015(000)007【总页数】3页(P1169-1171)【作者】孟祥宽;刘念;冯虎;陈玉丙;王欣【作者单位】吉林大学第二医院放疗科，吉林长春 130041;吉林大学第二医院放疗科，吉林长春 130041;吉林大学第二医院放疗科，吉林长春 130041;吉林大学第二医院放疗科，吉林长春 130041;吉林大学第二医院检验科，吉林长春130041【正文语种】中文肝细胞癌(HCC)占原发性肝癌的90%。

每年大约有67万新发病例，在全世界恶性肿瘤中，发病率占第五位，而死亡率则排第三，严重危害人民的健康[1]。

HCC的发生和发展是一个涉及多因素、多基因和多步骤的复杂过程[2]，其具体机制仍在不断探索之中。

近年来，越来越多的证据显示长期高水平胆汁的刺激、脂肪肝等机体代谢失调与HCC的发生有关[3，4]。

法尼酯X受体(FXR)是核受体超家族的一员，人的FXR基因定位于12号染色体(12q23.1)，主要在肝、小肠、肾及肾上腺组织中表达，调节胆汁酸代谢、胆固醇代谢、脂代谢，有维持机体代谢稳态的作用[5]。

可见FXR的正常表达对抑制HCC的发生有很大意义。

在动物实验中，Yang F[6]首次发现FXR基因敲除的小鼠将会自发形成HCC，随后Kim[7]的研究也证实了这一结论。

但是，人HCC的形成与FXR表达的关系尚不清楚。

本研究拟通过分析50例临床HCC患者癌组织及癌旁正常组织FXR表达的差异，探讨人HCC的形成与FXR表达的变化关系。

为HCC的临床治疗实践制定新策略及药开发新靶点提供理论基础。

1.1.1 病例来源选取2012年08月至2013年12月吉林大学第二医院肝胆外科住院接受肝切除术治疗的50例HCC患者的肝癌组织及癌旁正常组织。

患者病历资料完整，均于术后经吉大二院病理科病理检查证实为肝细胞癌，所有病例术前均未行放化疗及免疫治疗。