多发性骨髓瘤的分层治疗

最新：NCCN多发性骨髓瘤2023版指南重新NCCN多发性骨髓瘤临床实践指南目前已更新至2023年第3版。

榈较而言，2023年第2版、第3版仅在第1版的基础上微作调整，而2023年第1版相较于2022年第5版作了较大程度修改，在多发性骨髓瘟MM)的诊断、危险分层、初始治疗、复发后治疗、维持治疗以及用药万案级别调整等多个方面进行了大幅度的重新调整。

那2023年NCCN指南里MM的诊疗建议究竟有哪些具体更新优化呢？CC M TV血液频道恃汇总如下，供您参考。

诊断新增＂NT-proBNP/BNP”，并脚洼说明“如果没再NTproBNP，可以进fr BNP"初始i乡断检查进行全身低剂量CT扫f苗或FOG PET/CT时，新版指南强调，，FOG PET应始终与CT－起进行二危险分层新蜡高凤险因素分层，将意者分层，可以优化后期的个性化治疗：新版指南将MYEL-A页标题修改为”多发性骨髓瘤的疾病分期和冈险分层”，并增加了新表格”多发性骨髓瘤高风险因素表”，该表从细胞遗传学和真他症状2个方面总结了MM的高凤险因素，供临床参考。

另外，添加注脚：循环系统中存在注5%的浆细胞被定义为浆细胞白血病。

初始治疗对于多发性骨髓瘤（症状性）的初始治疗，新版指南新增建议：在启动治疗后，评估患者是否真奇移植候选资格，并根据阶段治疗后患者身体状况的改善情况对是否能接受移植进行重新评估。

之前2022版指南中随访／监测项下”造血干细胞移植候选者评估”的内窑，被转移至”初始治疗”1页。

这说明，移植评估与准备应阜期启动，并与真他初始治疗同步进行。

新版指南还对切始治疗后的随访／监测或者补充治疗进行了表述上的修改与优化，使之更直观明了（见下国）。

�－包，WI ttt�侨1比徨厕Itii!.白恤’睡脚们，�rn<Ill阻←a→l l制l l用药方面，新版指南中，卡非佐米／来那度胶／地塞米松万案从”移植候选者初始治疗方案”中的”真他推荐方案”上调为”优选方案：而伊沙佐米／来那度肢／地塞米松联合方案则下调至”某些情况下高用飞复发后治疗新版NCCN指南酋次将CAR-T治疗作为难治复发患者的治疗建议。

多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是浆细胞恶性增殖性疾病。

其特征为骨髓中克隆性浆细胞异常增生，绝大部分病例存在单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白）的分泌，导致相关器官或组织损害。

常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能损害、血钙增高和感染等。

随着我国老龄人口的逐年增加，其发病率也逐年升高，现已达2/10万左右，低于西方国家（约5/10万）。

此病多发于中、老年人，男性多于女性，目前仍无法治愈。

病因和发病机制病因不明。

遗传、电离辐射、化学物质、病毒感染、抗原刺激等可能与骨髓瘤的发病有关。

尽管发病机制尚不清楚，但对MM分子机制的研究显示MM是一种由复杂的基因组改变和表观遗传学异常所驱动的恶性肿瘤。

遗传学的不稳定性是其主要特征，表现为明显多变的染色体异常核型，同时骨髓瘤细胞与骨髓微环境的相互作用进一步促进了骨髓瘤细胞的增殖和耐药的发生。

临床表现1.骨骼损害骨痛为主要症状，以腰骶部最多见，其次为胸部和下肢。

活动或扭伤后剧痛者有病理性骨折的可能。

MM骨病的发生主要是由于破骨细胞和成骨细胞活性失衡所致。

2.贫血贫血为本病的另一常见表现。

因贫血发生缓慢，贫血症状多不明显，多为轻、中度贫血。

贫血的发生主要为红细胞生成减少所致，与骨髓瘤细胞浸润抑制造血、肾功能不全等有关。

3.肾功能损害蛋白尿、血尿、管型尿和急慢性肾衰竭。

急性肾衰竭多因脱水、感染、静脉肾盂造影等引起。

慢性肾衰竭的病因是多方面的：①游离轻链（本周蛋白）被近曲小管重吸收后沉积在上皮细胞胞质内，使肾小管细胞变性，功能受损，如蛋白管型阻塞，则导致肾小管扩张；②高钙血症引起肾小管和集合管损害；③尿酸过多，沉积在肾小管，导致尿酸性肾病；④肾脏淀粉样变性，高黏滞综合征和骨髓瘤细胞浸润等。

4.高钙血症食欲缺乏、呕吐、乏力、意识模糊、多尿和便秘等，主要由广泛溶骨性改变和肾功能不全所致。

5.感染正常多克隆免疫球蛋白及中性粒细胞减少，免疫力下降，容易发生各种感染，如细菌性肺炎和尿路感染甚至败血症。

2021骨髓瘤指南共识解读：多发性骨髓瘤患者做自体造血干细胞移植（全文）为推动领域医生更好地掌握多发性骨髓瘤(MM)规范化全程管理的理论与临床知识，提高我国广大血液科医生对MM的诊治水平，造福广大MM患者。

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会，紧密围绕多发性骨髓瘤的规范化全程管理相关学术内容。

多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞病，多发于老年人，目前仍无法治愈。

自体造血干细胞移植是MM的治疗方法之一，具有重要价值。

多个历史对照和随机临床研究显示，自体造血干细胞移植较传统化疗显著提高MM患者治疗的反应率、完全缓解率、无事件生存和(或)总生存。

一、新药时代下，自体造血干细胞移植的地位不可动摇1983年，英国Royal Marsden医院团队，首次报道了HD melphalan /AHCT治疗多发性骨髓瘤。

显示大剂量马法兰能够使相当数量的患者获得CR。

随后大量研究结果都显示，自体造血干细胞移植显著增加增加CR、PFS 和OS。

但随着新药时代的来临，多发性骨髓瘤患者经过诱导治疗，完全缓解率可以达到30%甚至更高，这使得部分专家质疑新药时代自体造血干细胞移植的价值和地位。

而新药与传统化疗诱导的临床研究显示，与传统化疗相比，以硼替佐米为基础的治疗方案显著提高诱导阶段高质量缓解率，而移植后缓解率和缓解深度进一步提高。

GIMEMA、IFM2009等四项大型随机对照研究显示，相比不移植，一线自体造血干细胞移植能够明显提高患者VGPR或以上深度缓解的比例。

梅奥诊所的Morie A.Gertz在一篇综述中指出，对于符合移植条件的患者，不给予早期ASCT治疗是不符合诊疗规范的。

2016年ASH会议对3个III期随机临床试验(RV-MM-209,EMN441,GIMEMA-MM0305; n=1302)做了汇总分析。

显示，ASCT和维持治疗均提高了患者的PFS1、PFS2 和OS。

生存最好的为R-ISS I期患者，同时接受了ASCT和/或维持治疗。

多发性骨髓瘤预后分层构建摘要：目的：本研究旨在探讨多发性骨髓瘤（MM）患者预后的相关影响因素，以确定在新药时代下对我国 MM 患者预后最相关的影响因素体系。

方法：本文收集了232例多发性骨髓瘤患者的临床特征和实验室检查结果，以确定影响MM患者预后的因素。

结果：研究结果表明，在单因素分析中，患者年龄、D13S319、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、γ-谷酰转移酶和尿蛋白定性与MM患者PFS具有相关性；患者IGH/FGFR3、γ-谷酰转移酶和λ轻链与MM患者OS具有相关性。

结论：经多因素分析，患者年龄、γ-谷酰转移酶、乳酸脱氢酶和尿蛋白定性是MM患者复发的独立危险因素，而γ-谷酰转移酶和λ轻链是决定MM患者死亡的重要因素。

这些发现为MM患者临床预后评估提供了重要信息，也有助于未来制定个性化治疗方案。

关键词：多发性骨髓瘤，生存，预后，单因素分析，多因素分析多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性肿瘤疾病，在过去的二十年里，由于使用了包括蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调期系统[1]。

但不同分期系统均有不足和局限性，新生物标志物的使用也在未来得到关注。

治疗个体化、预后精准评估对于提高多发性骨髓瘤患者治疗效果至关重要[2]。

随着靶向新药的广泛应用，MM预后分层系统也在不断更新。

但是高危MM的识别仍然是难点，预测准确度需要进一步提高[3]。

因此，精准的预后分层将对多发性骨髓瘤的治疗和管理决策起到重要的指导作用，并避免低危患者不必要的治疗。

此外，血清游离轻链比值(sFLC)、循环肿瘤细胞(CTC)、循环游离DNA(cfDNA)、循环肿瘤DNA(ctDNA)等新型生物标志物也有望成为MM预后评估的重要指标。

然而，这些生物标志物仍需进一步验证和完善，并在前瞻性随机研究中进行评估。

相信随着检测技术的不断完善，血清生物标志物会逐渐被广泛应用于临床。

1.资料与方法1.1．研究对象纳入重庆医科大学附属第一医院2014年1月至2022年6月初诊的 MM 患者232例。

doi：10.3969/j.issn.1009-4393.2021.09.077--综述--多发性骨髓瘤细胞分子遗传学为基础的预后分层与个体化治疗进展肖红（湖南省湘潭市第一人民医院血液科，湖南湘潭411101）摘要：多发性骨髓瘤（MM）是骨髓中浆细胞克隆性增殖的恶性疾病，其生物学异质特性较高，因患者个体之间具有明显差别，所以在治疗时，患者生存期存在明显差异，可为数月，也可为十多年。

采用合理预后分层评估方法，对于多发性骨髓瘤治疗具有重要意义。

细胞分子遗传学异常对多发性骨髓瘤预后具有重要影响，将分子遗传学作为基础，建立有效预后分层方法，可使得患者得到更为针对性的个体化治疗。

关键词：多发性骨髓瘤；细胞分子遗传学；预后分层；治疗Molecular genetics-based prognosis stratification and individualized treatment of multiple myeloma cellsXIAO Hong(Department of Hematology,The First People's Hospital of Xiangtan City,Hunan Province,Xiangtan,Hunan,411101,China) Abstract:Multiple myeloma(MM)is a malignant disease of clonal proliferation of plasma cells in the bone marrow.Its biological heterogeneity is high.Because there are obvious differences between individual patients,the survival time of patients is obvious during treatment.The difference can be months or more than ten ing a reasonable prognostic stratified assessment method is of great significance for the treatment of multi-ple myeloma.Cellular molecular genetic abnormalities have an important impact on the prognosis of multiple ing molecular genetics as the basis and establishing an effective prognostic stratification method can enable patients to receive more targeted individualized treatment.Key words:Multiple myeloma;Cell molecular genetics;Prognostic stratification;Treatment多发性骨髓瘤是一种恶性肿瘤疾病，主要是骨髓内浆细胞存在克隆性增生现象，而且分泌单克隆球蛋白[1]。

多发性骨髓瘤预后风险的精准评估多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种以肿瘤性浆细胞（tumor plasma cell，PC）在骨髓中异常增殖为特点的血液系统恶性肿瘤，患者可出现全身多处骨质破坏及多种临床表现。

在过去的20 年中，随着自体造血干细胞移植、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和免疫治疗（CD38 单抗、双特异性抗体、嵌合抗原受体T 细胞治疗）等治疗手段的发展，MM 患者的生存期得到了显著延长。

但由于MM 患者的生存异质性较大，部分患者可生存超过10 年，而部分患者的中位生存时间仅为1～2 年，故精准评估患者的预后是MM 诊治中的重要问题。

随着第二代测序（next generation sequencing，NGS）技术等在MM 诊断中的应用，人们得以从分子水平上对MM 细胞所表现出的广泛异质性进行分析。

就MM 整体病程而言，这种异质性表现为同样疾病不同转归、同样治疗不同疗效、同样疗效不同预后、同样预后不同起病等方面，充分地体现出MM 的异质性。

目前对于MM 患者的预后评估，临床上已采用的方法有基于生化标志物和细胞遗传学异常（cytogenetic abnormalities，CA）的分期系统，也有部分尚未被纳入评估体系的指标同样已展示出其MM 预后评估价值。

因此，对MM 患者进行分层识别、分层治疗，并完善、精确地评估其预后，已经成为MM 诊治的关键。

将就现有的MM 预后评估系统及具有广泛应用前景的MM 预后指标进行探讨，旨在为MM 精准预后评估提供思路。

一、MM 预后评估系统及广泛应用的指标目前临床上常见的预后评估系统主要基于肿瘤因素和宿主因素两大因素，其中应用较为广泛的分期系统有DS（Durie-Salmon）分期、国际分期系统（international staging system，ISS）和修订的ISS 分期系统（revised international staging system, R-ISS）等。

多发性骨髓瘤的现代治疗发表者：吕跃多发性骨髓瘤的现代治疗中山大学肿瘤医院血液肿瘤科吕跃张靖前言多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是一种单克隆浆细胞的恶性疾病。

近年来，蛋白酶体抑制剂硼替佐米、免疫调节药沙利度胺和来那度胺等新药的应用尽管部分改善了MM患者的缓解率和无病生存时间，但总的生存时间与传统的V AD方案相比并无明显进步，治疗仍面临巨大的挑战。

本文拟就MM分子遗传学特征、诱导化疗、巩固与维持治疗、异基因造血干细胞移植价值及复发难治性MM的治疗等方面做一简要的综述。

1. 细胞分子遗传学与预后MM发病机制之一是遗传学或基因异常直接或间接导致cyclin D基因表达失调。

按染色体异常类型，MM分成两类基因亚型：1）以基数染色体3，5，7，9，11，15，19，21三体型为特征的超二倍体型；2）以染色体转位t(4;14), t(14;16) , t(14;20), t(6;14)，t(11;14)等为特征的非超二倍体型。

根据瘤细胞遗传学及分子生物学改变将患者预后分成标危、中危、高危。

高危定义为del(17p)、t(14;16)、t(14;20)及GEP高危基因表达，中危定义为t(4;14)、del(13)或亚二倍体型，标危定义为超二倍体型、t(11;14)、t(6;14)。

依据预后危险程度可科学进行分层治疗。

12. 诱导治疗V AD作为MM的主要诱导方案之一已使用多年，在当前硼替佐米治疗时代，V AD方案是否仍有其应用价值? Neben K等在一项三期临床研究中比较了自体干细胞移植前接受V AD、PAD诱导治疗及移植后分别接受沙利度胺或硼替佐米维持治疗的疗效。

结果显示，对于伴del(17p13)患者，自体干细胞移植前后接受含硼替佐米为基础的治疗组PFS、OS比接受不含硼替佐米的标准治疗组均显著性延长（中位PFS: 26.2m vs.12m ; 3年OS:69% vs. 17%）。

2021年多发性骨髓瘤MM的预后因素及危险度分层（全文）为推动领域医生更好地掌握多发性骨髓瘤(MM)规范化全程管理的理论与临床知识，提高我国广大血液科医生对MM的诊治水平，造福广大MM患者。

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会，紧密围绕多发性骨髓瘤的规范化全程管理相关学术内容。

一、MM的预后因素多发性骨髓瘤（MM）的生物学特性决定了绝大多数患者难以逃脱复发和难治的不良结局。

好在新药开发非常迅速，MM的治疗已经进入了第二代新药和免疫治疗的时代。

多发性骨髓瘤不是一种疾病，而是一组生物学行为差别较大的异质性疾病。

认识克隆的异质性有助于进行危险度分层，新药研发，使得个体化治疗成为可能。

预后因素研究的主要目的就是筛选出高危的患者，并进行针对性的治疗。

影响MM生存的预后因素患者相关因素：1）年龄是MM的重要预后因素，高龄患者生存明显缩短。

临床工作中，需要对多发性骨髓患者进行年龄评估分层，最常用的指标是IMWG推荐的CGA评分，通过评估4个指标，即年龄、ADL（日常生活的能力）、IADL（日常生活使用器械的能力）以及（CCI）并发症指数对患者进行危险度分层。

2）遗传学异常是MM最重要的预后因素。

多发性骨髓瘤的遗传学异常可以分为两大类，一类为超二倍体，一类为非超二倍体，各占40%左右，还有15%两者同时存在。

多项研究证实，遗传学与多发性骨髓瘤的预后有明确的相关性。

3）其他，如LDH升高、循环肿瘤细胞、外周血浆细胞侵犯、浆细胞标记指数(PLCI)、髓外病变、NLR/PLR/MLR（分别代表肿瘤细胞对正常造血干细胞分化的影响）。

二、危险度分层体系及评价危险度分层体系1）D-S 临床分期。

是最早的临床分期，反映肿瘤负荷及疾病进程。

肿瘤负荷较重的患者预后相对较差。

硼替佐米等新药的出现，使多发性骨髓瘤患者病情迅速缓解，因此证明肿瘤负荷对多发性骨髓瘤预后的影响并不是太大。

2）ISS/R-ISS临床分期。

ISS临床分期是根据白蛋白及β2微球蛋白水平，将多发性骨髓瘤分成预后差别较大的三期。