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多肽药物的合成及构效关系分析标题：多肽药物的合成及构效关系分析摘要：多肽药物作为一类重要的生物活性分子药物，具有广泛的研究和应用前景。
它们因其特殊的生物活性、高效的靶向性和较低的副作用而被认为是改善传统小分子药物的有效途径。
然而，多肽药物的合成和构效关系研究面临许多挑战。
本论文将全面探讨多肽药物的合成方法及其与构效关系的研究，以期为多肽药物的设计和优化提供参考。
第一节：引言多肽药物是由氨基酸连接而成的短链肽或大分子肽，具有精确的结构和生物活性。
随着基因工程和化学合成技术的迅速发展，多肽药物的合成和研究越来越引起人们的关注。
本节将介绍多肽药物的概念、分类以及研究的重要性。
第二节：多肽药物的合成方法本节将详细介绍多肽药物的合成方法，包括化学合成法、酶法合成法、固相合成法和液相合成法等。
每种方法都有其特点和适用范围，需要合理选择和设计。
第三节：多肽药物的构效关系研究多肽药物的构效关系研究对于优化药物的生物活性和药代动力学性质至关重要。
本节将讨论构效关系的基本原理和研究方法，包括药物结构与活性的关系、药物结构的改变对活性的影响、定量构效关系的建立等。
第四节：多肽药物的临床应用本节将综述多肽药物在临床应用方面的研究进展，包括免疫调节剂、抗肿瘤药物、生长因子、抗感染药物等。
重点介绍其治疗机制、应用案例和疗效评价等。
第五节：多肽药物的前景和挑战本节将探讨多肽药物的前景和挑战，包括多肽药物设计的难点、合成过程中的困难、稳定性和药代动力学等问题。
同时，本节将对未来多肽药物的发展方向进行展望。
结论：多肽药物作为一类重要的生物活性分子药物，具有广泛的研究和应用前景。
多肽药物的合成和构效关系研究是优化药物活性和药代动力学性质的关键。
然而，多肽药物的设计和合成仍然面临着许多挑战，需要继续深入研究和改进。
相信通过不断的努力，多肽药物的发展会有更好的前景。
有机化学基础知识点整理多肽的合成与蛋白质的结构有机化学基础知识点整理多肽的合成与蛋白质的结构多肽是由氨基酸按照一定顺序连接而成的生物大分子，是构成蛋白质的基本单位。
多肽的合成涉及到有机化学中的许多重要知识点，同时对多肽的合成方法有深入的了解有助于理解和研究蛋白质的结构和功能。
本文将对多肽的合成方法和蛋白质的结构进行详细的介绍和讨论。
一、多肽的合成方法1. 固相合成法固相合成法是目前多肽合成的主要方法之一，其特点是反应速度快、纯度高，适合合成较短的多肽序列。
该方法利用聚苯乙烯或聚酰胺基质作为载体，通过氨基酸与载体表面上的活性基团进行缩合反应来逐步合成多肽链。
此外，还可以引入保护基和有机溶剂等辅助剂来控制反应的进行。
2. 液相合成法液相合成法是多肽合成的传统方法，其核心原理是通过氨基酸分子之间的缩合反应来构建多肽链。
该方法适用于合成较长的多肽序列，但反应速度较慢且纯度较低。
液相合成法需要借助溶剂和试剂，以及净化和纯化等步骤来得到目标产物。
3. 化学合成法化学合成法又称非天然氨基酸合成法，通过合成非天然氨基酸来拓展多肽合成的可能性。
该方法可以引入更多的变化和功能基团，从而改变多肽的结构和性质。
常见的化学合成法包括马尔萨斯开环反应、迈尔琼氏反应和米氏缩合反应等。
4. 生物合成法生物合成法是通过利用生物系统中的蛋白质合成机制来合成多肽。
这种方法的优势是合成速度快、选择性高，但常受到生物系统的限制。
生物合成法主要包括蛋白质工程技术和基因工程技术等。
二、蛋白质的结构蛋白质是多肽的高级组织形式，具有复杂多样的结构和广泛的功能。
蛋白质的结构可以分为四个层次：一级结构、二级结构、三级结构和四级结构。
1. 一级结构一级结构是指多肽链上氨基酸的线性排列顺序。
氨基酸之间通过肽键连接，以胺基（NH）端和羧基（COOH）端作为起始和终止。
氨基酸序列的不同决定了蛋白质的种类和功能。
2. 二级结构二级结构是指多肽链上局部的空间排列方式。
多肽设计与合成技术研究进展1. 介绍多肽是由氨基酸分子通过肽键化学键连接而成的生物大分子，其结构和功能多样性，使其被广泛应用于药物研发、生物医学研究等领域。
多肽设计与合成技术是多肽药物研究的核心技术之一，研究进展及其应用价值备受关注。
2. 多肽药物的结构和功能多肽药物具有许多优点，如易于合成和改良，具有高度的生物活性和选择性等。
此外，多肽具有结构和功能多样性，能够模拟天然激素、抗体、酶等生物大分子的作用，同时也能够创造新型具有生物活性的化学实体。
例如，多肽中的不对称氨基酸、剪切型肽等为多肽结构和功能的设计提供了新的思路和方向。
3. 多肽设计和合成技术多肽的合成和设计需要许多关键的步骤，包括肽链组装、侧链保护、肽键缩合、纯化和质量分析等。
当前主要的多肽合成方法可分为传统方法和化学方法。
传统方法主要包括化学合成和生物学合成两种方法。
化学合成依靠固相合成技术，生物学合成主要靠自然的翻译反应。
化学方法则是建立在肽链缩合和保护反应基础之上的纯化技术，包括Boc和Fmoc保护策略、反应缩合策略等等。
同时，多肽后修饰技术也是多肽合成的关键步骤。
4. 多肽设计和合成技术的研究进展多肽设计和合成技术的研究进展主要包括以下两方面：(1) 新型多肽合成方法目前，多肽合成方法的研究越来越倾向于新型合成方法，例如点击合成、不对称氨基酸合成等。
其中，点击合成技术因其具有高效性、低副反应等优点，被认为是当前的多肽合成技术中最具前景的方法之一。
在此基础上，学者们还开发了许多新的策略，如将特定的化学反应纳入点击合成路径，从而优化多肽合成的效率和选择性。
(2) 新型多肽后修饰技术的开发多肽后修饰技术是多肽设计研究的重要方面之一，它不仅能够优化多肽的药物性质，还能够开发新的多肽药物。
近年来，学者们从多种角度开发了许多新的多肽后修饰方法，如酶促后修饰、可以增强血液循环稳定性等功效的糖基化修饰、以及锶-90电化学猝灭技术等。
这些方法为多肽药物的开发和应用提供了宝贵的思路和方法。
生物多肽的合成及应用研究在现代科学技术的不断发展中，越来越多的新物质被研发出来，其中生物多肽就是一种被广泛应用的新型生物材料。
生物多肽是由多个氨基酸分子链组成的一类高分子化合物，具有分子量小、构象灵活、反应活性高、生物相容性好等优点，因此受到了广泛的关注和研究。
本文将介绍生物多肽的合成方法及其应用研究。
一、生物多肽的合成方法生物多肽的合成方法有多种，其中较为常见的方法是化学合成、 DNA 插入表达法、化学修饰法及酶法合成等。
1、化学合成法化学合成法是指通过原子或具有反应活性的化学物质将氨基酸单体逐一连接而成的方法。
化学合成法的优点是可控性强，合成速度快，但由于合成过程中需要使用有毒有害化学试剂，且难以完全掌控反应条件，因此存在化学污染和产物不纯的问题。
2、DNA 插入表达法DNA 插入表达法是将氨基酸序列编码成 DNA 序列，通过转染、感染等方式将DNA 导入基因表达系统，使其在细胞中合成生物多肽。
DNA 插入表达法的优点是可控性好、纯度高，无化学污染，但其缺点是合成速度较慢，有可能会导致表达系统的负荷过大而受损。
3、化学修饰法化学修饰法是指利用化学方法在已有的生物多肽分子上对其进行修饰，产生新的生物活性功能等。
化学修饰法的优点是可实现对特定化学键的修饰，使生物多肽具有新的功能。
但其缺点是需要对目标生物多肽分子有深入的了解，可能会面临操作复杂、产物不纯等问题。
4、酶法合成酶法合成是指利用酶类催化作用连接氨基酸分子来合成新的生物多肽。
酶法合成的优点是具有较高的反应速度和产物纯度，但其缺点是酶类催化反应受到复杂的生物环境因素的影响，有时不稳定。
二、生物多肽的应用研究生物多肽作为新型生物材料，其应用研究已经涉及到了许多学科领域，如医学、生物工程、材料科学等。
1、生物多肽在医学方面的应用生物多肽在医学方面的应用主要包括：（1）药物递送系统由于生物多肽分子具有较小的分子量，灵活的结构和可调节的电荷特性，在设计药物递送系统时可以将其作为载体，通过化学修饰、结构定向等方法对其进行控制性修饰，从而实现对药物释放的精确控制。
多肽药物的合成及其临床应用多肽药物，是指由两个或两个以上的氨基酸分子通过肽键连接构成的有机化合物。
与小分子化学药物相比，多肽药物具有相对较大的分子量和良好的结构可控性，可以更准确地作用于体内目标蛋白，因此被广泛应用于各种治疗领域。
多肽药物的合成多肽药物的合成过程需要借助化学合成或生物合成的方法。
其中，化学合成是指通过合成蛋白单体，通过体外反应方式合成多肽链的过程。
同时，生物合成则是指利用生物技术手段，使生物体内不同酶的作用作用于特定的氨基酸，最终形成多肽链结构。
两种方法各有优劣，要根据目标药物的具体情况来进行选择。
在化学合成中，常用的手段包括聚肽法、脂肽法、以及一些特殊的反应方法，如借助于亲电或亲核取代反应、酰基化反应、SPPS等。
但化学合成多肽药物流程中，往往为避免其分子的非特异性交联并提高其水溶性、稳定性及药效性等，需要对多肽药物进行修饰，例如交联修饰、剪切修饰、N或C端修饰等。
这些修饰手段有时甚至可影响多肽药物的药物代谢动力学、半衰期以及免疫原性。
生物合成则通过基因工程、蛋白工程等技术，借助于各种重组蛋白质的表达、纯化和具体修饰手段，来合成多肽链，并且其能够以高度特异性地作用于目标，具有药效优势。
多肽药物的应用多肽药物能够具有很多应用，其在感染性、肿瘤性、心血管、神经和内分泌等方面应用较多。
一方面，多肽药物和衍生物可以作为肿瘤治疗药物，它们可以具有高目标性和强催化效率，能够特异性地与肿瘤细胞表面的靶点结合，促进细胞凋亡或免疫作用，从而实现肿瘤细胞的抑制和杀死，如卡培他滨、替瑞珠单抗、多糖肽、干扰素等等。
另一方面，多肽药物也可以作为心血管药物，主要通过抗高血压、抗心肌缺血、抗心血管疾病、促进血管增生等，如他汀类、降压类药物等。
除此之外，多肽药物还可以在神经系统和内分泌系统中得到广泛应用。
例如，防止中枢神经系统疼痛药物、改善血糖调节剂、促甲状腺素释放药物等等。
在应用多肽药物的过程中，必须注意多肽药物的高度特异性和易降解性，需要开发合适的优化剂量方案和合适的药物传递系统来加强药物效果，增加治疗效果。
多肽类药物的合成和构效关系研究随着现代医学的不断发展，多肽类药物在治疗疾病方面也越来越受到人们的关注。
与传统化学药物相比，多肽类药物具有疗效强、特异性高、副作用小等优点，因此被广泛用于治疗肿瘤、心血管疾病、免疫疾病等多种疾病。
而在多肽类药物的研究和开发过程中，合成和构效关系研究是非常重要的一环。
多肽类药物的合成过程多肽类药物的合成过程比较复杂，需要经过多个步骤。
首先需要筛选出具有生物活性的多肽结构，用荧光素法等手段对多肽的质量和结构进行检测。
然后通过特定的保护基和活化剂等中介体在固相或溶液相中进行肽链合成。
合成过程中需要选择合适的化学物质，通过控制反应的条件、时间、温度等参数，使得多肽分子链能够正确地连接起来。
最后需要对合成后的多肽进行纯化，在适当的溶剂中进行溶解，如乙腈、二甲亚砜等。
纯化后的多肽样品可以通过质谱、高效液相色谱等手段进行检测，确认其品质和纯度。
多肽类药物的构效关系研究多肽类药物的构效关系研究是指通过对多肽的结构、构象、药效等因素的研究，揭示不同结构的多肽分子与药效之间的关系。
这些研究结果对于药物分子的设计和改进非常重要。
多肽的结构和构象研究多肽分子的结构和构象决定了其能否与特定的受体发生作用，从而发挥治疗作用。
因此，多肽的结构和构象研究是多肽类药物研究的重要方向。
结构研究可以通过核磁共振、X射线晶体学等技术对多肽的分子结构进行解析。
而构象研究则可以利用圆二色性、核磁共振等技术对多肽分子的构象进行研究。
多肽的药效研究多肽分子的药效是其发挥治疗作用的关键。
多肽的药效研究主要包括对多肽的生物活性、作用机制、亲和力等各方面的研究。
药效研究可以通过细胞实验、小鼠和大鼠模型实验等方式进行。
通过这些实验，可以评估多肽类药物的疗效和安全性，并找出优化药物分子结构的方法。
结语多肽类药物作为一种新型的药物，具有疗效强、特异性高、副作用小等优点，被广泛用于治疗肿瘤、心血管疾病、免疫疾病等多种疾病。
在多肽类药物的研究和开发过程中，合成和构效关系研究是非常重要的一环。
多肽药物的合成及应用研究多肽药物是由两个以上的氨基酸残基经过肽键连接而成的化合物，是一类新型生物制剂，逐渐成为今后药物研究的一个热点领域。
由于其具有氨基酸残基共价键结构，具有特别的功能和特性，如靶向效应好、生物活性高、渗透性强、代谢性能较好等，因此受到了人们广泛的关注。
本文将介绍多肽药物的合成及应用研究的基本情况，并探讨其未来发展趋势。
一、多肽药物的合成方法1.1化学合成法多肽药物的合成方法有化学合成法、生物技术法和半合成法三种。
化学合成法是指通过合成化学的方法，一步步合成目标多肽，这种方法的优点是快速高效，可合成各种非天然多肽，但通常合成要求很高，价格昂贵。
1.2生物技术法生物技术法是通过利用大肠杆菌、酵母菌、柿子等生物体合成该多肽，具有显著的优点，如省时、省力、成本低、无需高级设备等，但存在的问题是结构复杂，不适用于合成大分子量的多肽成分。
1.3半合成法半合成法是利用化学合成法降低多肽的分子量，形成不同分子量的肽衍生物。
这样可以通过降低质量，提高合成效率。
二、多肽药物在医疗领域中的应用因此，多肽药物的出现是一个很好的解决方案。
多肽药物有很多的优点，逐渐得到了临床医生的认可，具体如下。
2.1靶向作用多肽药物具有高度的靶向作用，能够精准地识别疾病细胞，从而在疾病治疗中有更高的治疗效果。
2.2渗透性强多肽药物可以很好地渗透入病变组织或细胞内，从而在治疗上更加高效。
2.3代谢性能佳多肽药物的代谢性能也比较好，能够在体内进行代谢并且不会产生很多不良反应，因此在临床应用中更加安全可靠。
2.4抗体药物开发多肽药物结构相对简单，使其吸引了更多抗体药物的研究，为生物技术领域带来了很多实际应用。
三、未来多肽药物的发展趋势未来，随着新型多肽药物的不断涌现，多肽药物将逐渐成为医疗领域中的主流之一。
未来的多肽药物具有以下几个趋势。
3.1多肽药物的半合成技术及混合方法的研究随着人们对多肽药物的认识和技术的不断发展，多肽药物的半合成技术及混合方法将逐渐成为发展的热点。
生物活性多肽的合成及生物学功能研究多肽是一种重要的生物分子，由多个氨基酸残基通过肽键连接而成。
许多生物活性多肽在生物学上具有重要的作用，比如荷尔蒙、神经传递物质和免疫调节因子等。
随着生物技术的发展，合成生物活性多肽成为了研究和开发药物的重要手段。
本文将介绍多肽的合成方法以及一些生物学功能的研究进展。
一、多肽的合成方法常用的多肽合成方法包括化学合成和生物合成。
化学合成是通过化学反应将氨基酸残基连接起来，合成目标多肽。
其中最常用的合成方法是固相合成，即将第一个氨基酸残基固定在固相合成柱上，并将剩余的氨基酸残基按照一定的顺序加入，通过反应将它们依次连接起来。
最终得到合成的多肽。
还有一些其他的合成方法，比如液相合成、溶液合成和反向相合成等，但均不能像固相合成方法那样具有高效性和方便性。
生物合成主要是利用生物系统（细胞或微生物）合成多肽。
常用的方法有两种：一是通过转基因技术将目标多肽的基因导入到某些特定的细胞或微生物中，由其自身产生所需要的多肽；二是利用已经存在的生物系统，比如广谱抗生素作用的青霉素，就是从青霉菌中提取得到的一种多肽。
二、生物活性多肽的生物学功能1.神经传递物质多肽是神经传递物质中的重要组成部分，能够调节神经细胞之间的相互作用。
比如它们可以提高或降低神经元之间的电流传递速度，从而影响大脑中的某些功能。
2.免疫调节因子许多多肽在免疫系统中具有重要的作用，可以调节免疫反应的效应，增强或抑制免疫系统中的某些相互作用。
3.荷尔蒙多肽是荷尔蒙的一个类别，通过调节人体内的生理过程来发挥作用。
许多荷尔蒙可以影响人体内的代谢率、消化性能、生殖系统、心跳率和血压等生理过程。
三、多肽的应用因为多肽具有生物学活性，因此在临床上具有广泛应用的前景。
这些多肽在新型药物研究中也发挥了重要作用，如GLP-1类似物用于2型糖尿病的治疗、ACEI 药物用于降低高血压等。
还有一些多肽也正在作为治疗癌症或肌萎缩症等疾病的药物，目前正在不断进行研究。
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多肽药物的合成及构效关系分析多肽药物是一类以氨基酸序列为基础的药物，具有广泛的临床应用前景。
多肽药物已经在多个疾病治疗中显示出了显著的疗效，例如克隆抗体等蛋白质生物药物。
然而，受限于其易降解、较短的半衰期和较高的制备成本等因素，多肽药物的研发和应用仍存在一定的挑战。
因此，寻求更有效的多肽药物的合成方法以及深入探究其构效关系具有重要的理论和实践意义。
多肽药物的合成涉及到多步化学反应和合成技术的综合运用。
合成多肽药物的方法主要包括固相合成法和液相合成法。
固相合成法是一种在固体支架上逐步加入氨基酸单体、活化剂和去保护剂等进行反应的方法，而液相合成法则是在溶液中进行反应合成多肽。
这两种合成方法各有优缺点，需要根据具体的研究目的和实际情况进行选择。
在实际应用中，研究人员往往结合不同的合成策略，灵活应用以提高合成效率和产物纯度。
除了合成方法的选择外，合成多肽药物还需要考虑到其构效关系。
多肽药物的生物活性与其分子结构密切相关，包括氨基酸序列、立体构型、空间结构等因素。
研究多肽药物的构效关系可以帮助我们更好地理解其作用机制，指导合理设计更有效的药物分子。
在构效关系分析中，除了定量结构活性关系（QSAR）等传统方法外，近年来还涌现出了许多新的分析技术，如蛋白质晶体学、核磁共振等，这些技术的运用为揭示多肽药物的构效关系提供了新的途径。
另外，多肽药物的改性和修饰也是实现多肽药物高效合成的重要手段。
通过化学修饰、聚肽技术、PEGylation等方法可以改善多肽药物的稳定性、生物活性和药代动力学特性，提高其临床应用的效果。
例如，聚肽技术可以将多个单体结合在一起形成更大的多肽分子，增强其生物活性和稳定性。
而PEGylation技术则是将聚乙二醇（PEG）基团引入多肽分子中，延长其血浆半衰期，减少免疫原性，提高药物的稳定性。
在多肽药物的研究和开发过程中，合成技术和构效关系分析的深入研究对于提高药物的疗效和安全性起着至关重要的作用。
进展评述β-多肽的合成及其二级结构的研究陈忠周 李艳梅* 赵 刚 赵玉芬(清华大学化学系 生命有机磷化学教育部重点实验室 北京 100084)陈忠周 男,25岁,博士生,从事生物有机化学研究。
*联系人国家自然科学基金和曹光标高技术发展基金资助项目 1998-09-30收稿,1999-03-17修回摘 要 系统地介绍和评述了β-氨基酸和β-多肽的合成、以及β-多肽的二级结构与性质等研究领域近年来的进展。
β-多肽具有可预测和可再生的折叠形式、二级结构多样性、对酶稳定等优点,在药物及催化剂领域中有很广阔的应用前景。
关键词 β-氨基酸 β-多肽 合成 二级结构 生物活性Abstract Recent adv ances in the sy nthesis o f β-amino acids and β-peptides,a nd the inv estiga tio nsof the seco ndar y str uctur es and bio logical activ ity of β-peptides a re intro duced a nd review edsystema tica lly.β-Peptides,which hav e pr edicta ble and repro ducible folding pt terns,ma ny kinds ofseco nda ry st ructures and specia l stability against peptidases,ar e being ev aluated a s a po tential so urce ofnew dr ug s and catalysts .Key words β-Amino acid,β-Peptide,Sy nthesis,Seco ndar y str uc ture,B io lo gica l activ ity氨基与羧基之间相隔两个碳原子的氨基酸通常被称为β-氨基酸(β-aa )[1]。
在碳-2或-3位置上具有侧链的β-氨基酸分别记为β2-Xxx 和β3-Xx x ,如在碳-2位置上有甲基侧链的β-氨基酸记为β2-Ala 。
由β-氨基酸构成的多肽称为β-多肽。
对β-多肽的研究近年来之所以引起国际上如此广泛的关注,是由于它们具有与PN A 极其相似的特性:具有特定的空间结构和生物活性,但在生物体内却不易被酶所分解破坏,因此具有广阔的医药应用前景。
尽管自然界中β-氨基酸的含量大大少于α-氨基酸,但它们也是许多天然产物的重要组成部分。
如天冬氨酸及其衍生物可被视为一种β-氨基酸;抗肿瘤药物紫杉醇[2]、β-环内酰胺抗生素(如卷曲霉素、紫霉素)[3]、从海洋生物中得到的大环肽[2]以及其它天然产物中均有β-氨基酸。
β-氨基酸在天然产物中起着不可替代的作用。
在已知的天然聚合物中,蛋白质和RN A 是目前所知的仅有的两类具有紧密、确定构象的聚合物,它们特定的折叠方式使构成活性位点的官能团之间形成精确的空间取向关系从而形成活性位点,因而能够执行如催化和选择性识别等复杂的化学操作。
由于蛋白质和RN A 具有高效性和高度专一性,这促使化学家考虑是否存在一种能够折叠成专一、紧密、确定构象而形成活性位点的新型聚合物,把蛋白质和RN A 的功能应用到普通的化学合成中。
因此具有确定和可预测折叠倾向的分子骨架将是设计这些专一性分子器件的基础。
而β-多肽具有以下特点:有螺旋、β-折叠、反转、管状堆积等多种二级结构,并且不同的残基决定着不同的二级结构类型[4]并可以被预测,对常见的蛋白·21·ht tp ://china .chemistry mag .o rg 化学通报 1999年第11期DOI:10.14159/ k i .0441-3776.1999.11.006酶很稳定等,因此β-多肽在药物和催化剂等领域具有很广阔的应用前景。
自从50年代以来,科学家就致力于β-氨基酸的合成及应用研究[3],而对β-多肽的研究却相对较少,仅限于一些简单结构如聚天冬氨酸或聚β-Ala [5]的构象研究。
最近两三年来,由于Seebach 小组在1995年用胺基代替寡聚(R)-3-羟基丁酯中的氧原子后得到一个稳定的螺旋结构及其对胃蛋白酶很稳定的结果[5],激起人们研究β-多肽的热潮。
1 β-氨基酸的合成β-氨基酸的合成研究得较多,较成熟的方法有:1.1 由α-氨基酸骨架中插入一个碳原子得到β-氨基酸最常用的方法是利用Wo lff 重排的方法(即Arndt -Eistert 法):把保护氨基的α-氨基酸转变成重氮化合物,在光照或银化合物存在下进行W olff 重排,而后与含活泼氢的化合物反应,生成β-氨基酸衍生物(1)[6]: Y =肽酰基或Bo c ,Cbz 等保护基团;HX =H 2O ,RO H ,RN H 2,或核苷,氨基酸及糖等反应1的最大优点为反应后构型保持不变,可获光学纯、产率为78%～93%的β-氨基酸衍生物;当Y 为肽酰基,H X 为氨基酸时,这个反应就可用于合成β-多肽;当HX 为核苷或糖时,该反应即为在核苷或糖上接β-氨基酸。
当H X 中含有多个活泼氢时,由于各个活泼氢化学性质的差异、立体位阻不同等原因,它们的反应速度相差很大,可以选择性地与某个活泼氢反应,因此有可能与没有保护的天然化合物如糖、核苷酸等直接反应得到纯度较高的产物。
如2式[6]所示: 产物中以5’位酰化产物为主,而3’位产物很少(产率为10%);而嘧啶环上没有发生任何反应。
目前已经成功应用于合成β-氨基酸类似方法还有许多:如把羧基还原成羟基,再用CN 取代,氧化得到β-氨基酸[3];保护了氨基的α-氨基酸与2-噻唑基锂反应,再氧化还原得到β-氨基酸产物[7];先将α-氨基酸的羧基还原成酮,经Wittig 反应,对烯进行硼氢化反应,再氧化得到β-氨基酸[3]等方法。
这些方法都可以得到立体选择性很好的产物,且构型保持不变,但由于这些方法的使用范围有限,故应用不是很广。
1.2 由天冬氨酸及其衍生物制备β-氨基酸由于天冬氨酸及其衍生物已具有β-氨基酸的骨架,选择适当的反应条件可得到光学纯的取代β-氨基酸。
天冬酰胺可与醛形成六元环中间体,产生“手性诱导”(原有的天冬酰胺的手性可以控制中间体中叔丁基的手性),通过脱羧、取代、还原可得到产率和光学纯度均很高的取代β-氨基酸。
反应过程如3式所示[8]:·22·化学通报 1999年第11期 http ://ww w .chemistr ymag .o rg 在上述反应Ⅱ→Ⅲ中,醛是一种最佳的亲电试剂,生成含有羟基侧基的中间体,再与乙酐反应生成酯并被NaBH 4还原成烷基侧基的产物Ⅲ。
在Ⅲ→Ⅳ过程中,Na BH 3CN 从Ⅲ的立体位阻最小面进攻,反应产率很高,且立体选择性很高。
在醋酸钯、膦化合物存在下,碘代烷从背面进攻中间体Ⅰ,生成反式中间体,还原成反式产物(4)[9]。
此外,类似的方法还有很多:如(1)直接保护β-羧基,将α-羧基还原为羟基,而后衍生成一系列β-氨基酸[3];(2)把β-羧基还原为氰基而保护,再把α-羧基还原为羟基,与有机金属试剂反应得到取代β-氨基酸[3]。
这两种方法均保持构型不变,而形成六元环中间体Ⅰ的方法可以根据反应处理步骤的不同得到不同构型的β-氨基酸。
1.3 对称二酯的酶解法对称二酯的酶半水解法一直被广泛用于合成β-取代β-氨基酸,如反应式5[10]: 由于自由的氨基易通过氢键参与酯水解过程,使反应立体选择性变差,故必须对中间产物Ⅴ的氨基进行保护。
在猪肝酯酶存在下,可选择性地催化水解其中的一个酯基得到β-氨基酸。
该β-氨基酸在三苯基膦、二吡啶基二硫醚存在条件下,可得到β-环内酰胺抗生素的重要前体氮杂环丁酮。
这个方法得到的产物光学纯度很高。
另外,对得到的β-氨基酸还可以通过两步反应(①DCC /BuOH ;②NaO H)得到相反构型的β-氨基酸[10]。
1.4 丙烯酸及其衍生物的胺迈克尔加成法胺与丙烯酸及其衍生物进行共轭加成是一种比较简单的合成β-氨基酸的方法。
由于胺无法与α,β-不饱和酸直接加成,一般是采用先与丙烯酯、丙烯腈等加成的方法。
当丙烯酸衍生物上的α,β位有取代基时,胺的迈克尔加成将生成一个新的手性中心。
因此控制加成的立体化学成为合成光学纯β-氨基酸的关键:一般采用手性或立体位阻很大的丙烯酸酯和胺来控制加成的立体化学过程。
作·23·ht tp ://china .chemistry mag .o rg 化学通报 1999年第11期为胺的来源物质有苄胺、手性胺、羟胺、异脲化合物、胺锂、硅胺烷、胺铜锂等。
6式[11]是合成α-位取代β-氨基酸中一个常见的例子。
此法可用于合成环取代β-氨基酸(7)[3]: 反应式7生成的五元环β-氨基酸在研究β-多肽构象中具有很重要的作用。
六元环的β-氨基酸(如2-氨基环己烷基甲酸)的合成方法与此类似。
此外,在手性介质中也可以合成出手性β-氨基酸[3],但选择性和产率均不甚理想。
1.5 3-胺基丙烯酸衍生物的加氢反应可采用手性酯或手性催化剂来控制3-氨基丙烯酸衍生物加氢过程的立体化学。
常用的手性催化剂主要有BIN Ap -Ru 络合物、Rh 的手性络合物等,产物的立体选择性很好。
8式[12]是一个利用手性酯来控制加氢过程的反应。
此外,也可以利用分子内氢键限制C —N 键旋转[3]来生成手性β-氨基酸。
1.6 C N 双键等价物的亲核加成反应有机金属试剂或烯醇类似物与亚胺及其等价物的亲核加成反应可得到β-取代的β-氨基酸。
常用于生成烯醇类似物的化合物有:酯的锡烯醇式、三甲基硅烯醇式、锂烯醇式、钛烯醇式、硼烯醇式化合物等;有机金属试剂有:烯丙基金属化合物、酯的α-位的锡化合物、Reforma tsky 试剂等。
反应过程如9式[13]所示: 此外,环加成反应也可用于合成β-氨基酸,反应有[2+2]和[2+3]环加成两种类型。
环加成反应的优点是立体选择性很强,光学纯度很高。
反应例子如下(10)[3]。
·24·化学通报 1999年第11期 http ://ww w .chemistr ymag .o rg 1.7 由β-氨基酸的α-取代制备取代β-氨基酸从β-氨基酸制备α-取代β-氨基酸是一种常用的制备对映异构β-氨基酸方法。
通常是在强碱条件下去质子化,再与如伯卤代烷或醛等亲电试剂反应。
一般来说,反应产率较高且立体选择性很好(如反应式11)[14]。
亲电试剂以反式进攻为主,也可以得到α-二取代β-氨基酸。
此外,也可以通过引入大基团形成六元环结构,再烷基化得到α,β-二取代β-氨基酸(如反应12)[3]。
