第二节_膜表面受体介导的信号转导
- 格式:doc
- 大小:629.50 KB
- 文档页数:41
细胞生物学中的膜受体结构与信号转导细胞膜受体是生物学研究中的一个重要课题,它们对于细胞的正常生理功能以及疾病的形成都具有重要的影响。
膜受体是指位于细胞膜上的蛋白质,能够响应外界信号分子的结合并传递信号,从而控制细胞的生理活动。
这些外界信号分子可以是激素、神经递质、细胞因子等。
膜受体的结构及其信号转导机制是近年来生物学研究的热门领域之一。
一、膜受体结构膜受体分为离子通道型、酪氨酸激酶型、酰基酶型、G蛋白偶联型等几种类型。
其中,G蛋白偶联型受体在人体中是最广泛存在的一类受体。
它们的结构都由七个跨膜螺旋结构组成,可使蛋白质从细胞膜内部贯穿到膜外,每个螺旋结构中具有不同的氨基酸序列。
这些螺旋结构组成一个类似于枪托的外形,被称为“7TMB”(seven transmembrane helices bundle)结构。
7TMB结构是G蛋白偶联型受体与其他一些受体分子的独特标志。
二、信号转导信号转导是指外界信号分子与膜受体结合后,膜受体内部启动级联反应的过程,将信号传递给细胞内部,引起细胞活动的变化。
G蛋白偶联型受体是信号转导过程中重要的参与者。
它们通过膜上的七个跨膜结构与G蛋白相互作用,从而引起以下信号转导事件:1.激活腺苷酸酶(adenylyl cyclase):当一个激动剂分子与负责激动剂作用的G蛋白偶联型受体结合时,该受体活跃化,离开G蛋白并促进腺苷酸酶的活化,催化cAMP(环磷酸腺苷)的形成,cAMP 激活蛋白激酶A(PKA)而引发细胞内的后续反应过程。
2.使钙离子脱敏:肌肉收缩的调节和其他生理过程中,钙离子扮演了重要的角色。
G蛋白偶联型受体上的钙离子通道蛋白与 G蛋白偶联型受体互作,导致钙离子水平在细胞内缓慢下降。
这就使得钙离子接收体在没有外部钙离子贡献的情况下,难以响应内源性信号分子的作用。
3.激活酪氨酸激酶:一些受体是酪氨酸激酶受体。
受到激活剂分子的激励后,它们会召集酪氨酸激酶进入细胞内。
该过程又分为两次活化,第一次活化发生在受体和酪氨酸激酶之间,第二次则是在酪氨酸激酶与其底物的内部反应。
细胞信号传导的途径细胞信号传导是维持生命活动的重要过程,它使得细胞能够感知和响应外界环境的各种刺激。
一旦信号被传递到细胞内部,它将引发一系列分子事件,最终导致特定的细胞行为或生物学功能的改变。
本文将针对细胞信号传导的主要途径进行探讨。
一、细胞膜上的受体介导的信号传导细胞膜上的受体是感知外界刺激的主要途径之一。
它们可以分为离子通道受体和酪氨酸激酶(RTK)受体两大类。
离子通道受体可以通过改变细胞膜上的离子通道通透性,使离子进出细胞,从而改变细胞内离子浓度和电位,引发信号传导。
而RTK受体则可以激活下游的信号转导蛋白,如Ras/MAPK通路和PI3K/AKT通路等,进一步调控细胞的增殖、分化和存活等生理功能。
二、胞内受体介导的信号传导除了细胞膜上的受体,胞内受体也起着重要的作用。
胞内受体主要指核受体家族,如雌激素受体(ER)和孕酮受体(PR)等。
这些受体位于细胞核内,当配体如激素结合到受体上时,受体会发生构象改变,形成激活状态。
激活的受体-配体复合物将与DNA结合,调控特定基因的转录,进而影响细胞的生物过程和功能。
三、细胞内信号传导通路在细胞内部,信号通常通过一系列信号转导通路进行传递。
其中,Ras/MAPK通路和PI3K/AKT通路是最为经典和重要的两条通路。
Ras/MAPK通路的激活依赖于RTK受体的激活,它能够调节基因表达、细胞生长和分化等过程。
PI3K/AKT通路则与细胞的存活、增殖和细胞周期调控密切相关。
四、细胞间的信号传导除了细胞内信号传导,细胞间的信号传导也是维持组织和器官功能的重要手段。
细胞间的信号传导可以通过细胞间直接接触的方式,如通过细胞间连接和细胞间通道进行信号传递。
此外,细胞还可以通过释放信号分子,如细胞因子、神经递质等,在周围环境中扩散,并作用于距离较远的细胞,实现信号传导。
细胞信号传导是一个复杂而精密的过程,涉及多个信号分子和通路的相互作用。
了解细胞信号传导的途径对于揭示细胞功能和生物学过程具有重要意义。
细胞膜受体的信号转导机制细胞膜受体作为细胞内外信号交流的关键部分,扮演着信号的接收和转导的重要角色。
在细胞膜受体的信号转导机制中,涉及多种分子、蛋白质和化学物质的相互作用和调控。
本文将详细介绍细胞膜受体的信号转导机制,包括受体激活、信号传递和反应。
一、受体激活细胞膜受体可以通过多种方式被激活,如化学因子、光照、电信号等。
其中,化学因子是最常见的受体激活方式。
当外界的化学信号分子(如激素、神经递质等)与细胞膜上的受体结合时,受体会发生构象改变,进而激活信号传递的过程。
二、信号传递受体激活后,信号需要被传递到细胞内部。
传递的过程主要通过信号转录因子、蛋白激酶和蛋白磷酸酶等分子参与完成。
在信号传递过程中,一些分子会发生磷酸化、解磷酸化等化学修饰,从而调节它们的活性和功能。
1. 蛋白激酶蛋白激酶是信号转导中的重要组成部分,常见的有丝氨酸/苏氨酸激酶(MAPK)和酪氨酸激酶等。
当受体激活后,一些蛋白激酶会被活化,并进入细胞核,参与基因转录的调控。
通过磷酸化等修饰方式,蛋白激酶能够调控下游的基因表达,从而影响细胞的功能和行为。
2. 蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶在信号转导中起到负调控的作用。
当受体激活后,一些蛋白磷酸酶会被激活,并参与信号的解除与终止。
通过蛋白磷酸酶的活性调节,细胞能够迅速响应信号的变化,并及时进行适当的调整。
蛋白磷酸酶的活性异常与多种疾病的发生和发展相关。
三、反应信号传递后,细胞会做出相应的反应。
具体的反应形式取决于信号的特性和细胞的类型。
有些反应可能是细胞内部的改变,如基因转录的启动和抑制,细胞器的重定位等。
有些反应则可能是细胞外部的改变,如细胞的运动,细胞周期的调控等。
这些反应的发生需要多个分子和蛋白质的协同作用,以实现信号的正确传导和正确的细胞功能。
细胞膜受体的信号转导机制是一个复杂而精密的过程。
通过受体的激活、信号的传递和反应的发生,细胞能够及时地感知外界变化,并做出相应的调整。
研究细胞膜受体的信号转导机制不仅有助于揭示生命活动的本质,还为药物研发和疾病治疗提供了重要的理论和实践基础。
受体介导的信号转导随着现代科学技术的不断发展,受体介导的信号转导已经成为细胞学研究的一个重要领域。
对于细胞内外环境的信息传递以及细胞生命活动的调节、控制和调控,信号转导扮演着至关重要的角色,而受体介导的信号转导则是信号转导中最为重要的环节之一。
一、受体介导的信号转导的定义和作用受体介导的信号转导是指生物体内分子信号在外界刺激下,通过细胞膜上的受体分子传递到细胞内,从而激活一系列的生化反应,最终调控细胞的生理功能和代谢活动。
在这个过程中,受体分子扮演着关键的角色,它们既能识别具体的外界信号,又能启动一系列下游的信号传递分子,促进生物体对外界环境变化的适应和反应。
二、受体介导的信号转导的类型目前,关于受体介导的信号转导存在着多种分类方式,其中常见的有以下几种:1、离子通道型受体介导的信号转导这种类型的受体介导的信号转导,传递过程中虽然不需要通过多种信号转导蛋白,但是具有快速、短暂和在静息态下低能耗的特点,常见的受体有神经递质受体和离子通道,在激活时通过控制物体表面区域的离子浓度来促进离子的通道形成,从而实现信号的快速传递。
2、酶联受体介导的信号转导酶联受体介导的信号转导常见于生长因子和激素家族,通过它们,能够引发一系列的生化反应过程,从而调节生物体的生长发育和细胞增殖等生命活动。
酶联受体介导的信号转导机理比离子通道类型更为复杂,需要在激活过程中依赖其他多种信号转导蛋白的共同作用。
3、G蛋白偶联受体介导的信号转导这种类型的信号转导,可以在细胞表面上识别多种化学物质,包括激素、神经递质、细胞杀伤因子等,并能启动一系列下游的信号传递过程,以实现对于外界环境的适应和反应。
在G蛋白偶联受体介导的信号转导中,G蛋白的激活是关键的一环,它能够调节去极化和建立离子梯度等一系列过程,从而影响下游的生化反应过程。
三、受体介导的信号转导的应用由于受体介导的信号转导在细胞生物学和微生物学中的重要作用,其相关研究也已经成为了生物技术和医学研究的热点之一。
第二节膜表面受体介导的信号转导亲水性化学信号分子:* 有神经递质、蛋白激素、生长因子等* 它们不能直接进入细胞只能通过膜表面的特异受体,传递信号使靶细胞产生效应膜表面受体主要有三类(图8-7):①离子通道型受体(ion-channel-linked receptor)存在于可兴奋细胞②G蛋白耦联型受体(G-protein-linked receptor)③酶耦联的受体(enzyme-linked receptor)后2类存在于大多数细胞在信号转导的早期表现为一系列蛋白质的逐级磷酸化使信号逐级传送和放大。
图8-7 膜表面受体主要有3类一、离子通道型受体离子通道型受体(图8-8):* 离子通道的受体即,配体门通道(ligand-gated channel)* 主要存在于神经、肌肉等,可兴奋细胞其信号分子为神经递质* 神经递质+受体,而改变通道蛋白的构象离子通道,开启or关闭改变质膜的离子通透性瞬间(1/1000秒),胞外化学信号→电信号继而改变突触后细胞的兴奋性* 位于细胞膜上的受体,一般4次跨膜位于质网上的受体,一般6次跨膜* 离子通道型受体分为阳离子通道,如乙酰胆碱、谷氨酸、五羟色胺的受体阴离子通道,如甘氨酸&γ-氨基丁酸的受体* 如:乙酰胆碱受体(图8-9、10)以三种构象存在2分子乙酰胆碱的结合使通道处于开放构象但受体处于通道开放构象状态,时限十分短暂在几十毫微秒,又回到关闭状态然后,乙酰胆碱与受体解离受体恢复到初始状态做好重新接受配体的准备图8-8 离子通道型受体synaptic cleft:突触间隙图8-9 乙酰胆碱受体结构模型图8-10 乙酰胆碱受体的三种构象图8-11 神经肌肉接触点处的离子通道型受体二、G蛋白耦联型受体G蛋白* 3聚体GTP结合的调节蛋白,简称G蛋白(trimeric GTP-binding regulatory protein)由α、β、γ,3个亚基组成位于质膜胞质侧* α 和γ亚基,通过共价结合的脂肪酸链尾部,与细胞膜结合* G蛋白在信号转导过程中,起着分子开关的作用(图8-12)当α亚基与GDP结合时,处于关闭状态与GTP结合时,处于开启状态* α亚基具有GTP酶活性其GTP酶的活性能被RGS(regulator of G protein signaling)增强RGS也属于GAP(GTPase activating protein)图8-12 G蛋白分子开关G蛋白耦联型受体,为7次跨膜蛋白(图8-13)* 受体胞外结构域,识别胞外信号分子,并与之结合* 胞结构域,与G蛋白耦联调节相关酶活性在细胞产生第二信使将胞外信号跨膜→胞* G蛋白耦联型受体包括,多种神经递质、肽类激素&趋化因子的受体在味觉、视觉&嗅觉中,接受外源理化因素的受体亦属G蛋白耦联型受体图8-13 G蛋白耦联型受体为7次跨膜蛋白由G蛋白耦联受体介导的细胞信号通路主要包括:cAMP信号通路磷脂酰肌醇信号通路(一)cAMP信号途径在cAMP信号途径中胞外信号&相应受体结合→调节腺苷酸环化酶活性→通过第二信使cAMP水平的变化→将胞外信号→胞信号1、cAMP信号的组分①激活型激素受体(Rs)or 抑制型激素受体(Ri)②活化型调节蛋白(Gs)or 抑制型调节蛋白(Gi)③腺苷酸环化酶相对分子量为150KD的糖蛋白跨膜12次在Mg2+ 或 Mn2+的存在下腺苷酸环化酶,催化ATP→cAMP(图8-14)。
图8-14 腺苷酸环化酶④蛋白激酶A(Protein Kinase A,PKA)* 由2个催化亚基、2个调节亚基组成(图8-15)* 在没有cAMP时,以钝化复合体形式存在* cAMP与调节亚基结合,改变调节亚基构象调节亚基、催化亚基解离,释放出催化亚基* 活化的催化亚基可使细胞某些蛋白的丝氨酸 or氨酸残基磷酸化改变这些蛋白的活性进一步影响到相关基因的表达图8-15 蛋白激酶A⑤环腺苷酸磷酸二酯酶(cAMP phosphodiesterase)催化cAMP→5’-AMP,起终止信号的作用(图8-16)图8-16 cAMP的降解2、活化型调节蛋白(Gs)调节模型(pp136,图5-25)* 细胞没有激素刺激,Gs处于非活化态α亚基与GDP结合,腺苷酸环化酶没有活性* 激素与Rs结合,Rs构象改变暴露出与Gs结合的位点使激素-受体-Gs结合Gs的α亚基构象改变排斥GDP,结合GTP而活化三聚体Gs蛋白→α亚基+βγ基复合物暴露出α亚基上,与腺苷酸环化酶的结合位点* 结合GTP的α亚基,与腺苷酸环化酶结合使之活化,并将ATP →cAMPGTP水解,α亚基恢复原来的构象α亚基与βγ亚基重新结合使细胞回复到静止状态*活化的βγ亚基复合物也可直接激活胞靶分子,具有传递信号的功能如,心肌细胞中G蛋白耦联受体在乙酰胆碱刺激下活化的βγ复合物开启质膜上的K+通道,改变心肌细胞的膜电位与膜上的效应酶结合βγ对结合GTP的α亚基,起协同or拮抗作用霍乱毒素* 催化ADP核糖基,共价结合到Gs的α亚基上致使α亚基丧失GTP酶的活性GTP不能水解* GTP永久结合在Gs的α亚基上α亚基处于持续活化状态腺苷酸环化酶永久性活化* 霍乱病患者,细胞Na+、水持续外流产生严重腹泻而脱水该信号途径涉及的反应链可表示为:激素→ G蛋白耦联受体→ G蛋白→腺苷酸环化酶→ cAMP →依赖cAMP的蛋白激酶A →基因调控蛋白→基因转录(图8-17)图8-17 Gs调节模型不同细胞对cAMP信号途径的反应速度不同* 在肌肉细胞1秒钟之,可启动糖原→葡糖1-磷酸,抑制糖原的合成(图8-18)* 在某些分泌细胞需要几个小时,激活的PKA→细胞核将CRE的结合蛋白磷酸化,调节相关基因的表达CRE(cAMP response element,cAMP响应元件)是DNA上的调节区域(图8-19)图8-18 cAMP信号与糖原降解图8-19 cAMP信号与基因表达CRE :cAMP响应元件3、Gi调节模型抑制型激素受体(Ri)对腺苷酸环化酶的抑制作用可通过2个途径:①通过α亚基与腺苷酸环化酶结合,直接抑制酶的活性;②通过βγ亚基复合物,与游离Gs的α亚基结合阻断Gs的α亚基,对腺苷酸环化酶的活化(图8-20)图8-20 Gi调节模型(二)磷脂酰肌醇途径在磷脂酰肌醇信号通路中→胞外信号分子,与细胞表面G蛋白耦联型受体结合→激活质膜上的磷脂酶C(PLC-β)→使质膜上4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)→水解成1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)+二酰基甘油(DG),2个第二信使→胞外信号转换为胞信号(图8-21)。
这一信号系统又称为“双信使系统”(double messenger system)。
图8-21磷脂酰肌醇途径IP3与质网上IP3配体门的钙通道结合→开启钙通道→使胞Ca2+浓度升高→激活各类依赖钙离子的蛋白用Ca2+载体(离子霉素)处理细胞会产生类似的结果(图8-22)。
DG:* 结合于质膜上活化,与质膜结合的蛋白激酶C(PKC)* PKC以非活性形式,分布于细胞质中当细胞接受刺激,产生IP3使Ca2+浓度升高PKC →质膜表面→被DG活化(图8-22)* PKC使蛋白质的丝氨酸/氨酸残基磷酸化使不同的细胞,产生不同的反应如,细胞分泌、肌肉收缩、细胞增殖和分化等。
图8-22 IP3和DG的作用Ca2+活化各种Ca2+结合蛋白,引起细胞反应* 钙调素(CaM)由单一肽链构成有4个钙离子结合部位CaM结合钙离子,发生构象改变激活钙调素依赖性激酶(CaM-Kinase)CaM+4Ca2+→ CaM-Kinase* 细胞对Ca2+的反应取决于细胞钙调素&钙调素依赖性激酶如:哺乳类动物,脑神经元突触处钙调素依赖性激酶Ⅱ,十分丰富与记忆形成有关该蛋白发生点突变的小鼠表现出明显的记忆无能IP3信号的终止:* 是通过去磷酸化形成IP2 or 被磷酸化形成IP4* Ca2+由质膜上的Ca2+泵&Na+-Ca2+交换器将Ca2+抽出细胞质网膜上的钙泵,将Ca2+抽进质网(图8-23)图8-23 Ca2+信号的消除DG通过2种途径,终止其信使作用:* DG被激酶磷酸化→磷脂酸* DG → DG酯酶水解→单酯酰甘油* DG代周期很短,不能长期维持PKC活性* 另一种DG生成途径即,磷脂酶催化质膜上的磷脂酰胆碱断裂→ DG用来维持PKC的长期效应(三)其它G蛋白偶联型受体1.化学感受器中的G蛋白气味分子,与化学感受器中的G蛋白偶联型受体结合→可激活腺苷酸环化酶,产生cAMP→开启cAMP 门控阳离子通道→引起钠离子流,膜去极化→产生神经冲动,最终形成嗅觉 or 味觉2.视觉感受器中的G蛋白黑暗条件下,视杆细胞中cGMP浓度较高→ cGMP 门控钠离子通道开放→钠离子流,引起膜去极化→突触持续向次级神经元释放递质→不能产生视觉光照* 视紫红质(rhodopsin, Rh)为7次跨膜蛋白是视觉感受器中的G蛋白偶联型受体* 光照使Rh的构象变为反式Rh →视黄醛+视蛋白(opsin)* 视蛋白→ 激活G蛋白(transducin, Gt)Gt → 激活cGMP磷酸二酯酶→ cGMP水解关闭钠通道→引起细胞超极化→产生视觉* 胞cGMP水平下降的负效应信号起传递光刺激的作用(图8-24)。
视觉感受器的换能反应,可表述为:光信号→ Rh →视蛋白激活→ Gt活化→ cGMP 磷酸二酯酶激活→胞cGMP减少→ Na+离子通道关闭→离子浓度下降→膜超极化→神经递质释放减少→视觉反应图8-24 视觉感受器中的G蛋白(四)小G蛋白小G蛋白(Small G Protein)* 分子量只有20~30KD,而得名具有GTP酶活性在多种细胞反应中具有开关作用。
* 第一个发现的小G蛋白,是RasRas是ras基因的产物还有Rho,SEC4,YPT1等微管蛋白β亚基,也是一种小G蛋白小G蛋白的共同特点:* 自身为GTP酶,结合GTP时为活化态作用于下游分子,使之活化* 当与GDP结合时则回复到非活化态* 小G蛋白的分子量≦Gα* 在细胞中,存在小G蛋白调节因子有的可以增强小G蛋白的活性如,鸟苷酸交换因子(GEF)(G蛋白释放GDP,结合GTP)鸟苷酸解离抑制因子(GDI)有的可以降低小G蛋白活性如,GTP酶活化蛋白(GTPase activating protein, GAP)三、酶耦联型受体酶偶联型受体(enzyme linked receptor),分为两类:* 本身具有激酶活性如,肽类生长因子(EGF,PDGF,CSF等)受体* 本身没有酶活性但可以连接,非受体酪氨酸激酶如,细胞因子受体超家族酶偶联型受体的共同点是:①通常为单次跨膜蛋白②接受配体后,发生二聚化而激活起动其下游信号转导。