药物分子设计(郭宗儒著)思维导图

药物分子设计的策略: 药理活性与成药性郭宗儒*(中国医学科学院药物研究所, 北京 100050)摘要: 化合物的内在活性和成药性是创新药物的两个基本要素, 活性是药物的基础和核心, 成药性是辅佐活性发挥药效的必要条件, 两者互为依存。

药物在体内的药剂相、药代动力相和药效相可概括为活性和成药性的展示过程。

成药性是药物除活性外的其他所有性质, 包括物理化学性质、生物化学性质、药代动力学性质和毒副作用, 这是在不同层次上表征药物的性质和行为, 但又相互关联与制约。

活性与成药性由化学结构所决定,体现在微观结构与宏观性质的结合上, 寓于分子的结构之中。

先导物的优化是对活性、物化、生化、药代和安全性等性质的多维空间的分子操作, 因而具有丰富的药物化学内涵。

关键词: 分子设计; 内在活性; 成药性; 先导物优化中图分类号: R916 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2010) 05-0539-09Strategy of molecular drug design: activity and druggabilityGUO Zong-ru*(Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100050, China)Abstract: Intrinsic activity and druggability represent two essences of innovative drugs. Activity is the fundamental and core virtue of a drug, whereas druggability is essential to translate activity to therapeutic usefulness. Activity and druggability are interconnected natures residing in molecular structure. The pharma-ceutical, pharmacokinetic and pharmacodynamic phases in vivo can be conceived as an overall exhibition of activity and druggability. Druggability actually involves all properties, except for intrinsic activity, of a drug.It embraces physico-chemical, bio-chemical, pharmacokinetic and toxicological characteristics, which are inter-twined properties determining the attributes and behaviors of a drug in different aspects. Activity and drugga-bility of a drug are endowed in the chemical structure and reflected in the microscopic structure and macroscopic property of a drug molecule. The lead optimization implicates molecular manipulation in multidimensional space covering activity, physicochemistry, biochemistry, pharmacokinetics and safety, and embodies abundant contents of medicinal chemistry.Key words: drug design; intrinsic activity; druggability; lead optimization研发有机小分子药物的药物化学模式, 大都是针对某药物靶标发现苗头化合物 (hit), 将苗头物演化成先导物 (hit-to-lead) 以确定先导物 (lead discovery), 经优化 (lead optimization) 确定候选药物 (drug candidate), 最终达到临床应用的目的。

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安全性是成药性需关注的一个重要内容，因此，在分子结构中避免警戒结构发生活化，是在早期药物分子设计中须注意的一个方面。

以实例说明药物中某些化学结构可能造成的毒性风险和规避方法。

［关键词］代谢活化；警戒结构；特质性药物毒性；毒性风险；药物分子设计［中图分类号］R 918［文献标志码］A［文章编号］1001－5094（2012）01－0001－13Toxicity Risks and Drug DesignGUO Zong-ru(Institute of Materia Medica，Chinese Academy of Medical Sciences ＆Peking Union Medical College，Bei-jing 100050，China)［Abstract］Metabolic activation is one of the outcomes for drug metabolism.This process produces reac-tive metabolites，which usually possess electrophilic properties and form covalent bond with proteins of the body.The reactive metabolites induce idiosyncratic adverse drug reactions，leading to the discontinuation，withdrawal from the market or the strict limitation of their usage of drug candidates during the late clinical trials or after marketing.Drug safety constitutes a critical factor in druggability，thus avoiding alert struc-tures from being transformed into reactive metabolites is one of the important aspects in drug design.The structural features which lead to the toxicity risks and the obviation of those risks in drug design were illustrated in this review.［Key words］metabolic activation;alert structure;idiosyncratic drug toxicity;toxicity risk;drug design成药性在新药创制中占有重要地位，其中首要的是安全性这一用药前提。

药理学思维导图药理学第六章胆碱受体激动药M胆碱受体激动药胆碱酯类乙酰胆碱醋甲胆碱卡巴胆碱贝胆碱生物碱类毛果芸香碱（匹鲁卡品，pilocarpine）毒蕈碱（muscarine）N胆碱受体激动药烟碱（Nicotine，尼古丁）第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase,AChE）假性胆碱酯酶（pseudocholinesterase,丁酰胆碱酯酶）抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明（neostimine）毒扁豆碱（physostigmine,依色林,eserine）难逆性抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类）M样症状N样症状AchE复活药碘解磷定（PAM，派姆）第八章胆碱受体阻断药（Ⅰ）—Ｍ胆碱受体阻断药阿托品和阿托品类生物碱颠茄生物碱的合成、半合成代用品合成扩瞳药后马托品 homatropine托吡卡胺 tropicamide合成解痉药季胺类解痉药：丙胺太林(普鲁本辛)叔胺类解痉药：贝那替秦（胃复康）选择性M1受体阻断药：哌仑西平第九章胆碱受体阻断药（Ⅱ）—N胆碱受体阻断药NN胆碱受体阻断药─神经节阻断药NM胆碱受体阻断药─骨骼肌松弛药除极化型肌松药琥珀胆碱suxamethonium又名司可林非除极化型肌松药筒箭毒碱d-tubocurain药理学第十章肾上腺素受体激动药α肾上腺素受体激动药去甲肾上腺素(noradrenaline，NA，norepinephrine，NE) 间羟胺(metaraminol;阿拉明,aramine)去氧肾上腺素(Phenylephrine，新福林)甲氧明(methoxamine)α、β肾上腺素受体激动药肾上腺素（adrenaline，AD，epinaphrine）多巴胺(dopamine)麻黄碱（ephedrine）β受体激动药异丙肾上腺素（isoprenaline）多巴酚丁胺（dobutamine）第十一章肾上腺素受体阻断药α肾上腺受体阻断药非选择性α受体阻断药酚妥拉明(phetolamine)和妥拉唑啉酚苄明（phenoxybenzamine）选择性α1受体阻断药坦洛新tamsulosin选择性α2受体阻断药育亨宾yohimbineβ肾上腺素受体阻断药非选择性β受体阻断药（β1、β2受体阻断药）普萘洛尔选择性β1受体阻断药阿替洛尔和美托洛尔醋丁洛尔α、β受体阻断药拉贝洛尔(柳胺苄心定）阿罗洛尔 arotinolo第十五章镇静催眠药苯二氮卓类地西泮巴比妥类长效类：苯巴比妥、巴比妥,维持6-8 h中效类：戊巴比妥、异戊巴比妥,3-6h短效类：司可巴比妥、海索比妥,2-3h超短效类：硫喷妥钠, <1/4 h其他镇静催眠药水合氯醛甲丙氨酯丁螺环酮唑吡坦佐匹克隆扎来普隆第十八章抗精神失常药抗精神病药吩噻嗪类氯丙嗪硫杂蒽类泰尔登（氯普噻吨Chlorprothixene)丁酰苯类氟哌啶醇(Haloperidol)氟哌利多(Droperidol)匹莫齐特pimozide其他非典型抗精神病药五氟利多（Penfluridol）舒必利（Sulpiride):氯氮平（Clozapine):利培酮抗躁狂症药碳酸锂抗抑郁药物三环类抗抑郁症药——非选择性抑制NA、5-HT再摄取抑制药米帕明（丙咪嗪，Imipramine)选择性抑制NA再摄取抑制药地昔帕明(Desipramine)选择性5-HT再摄取抑制药氟西汀(Fluoxetine)其他抗抑郁药曲唑酮米安舍林米氮平第十九章镇痛药阿片生物碱类镇痛药吗啡（morphine）可待因（codeine,甲基吗啡）人工合成镇痛药哌替啶（pethidine，度冷丁）美沙酮（Methadone）芬太尼（Fentanyl）阿片受体部分激动药喷他佐辛（pentazocine，镇痛新）其他曲马朵（Tramadol）延胡索乙素及罗通定阿片受体拮抗剂纳洛酮（Naloxone）纳曲酮（Naltrexone）第二十章解热镇痛抗炎药非选择性环氧酶抑制药水杨酸类（salicylates)阿司匹林（aspirin）（乙酰水杨酸）苯胺类对乙酰氨基酚（acetaminophen，扑热息痛）吲哚衍生物及类似物吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）舒林酸丙酸类布洛芬（ibuprofen）萘普生、酮洛芬其他解热镇痛抗炎药保泰松（phenylbutazone）双氯芬酸美洛昔康（meloxicam）、吡罗昔康（piroxicam）选择性还氧酶-2抑制剂塞来昔布（celecoxib，1998）罗非昔布（rofecoxib，1999）尼美舒利（nimesulide）利尿药(diuretics)高效利尿药（袢利尿药）呋塞米（furosemide，呋喃苯胺酸，速尿）、布美他尼、依他尼酸（利尿酸）、托拉塞米中效利尿药——噻嗪类（thiazides）氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide,双氢克尿噻）罗非昔布（rofecoxib，1999）尼美舒利（nimesulide）低效利尿药留钾利尿药（potassium-sparing diuretics)螺内酯（spironolactone,安体舒通）氨苯喋啶(triamterene)、阿米洛利(amiloride)碳酸酐酶抑制剂——乙酰唑胺第二十五章抗高血压药常用抗高血压药（一线）利尿降压药噻嗪类（氢氯噻嗪）吲哒帕胺（indapamide)呋塞米钙通道阻滞药硝苯地平（nifedipine，心痛定）氨氯地平（amlodipine）β受体阻断药非选择性β受体阻断药-----普萘洛尔，propranolol选择性β1受体阻断药-----美托洛尔（metoprolol）比索洛尔（bisoprolol ）阿替洛尔（atenolol）有α受体阻断作用的β受体阻断药----拉贝洛尔（labetalol，柳胺苄心定）----卡维地洛血管紧张素转化酶抑制剂短效类：卡托普利（captopril） 6-12h 长效类：依那普利（enalapril） 12-24hAngⅡ受体阻断药（AT1阻断药）二苯四咪唑类，氯沙坦为代表非二苯四咪唑类，以Eprosartan(依普沙坦）为代表非杂环类，以Valsartan(缬沙坦)为代表其他抗高血压药中枢性抗高血压药可乐定、甲基多巴、莫索尼定α受体阻滞剂哌唑嗪（prazosion）扩张血管药硝普钠（sodium nitroprusside）抗去甲肾上腺素能神经末梢药利舍平胍乙啶神经节阻断药美加明、樟磺咪芬钾通道开放药（钾外流促进药）米诺地尔、吡那地尔第二十六章治疗心力衰竭的药物正性肌力作用药强心苷类地高辛（digoxin）洋地黄毒苷（digitoxin）花苷C（lanatoside C）毒毛花苷K（strophanthin K）非苷类正性肌力药β受体激动药磷酸二酯酶抑制药减轻心脏负荷的药利尿药螺内酯（spironolactone)抗醛固酮药血管扩张药β受体阻断药卡维地洛（carvedilol)、美托洛尔(metoprolol)第二十七章调血脂药与抗动脉粥样硬化药调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀（美降脂），辛伐他汀（舒降脂）普伐他汀（普拉固），氟伐他丁（来适可）胆汁酸结合树脂考来烯胺（消胆胺，Cholestyramine）考来替泊（降胆宁，Colestpol）苯氧酸类氯贝丁酯（氯贝特、安妥明、Clofibrate Atromides）新型贝特类吉非贝齐（诺衡、Gemfibrozil）苯扎贝特（必降脂、Bezafibrate）非诺贝特（力平脂、Fenofibrate）烟酸（nicotinic acid）抗氧化剂普罗布考多烯脂肪酸n-3型多烯脂肪酸二十五碳五烯酸（EPA）二十二碳六烯酸（DHA）n-6型多烯脂肪酸亚油酸（LA )和γ-亚麻酸（γ-LNA）动脉内皮保护药硫酸多糖肝素（heparin）硫酸软骨素A（chondroitin）硫酸葡聚糖（dextran sulfate）第二十八章抗心绞痛药硝酸酯类硝酸甘油硝酸异山梨醇酯β–R阻断药普萘洛尔钙通道阻滞药硝苯地平第二十九章影响血液及造血系统的药物抗凝血药（anticoagulants)凝血酶间接抑制药肝素（heparin）低分子量肝素（LMWHs）依诺肝素、替地肝素凝血酶抑制药香豆素类华法林（warfarin）双香豆素（dicoumor）醋硝香豆素（新抗凝）抗纤维蛋白溶解剂氨甲苯酸氨甲环酸促凝血药维生素K（vitamin K，VitK ）抗贫血药铁剂口服铁剂：硫酸亚铁，枸橼酸铁铵注射铁剂：右旋糖酐铁叶酸类（folic acid，FA）维生素B12（ VitaminB12，VitB12 ）红细胞生成素（EPO）血容量扩充药右旋糖酐（自学）第31章作用于呼吸系统的药物平喘药抗炎平喘药糖皮质激素类药物全身用糖皮质激素：可的松、泼尼松、地塞米松吸入用糖皮质激素：倍氯米松、布的松PDE-4抑制剂罗氟司特支气管扩张药肾上腺素受体激动剂β2-R 激动剂非选择性β受体激动剂肾上腺素麻黄碱异丙肾上腺素选择性β2受体激动剂沙丁胺醇（ salbutamol, 舒喘灵）克伦特罗(clenbuterol )特布他林(terbutaline, 博利康尼）福莫特罗（formoterol）茶碱（theophylline）M胆碱受体阻断药(M-R blockers)异丙托溴胺(ipratropium bromide)白三烯修饰物 (leukotriene modifiers)zafirlukast (扎鲁司特)、montelukant (孟鲁司特)zileuton (齐留通)抗过敏平喘药色甘酸钠和萘多罗米钠(Cromolyn sodium and Nedocromil sodium)其他“治疗哮喘”药物正在研究的其他药物第32章治疗消化性溃疡的药物抗酸药抑制胃酸分泌药粘膜保护药抗幽门螺旋杆菌药消化功能调节药第33章子宫平滑肌兴奋药和抑制药子宫平滑肌兴奋药缩宫素（oxytocin，催产素）垂体后叶素麦角生物碱胺生物碱类麦角新碱肽生物碱类麦角胺前列腺素：PGE2，PGF2α子宫平滑肌松弛药选择性β2受体激动药：沙丁胺醇、利托君等硫酸镁钙通道阻滞剂：硝苯地平PG合成酶抑制剂：吲哚美辛缩宫素受体拮抗剂：阿托西班第35章肾上腺皮质激素类药物盐皮质激素醛固酮（ALD)去氧皮质酮糖皮质激素氢化可的松性激素雄激素雌激素（少量）第36、37章抗甲状腺和DM药物甲状腺激素抗甲状腺药（antithyroiddrugs）硫脲类硫氧嘧啶类丙硫氧嘧啶（PTU）甲硫氧嘧啶（MTU）咪唑类甲巯咪唑（他巴唑）卡比马唑（甲亢平）碘及碘化物小剂量大剂量放射性I131β受体阻断药胰岛素（insulin）注射剂吸入剂口服降糖药磺酰脲类甲苯磺丁脲（D860）氯磺丙脲格列本脲（glyburide，优降糖）、格列吡嗪、格列齐特（gliclazide，达美康）格列美脲（glimepiride）甲福明（metformin，二甲双胍）、苯乙福明（phenformin，苯乙双胍）胰岛素增敏药噻唑烷酮类：罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮等α-糖苷酶抑制剂和餐时血糖调节剂阿卡波糖（acarbose）瑞格列奈（repaglinide）其他新型降糖药GLP-1受体激动剂：依克拉肽/利拉鲁肽胰淀粉样多肽类似物：普兰林肽第38章抗菌药物概论抗菌药物的作用机制抑制细菌细胞壁的合成青霉素类改变胞浆膜通透性1）多粘菌素E（干扰膜磷脂功能）2）抗真菌药（影响麦角固醇合成和功能）3）氨基糖苷类（离子吸附作用）抑制蛋白质的合成作用于50S亚基的药物：氯霉素、林可霉素和大环内酯类作用于30S亚基的药物：四环素和氨基糖苷类影响核酸和叶酸代谢喹诺酮类利福平第39章β-内酰胺类抗生素青霉素类窄谱青霉素G、青霉素V耐酶甲氧西林、氟氯西林、氯唑西林广谱氨苄西林、阿莫西林抗铜绿假单胞菌广谱羧苄西林、哌拉西林抗革兰氏阴性菌美西林、替莫西林、匹美西林头孢菌素类一代：头孢拉定、头孢氨苄二代：头孢呋辛、头孢克洛三代：头孢派酮、头孢噻肟、头孢克肟四代：头孢匹罗五代：头孢洛林其他β-内酰胺类碳青霉烯类：亚胺培南（亚胺硫霉素）头霉素类：头孢美唑、头孢西丁氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢单环β-内酰胺类：氨曲南（aztreonam）β-内酰胺酶抑制剂棒酸和舒巴坦类β-内酰胺类抗生素的复方制剂第40章大环内酯类、林可霉素及多肽类大环内酯类抗生素(macrolides) 按代数分类一代：红霉素二代：罗红霉素，阿奇霉素、克拉霉素三代：泰利霉素，喹红霉素按化学结构分类14元：红霉素，罗红霉素，克拉霉素，泰利霉素，喹红霉素15元：阿奇霉素16元：麦迪霉素，交沙霉素，螺旋霉素林可霉素类抗生素林可霉素（lincomycin，洁霉素，林肯霉素）克林霉素（clindamycin，氯林可霉素，氯洁霉素）多肽类抗生素万古霉素类（vancomycin）万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁多粘菌素类杆菌肽类。