第15章免疫缺陷
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第十五章免疫缺陷免疫系统是人体中至关重要的系统，与许多疾病的发生和疾病的易感性有着直接或间接的关系。
免疫系统的建立和完善决定于遗传物质的组成结构和后天发育的环境。
目前关于免疫的遗传研究主要集中在以下几方面：①与主要组织相容性系统连锁的免疫应答基因，控制着机体对特定抗原产生免疫反应的能力，并通过编码细胞膜上的表面抗原分子，控制免疫细胞间的相互作用；②血型抗原的基因控制，补体、细胞因子、粘附分子基因表达，H-Y抗原与性别分化及某些遗传疾病的发病机制等；③免疫球蛋白和T细胞受体的基因结构和控制及其多样性，同种异型等的遗传控制。
本章主要讨论免疫系统相关的基因结构、遗传调控和遗传性免疫缺陷等问题。
第一节红细胞抗原遗传与新生儿溶血症一、红细胞抗原的遗传系统1900年，Landsteiner首次发现了人类的ABO血型。
迄今为止，在人类中已经发现了23个红细胞抗原系统。
表15-1列出了这23个血型抗原系统的简况。
表15-1 23个红细胞血型系统编码系统命名系统符号抗原数基因命名染色体定位001 ABO ABO 4 ABO 9q34.1-q34.2 002 MNS MNS 40 GYPA,GYPB,GYPE 4q28-q31003 P P1 1 P1 22q11.2-qter 004 Rh Rh 45 RHD, RHCE 1p36.2-p34 005 Lutheran LU 18 LU 19q12-q13 006 Kell KEL 22 KEL 7q23007 Lewis LE 3 FUT3 19p13.3008 Duffy FY 6 FY 1q22-q23009 Kidd JK 3 J K 18q11-q12 010 Diego DI 9 AEI 17q12-q21 011 Yt YT 2 ACHE 7q22012 Xg XG 1 XG Xp22.32013 Scianna SC 3 SC 1p36.2-p22.1 014 Dombrock DO 5 DO （未知）015 Colton CO 3 AQP1 7p14016 Landsteiner-Wiener LW 3 LW 19p13.2-cen 017 Chido/Rodgers CH/RG 9 C4A, C4B 6p21.3018 Hh H 1 FUT1 19q13019 Kx KX 1 KX Xp21.1020 Gerbich GE 7 GYPC 2q14-q21 021 Cromer CROM 10 DAF 1q32022 Knops KN 5 CR1 1q32023 Indian IN 2 CD44 11p13血型系统的抗原物质可以使用血清学方法予以检测。
这些抗原由一个或数个紧密连锁基因位点所编码。
与临床关系最紧密的红细胞血型系统是ABO和Rh系统。
（一）ABO血型系统ABO血型系统是正常人血清中已知惟一存在天然抗体的血型系统。
除红细胞外，许多其他组织细胞中（如淋巴细胞、血小板、内皮细胞和上皮细胞等）也存在该系统的抗原，因此红细胞外的ABO系统又称为组织血型（histo-blood group）抗原，它是输血和器官移植中重要的血型系统。
此外，80%的汉族个体的体液中（脑脊液除外）也存在ABO抗原物质，为分泌型ABO抗原；血清中的ABO天然抗体是如何产生的，目前还不清楚。
ABO抗原物质由三组基因（I A-I B-i、H-h和Se-se）所编码，这三组基因各有自己的座位，其中I A-I B-i位于9q34.1-q34.2，与胸苷激酶连锁，H-h与Se-se紧密连锁，位于19号染色体上。
I A基因的编码产物为N-乙酰半乳糖胺转移酶，该酶的作用是将N-乙酰半乳糖胺转移到H抗原上形成A抗原；I B基因的编码产物为D-半乳糖转移酶，该酶的作用是将D-半乳糖转移到H抗原上形成B 抗原。
I A、I B均为显性基因，而i基因则为隐性基因（无编码产物）。
I A/I B基因型的个体表现出共显性，既有A抗原，也有B抗原，形成AB型血型。
i/i基因型的个体既无A抗原，也无B抗原，形成O型血型。
I A/ I A和I A/i形成A型血型；I B/I B和I B/i形成B型血型。
H基因的编码产物为L-岩藻糖转移酶，该酶的作用是将L-岩藻糖转移到前体物质（precussor substances，PS）上形成H抗原（图15-1）。
1952年Bhende在印度孟买发现了一个特殊的血型家系，O型个体与A型血的人婚配后生有AB型子女。
研究发现，这种O型个体中H抗原是阴性的，H基因突变为无效的h基因，不能产生H抗原。
尽管这样的个体可能含有I A或/和I B基因，但不能产生A抗原或/和B抗原，但其I A或/和I B基因可以遗传给下一代。
这种特殊的O型称为孟买型（Bombay phenotype），用Oh表示。
Se基因的产物也是L-岩藻糖转移酶，功能与H基因相同，但其主要在分泌腺中发挥作用，它决定了个体是否为分泌型个体。
Se/Se、Se/se基因型的个体为分泌型；se/se基因型的个体为非分泌型。
常规ABO血型的检测主要应用血清学方法，即利用已知抗体检测抗原或已知抗原检测抗体。
近年来利用分子生物学技术进行ABO 精细分型已经在一些实验室中开展，取得了良好的验证和效果。
（二）Rh血型系统1940年Landsteiner和Wiener发现，以恒河猴（macaque）红细胞免疫家兔，家兔的抗血清能够凝集约85%的白种人红细胞。
由此可将人群划分为Rh阳性（凝集者）和Rh阴性（不凝集者）两大类。
与此相关的血型系统称为Rh血型系统。
Rh阳性者红细胞表面含有Rh 抗原，Rh阴性者红细胞表面不含有Rh抗原，但体内也不含Rh天然抗体。
Rh阴性个体经Rh阳性红细胞致敏后可产生抗体。
我国Rh阴性者比例不到1%。
Rh血型遗传机制曾有不同学说，直到20世纪80年代分子生物学技术的应用才统一起来。
编码Rh抗原的基因位于1p p34-36.2，由紧密连锁的两个相关结构基因RHD和RHCE组成。
RHD编码D/d抗原，RHCE编码C/c和E/e抗原，两个基因紧密连锁，单倍型排列有8种形式，即Dce、dce、DCe、dCe、DcE、dcE、DCE和dCE，均为共显性基因。
理论上在人群中应该有6种抗原，即C、c、D、d、E和e，但d抗原始终未被发现。
有研究报道d基因实际上是D基因的突变或缺失，为无效基因。
在发现的5种抗原中，D的抗原性最强，其次为E、C、c、e。
Rh阳性个体既有RHD基因，也有RHCE基因，而Rh 阴性个体仅有RHCE基因。
从结构上来说，C、c、E、e都是一条跨膜12次的肽链，由于某些位点氨基酸的变化而表达出不同的抗原表位（但不含D抗原表位），因而可被不同的抗体所识别，这些抗原均由RHCE基因编码。
D抗原也是一条跨膜12次的肽链，也有抗原表位变化（但不含C、c、E、e抗原表位），由RHD基因编码。
二、新生儿溶血症新生儿溶血症（hemolytic disease of the newborn）或称胎儿有核细胞增多症（erythroblastosis fetalis），系由胎母红细胞抗原不相容所致。
在妊娠2个月时，5%～10%孕妇外周血中可以找到胎儿红细胞；妊娠7～9个月时，可达到10%～20%，其数量在0.1～30ml不等。
进入母体的胎儿细胞有可能作为异物引起免疫应答反应，使母体产生免疫性不完全抗体IgM，并可通过胎盘屏障进入胎儿循环，导致对胎儿红细胞的大量破坏，引起胎儿或新生儿的免疫性溶血。
新生儿溶血症的症状大多数比较轻，并且出生时无明显贫血，几天后出现贫血和黄疸，少数病例可导致死胎、流产或早产；或出生后即表现出贫血、水肿、肝脾肿大、腹水、心脏扩大，死亡率较高，幸存者常有神经系统发育障碍和运动能力障碍。
在所有红细胞血型系统中，ABO血型不和所导致的新生儿溶血症最为常见，约占85%；其次为Rh血型系统，约占14.5%，其他血型系统则极少。
（一）ABO血型不相容溶血症理论上，任何母婴ABO血型不和均可引起溶血，但实际上，ABO 溶血病好发于O型母亲所生的A型婴儿，B型婴儿次之。
之所以好发于A型婴儿是由于A抗原的抗原性大于B抗原。
虽然母体中抗A和抗B抗体均为IgM，一般不能通过胎盘屏障进入胎儿体内，但也有人能够产生IgG型抗A和抗B抗体，它们能够进入胎儿体内。
具有IgG 型抗A和抗B抗体的O型母亲比A型或B型母亲明显为多，而且抗体平均效价也较高，所以O型母亲好发。
胎儿体内的血清和组织中A 抗原和B抗原对进入体内的抗体有一定的吸收作用，在一定程度上降低了溶血病的发生。
（二）Rh血型不相容溶血症Rh溶血病好发于母亲是Rh阴性而新生儿是Rh阳性的新生儿中，由于我国Rh阴性个体很少，所以发病比例并不高，但病症较ABO新生儿溶血重。
Rh溶血病很少发生于第一胎，因为进入母体的胎儿细胞数量少，产生的抗体也少，不至于引起胎儿或新生儿溶血。
在第一次分娩时（或自然流产、人工流产、剖腹产等），由于胎盘损伤、渗血，可有一定数量的胎儿细胞进入母体，使其致敏。
当再次妊娠时，再次进入母体的胎儿细胞虽然数量不多，但由于是“再次免疫”，几天之内就可以产生足够的抗体，并且是容易穿透胎盘的IgG型抗体，因而造成胎儿溶血。
如果母亲在妊娠第一胎前接受过Rh阳性血液的输血，或当年母亲本人出生时，有其母亲Rh阳性血液进入，使其已经致敏，这种情况就有可能导致第一胎胎儿溶血。
生过Rh溶血病患儿的母亲，再次妊娠时是否会再发，取决于胎儿父亲是否为Rh阳性纯合子，如是纯合子则以后每胎都不能幸免；如是杂合子则有1/2再发风险。
Rh溶血病的病症较重，常导致胎儿宫内死亡或新生儿黄疸。
为了防止Rh溶血病的发生，可在第一胎出生后72小时内给予母亲抗D血清制剂注射，以破坏母体内的胎儿细胞，再次妊娠到29周时，再次注射抗D血清制剂，可有效地防止Rh溶血病。
对Rh阴性个体的各种原因流产、宫外孕以及输过Rh阳性血液者，也应该注射抗D血清制剂。
第二节HLA系统与医学人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）又称为主要组织相容性抗原（MHA），它分布在所有有核细胞表面，由于这类抗原首先在白细胞上发现，所以被称为白细胞抗原，这类抗原决定着机体的组织相容性，对排斥应答起着决定性作用。
编码这类抗原的基因群称为主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC），在人类称为HLA复合体，或称HLA系统。
该领域的研究发展十分迅速，为许多疾病特别是自身免疫性疾病、肿瘤、感染性疾病的预防、诊断和治疗提供帮助。
HLA复合体是人类中最复杂、最富有多态性的遗传系统。
HLA 复合体位于6p21.31，全长3600kb，已经确定的基因位点有224个，其中128个为功能型基因，具有表达产物。
