第十五章免疫缺陷
免疫系统是人体中至关重要的系统，与许多疾病的发生和疾病的易感性有着直接或间接的关系。免疫系统的建立和完善决定于遗传物质的组成结构和后天发育的环境。目前关于免疫的遗传研究主要集中在以下几方面：①与主要组织相容性系统连锁的免疫应答基因，控制着机体对特定抗原产生免疫反应的能力，并通过编码细胞膜上的表面抗原分子，控制免疫细胞间的相互作用；②血型抗原的基因控制，补体、细胞因子、粘附分子基因表达，H-Y抗原与性别分化及某些遗传疾病的发病机制等；③免疫球蛋白和T细胞受体的基因结构和控制及其多样性，同种异型等的遗传控制。本章主要讨论免疫系统相关的基因结构、遗传调控和遗传性免疫缺陷等问题。
第一节红细胞抗原遗传与新生儿溶血症
一、红细胞抗原的遗传系统
1900年，Landsteiner首次发现了人类的ABO血型。迄今为止，在人类中已经发现了23个红细胞抗原系统。表15-1列出了这23个血型抗原系统的简况。
表15-1 23个红细胞血型系统
编码系统命名系统符号抗原数基因命名染色体定位001 ABO ABO 4 ABO 9q34.1-q34.2 002 MNS MNS 40 GYPA,GYPB,GYPE 4q28-q31
003 P P1 1 P1 22q11.2-qter 004 Rh Rh 45 RHD, RHCE 1p36.2-p34 005 Lutheran LU 18 LU 19q12-q13 006 Kell KEL 22 KEL 7q23
007 Lewis LE 3 FUT3 19p13.3
008 Duffy FY 6 FY 1q22-q23
009 Kidd JK 3 J K 18q11-q12 010 Diego DI 9 AEI 17q12-q21 011 Yt YT 2 ACHE 7q22
012 Xg XG 1 XG Xp22.32
013 Scianna SC 3 SC 1p36.2-p22.1 014 Dombrock DO 5 DO （未知）
015 Colton CO 3 AQP1 7p14
016 Landsteiner-Wiener LW 3 LW 19p13.2-cen 017 Chido/Rodgers CH/RG 9 C4A, C4B 6p21.3
018 Hh H 1 FUT1 19q13
019 Kx KX 1 KX Xp21.1
020 Gerbich GE 7 GYPC 2q14-q21 021 Cromer CROM 10 DAF 1q32
022 Knops KN 5 CR1 1q32
023 Indian IN 2 CD44 11p13
血型系统的抗原物质可以使用血清学方法予以检测。这些抗原由一个或数个紧密连锁基因位点所编码。与临床关系最紧密的红细胞血
型系统是ABO和Rh系统。
（一）ABO血型系统
ABO血型系统是正常人血清中已知惟一存在天然抗体的血型系统。除红细胞外，许多其他组织细胞中（如淋巴细胞、血小板、内皮细胞和上皮细胞等）也存在该系统的抗原，因此红细胞外的ABO系统又称为组织血型（histo-blood group）抗原，它是输血和器官移植中重要的血型系统。此外，80%的汉族个体的体液中（脑脊液除外）也存在ABO抗原物质，为分泌型ABO抗原；血清中的ABO天然抗体是如何产生的，目前还不清楚。
ABO抗原物质由三组基因（I A-I B-i、H-h和Se-se）所编码，这三组基因各有自己的座位，其中I A-I B-i位于9q34.1-q34.2，与胸苷激酶连锁，H-h与Se-se紧密连锁，位于19号染色体上。
I A基因的编码产物为N-乙酰半乳糖胺转移酶，该酶的作用是将N-乙酰半乳糖胺转移到H抗原上形成A抗原；I B基因的编码产物为D-半乳糖转移酶，该酶的作用是将D-半乳糖转移到H抗原上形成B 抗原。I A、I B均为显性基因，而i基因则为隐性基因（无编码产物）。
I A/I B基因型的个体表现出共显性，既有A抗原，也有B抗原，形成AB型血型。i/i基因型的个体既无A抗原，也无B抗原，形成O型血型。I A/ I A和I A/i形成A型血型；I B/I B和I B/i形成B型血型。
H基因的编码产物为L-岩藻糖转移酶，该酶的作用是将L-岩藻糖转移到前体物质（precussor substances，PS）上形成H抗原（图15-1）。
1952年Bhende在印度孟买发现了一个特殊的血型家系，O型个体与A型血的人婚配后生有AB型子女。研究发现，这种O型个体中H抗原是阴性的，H基因突变为无效的h基因，不能产生H抗原。尽管这样的个体可能含有I A或/和I B基因，但不能产生A抗原或/和B抗原，但其I A或/和I B基因可以遗传给下一代。这种特殊的O型称为孟买型（Bombay phenotype），用Oh表示。
Se基因的产物也是L-岩藻糖转移酶，功能与H基因相同，但其主要在分泌腺中发挥作用，它决定了个体是否为分泌型个体。Se/Se、Se/se基因型的个体为分泌型；se/se基因型的个体为非分泌型。
常规ABO血型的检测主要应用血清学方法，即利用已知抗体检测抗原或已知抗原检测抗体。近年来利用分子生物学技术进行ABO 精细分型已经在一些实验室中开展，取得了良好的验证和效果。
（二）Rh血型系统
1940年Landsteiner和Wiener发现，以恒河猴（macaque）红细胞免疫家兔，家兔的抗血清能够凝集约85%的白种人红细胞。由此可将人群划分为Rh阳性（凝集者）和Rh阴性（不凝集者）两大类。与此相关的血型系统称为Rh血型系统。Rh阳性者红细胞表面含有Rh 抗原，Rh阴性者红细胞表面不含有Rh抗原，但体内也不含Rh天然抗体。Rh阴性个体经Rh阳性红细胞致敏后可产生抗体。我国Rh阴性者比例不到1%。
Rh血型遗传机制曾有不同学说，直到20世纪80年代分子生物学技术的应用才统一起来。编码Rh抗原的基因位于1p p34-36.2，由紧密连锁的两个相关结构基因RHD和RHCE组成。RHD编码D/d抗原，RHCE编码C/c和E/e抗原，两个基因紧密连锁，单倍型排列有8种形式，即Dce、dce、DCe、dCe、DcE、dcE、DCE和dCE，均为共显性基因。理论上在人群中应该有6种抗原，即C、c、D、d、E和e，但d抗原始终未被发现。有研究报道d基因实际上是D基因的突变或缺失，为无效基因。在发现的5种抗原中，D的抗原性最强，其次为E、C、c、e。Rh阳性个体既有RHD基因，也有RHCE基因，而Rh 阴性个体仅有RHCE基因。从结构上来说，C、c、E、e都是一条跨膜12次的肽链，由于某些位点氨基酸的变化而表达出不同的抗原表位（但不含D抗原表位），因而可被不同的抗体所识别，这些抗原均由RHCE基因编码。D抗原也是一条跨膜12次的肽链，也有抗原表位变化（但不含C、c、E、e抗原表位），由RHD基因编码。
二、新生儿溶血症
