医学课件上-疾病产生的分子基讲义础_PPT课件

第十一章 Chapter11 疾病产生的分子基础
Molecular Basis of Diseases Formation
基因结构与表达异常与疾病
• 人类疾病如白血病、恶性肿瘤、糖尿病、 神经退行性疾病、心脑血管、高血压等 的发生和发展都涉及到有关蛋白质及其 复合物的结构、功能和相互作用异常。
• 人体内蛋白质分子结构和功能的异常 是疾病的发生和发展的主要原因 。
b. 错义突变 (missense mutation) c. 无义突变 (nonsense mutation) d. 终止密码子突变或延长突变
e. 起始密码子突变(initiation codon mutation) f. 非编码序列点突变 (point mutation in noncoding sequence)
•亮氨酸的密码子UUA，中间的U变为A这样 一个碱基变化就会成为（终止密码子）UAA。
• 当DNA分子中一个终止密码发生突变，成 为编码氨基酸的密码子时，多肽链的合成 将继续进行下去，肽链延长直到遇到下一 个终止密码子时方停止，因而形成了延长 的异常肽链，这种突变称为终止密码突变 （termination codon mutation）或延长突 变（elongtion mutation）。
3. 插入（insertion）
基因突变的类型
4. 倒位是一段核苷酸序列方向倒转：基因 内部的DNA序列重组，使一段DNA序 列的方向倒转。
5. 配子突变与体细胞突变 6. 动态突变指串联重复拷贝数随世代的传
递而改变（dynamic mutation）
(二) 不同的基因突变引起不同的遗传效应
(1)碱基置换突变 (substitution mutation) a. 同义突变 (consense mutation)

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四、调控序列变异导致基因表达水平变化
I
5′
TATA 1
CAAT
CAP
IVSⅠ
30
31
IVSⅡ
S
3′
104
105
146
PolyA 尾
顺式作用元件的基因突变，会降低β珠蛋白基因的转 录,使β珠蛋白合成减少,引起β+-地贫。
TATA盒：-32（C→A)、-30(T→C)、-29(A→G)、-28(A→G)。 CAAT盒：-101、-92、-88、-87、-86等位点的点突变。
一种常染色体显性遗传疾病，其特征为低密度 脂蛋白（LDL）-胆固醇水平明显升高，可出现黄色 瘤和动脉硬化症。
病因：肝脏表面特异性的LDL-受体数目减少或 缺乏，导致肝脏对血循环中LDL-胆固醇的清除能力 下降，进而引起血循环中LDL-胆固醇水平升高。
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1 2345 67
1.配体结合 结构域
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第六节 病原微生物基因引起的疾病
感染引起机械或生物学损伤； 争夺营养造成营养缺乏； 素引起细胞代谢功能异常； 基因整合到宿主基因组，造成基因结构
改变和表达异常。
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LDL受体启动子变异
启动子和外显子1之间大于10kb的缺失; 另一种是启动子和外显子1之间大于6kb的缺失。
两种突变都使LDL受体基因的表达能力完全丧失。
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一些内含子的变异也会影响蛋白质的 合成,使体内相应蛋白质含量减少或缺失。

第十一章 疾病产生的分子基础
Molecular Basis of Diseases
分子生物学研究中心
第一节 基因结构改变引起疾病
基因突变
由于体内外各种因素改变了某基因特 定的DNA序列碱基组成和排列顺序，而 导致DNA一级结构的改变；其分子机制
主要有替换、插入或缺失等，及由此 产生的不同突变类型。
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转入了人缺陷型 的GH-1基因
利用RNAi使导入 基因沉默-基因治疗
2007年
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三、结构基因变异导致的疾病
调控序列
结构基因
调控序列
Enhancer
promoter
CAAT box TATA box
• 错义突变（missense mutation）指 DNA改变后mRNA中相应密码子发生改 变，编码另一种氨基酸，使蛋白质中的氨 基酸发生改变。 部分错义突变不表现明显的表型效应， 即不影响蛋白质活性，可称为中性突变。
• 无义突变 (nonsense mutation)
碱基改变而使决定某一氨基酸的密
c. 移码突变(frameshift mutation)
• 移码突变(frameshift mutation)
指DNA链上插入或丢失1个、2个甚至 多个碱基（但不是三联体密码子及其倍 数），在读码时，由于原来的密码子移位， 导致在插入或丢失碱基部位以后的编码都 发生了相应改变。
a. 密码子缺失或插入
2
DNA突变的原因
碱基脱复 活落制性或错氧部误族分脱落电紫离外辐线射
烷化剂 碱基类似物
修饰剂
自 发 性
物
化
理பைடு நூலகம்
学
因
因
素
素
DNA

20世纪初到80年代，由于技术限制，生物大分子缺陷所导致的疾 病的早期研究成果基本上来自于对单基因罕见遗传性疾病的 研究，这些研究为常见病的分子机制的研究打下了坚实的理 论基础，并开发和积累了相应的技术能力。这些疾病中最常 见的包括：
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疾病
代谢酶类缺陷
血红蛋白病
其他基因缺陷导致的
--
┄
AAG
┄
转录
转录
转录
mRNA ┄UGC ┄
┄ UAC ┄
┄ UUC ┄
翻译
翻译
翻译
多肽链 ┄半胱氨酸┄
┄酪氨酸┄
┄苯丙氨酸┄
如果错义突变不影响蛋白质或酶的生物活性，不出现明显的表
型改变（效应），称为中性突变（Neu--tral mutation）。
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3. 无义突变 (non-sense mutation)
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多基因病
• 恶性肿瘤、高血压、冠心病、糖尿病、哮喘、骨质疏松 症、原发性癫痫、风湿病、免疫性疾病等，对人来健康 危害较大，已成为导致死亡的主要因素；
• 主要涉及两个以上基因的结构或表达调控的改变；（或 等同或主次）
• 多基因病的发生也受生活方式、饮食结构、自然环境、 年龄等多种环境因素影响；
┄精氨酸┄
┄ GCC ┄ 转录 ┄ CGG ┄ 翻译 ┄精氨酸┄
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2. 错义突变 (missense mutation)
一个氨基酸被另一个氨基酸取代，产生异常蛋白质，或部分降低 活性的酶，有的不影响酶或蛋白质的活性。
DNA
┄ ACG ┄
Transition
C←T
┄
ATG

（1） 血红蛋白病 (hemoglobinopathy)
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血红蛋白结构
血红蛋白是由4 条肽链（两个α 和两个β链）组 成的。每条肽链 都类似于肌红蛋 白的肽链，都结 合一个血红素。
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血红蛋白病——镰刀形细胞贫血症
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血红蛋白病分子基础
基因突变类型 异常Hb
Hb Shuangfeng
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α-地贫基因缺失类型
αα αα+ α + α+ αα0
α + α0 α 0 α0
α1 α2
正常 基本 轻度 轻度 高度 Hb Bart’s 正常 贫血 贫血 贫血 综合征
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β珠蛋白结构基因突变抑制β珠蛋白合成使β珠蛋 白量减少甚至完全缺失,引起β-地贫
第17位赖氨酸密码子AAG (Lys) → TAG, 发生无义 突变,引起β0地贫; β珠蛋白基因的编码顺序内插入或缺失1、２、４或７ 个核苷酸，会使突变点以后的读码框遭到破坏，往往造 成β-珠蛋白肽链合成提前终止，而引起β0地贫。
G→A，破坏一个ESE，使EXONⅢ被跳过， 而最终造成编码蛋白缩短，影响功能。
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转入了人缺陷型 的GH-1基因
利用RNAi使导 入基因沉默
2007年
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三 结构基因改变导致蛋白质变化引起疾病
结构基因发生改变会改变蛋白质的一 级结构，进而改变蛋白质的理化性质。
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1.蛋白质结构变化引起的疾病
疾病产生的分子基础和基本机制
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人类疾病如白血病、恶性肿瘤、糖尿 病、神经退行性疾病、心脑血管、高 血压等发生和发展都涉及到有关蛋白 质及其复合物的结构、功能和相互作 用异常。
疾病的本质是蛋白质功能紊乱，基本 原理是各种原因引起蛋白质质和量的 改变。

第十一章 疾病产生的分子基础
汤立军 研究员
中南大学生命科学学院 分子生物学研究中心
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人类疾病如白血病、恶性肿瘤、糖尿 病、神经退行性疾病、心脑血管、高 血压等发生和发展都涉及到有关蛋白 质及其复合物的结构、功能和相互作 用异常。
疾病的本质是蛋白质功能紊乱，基本
原理是各种原因引起蛋白质质和量的
改变。
Splicing ?
Yes
EXON1 EXON2
EXON1 INTRON1
hnRNA
EXON2
No
EXON1 INTRON1 EXON2
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例：家族性孤立性生长激素缺乏Ⅱ型遗传病
由于GH-1基因的EXONⅢ上第5nt由
G→A，破坏一个ESE，使EXONⅢ被跳过， 而最终造成编码蛋白缩短，影响功能。
Huntington舞蹈病 huntington基因内的 CAG三核苷酸序列异常重复扩增，亨廷顿病患 者35～100个或更多（正常人为11～30）；
Friedreich共济失调症 内含子CAA拷贝数过度
增加。
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二、不同的基因突变引起不同的遗传效应
1.碱基置换突变 (substitution mutation) a.错义突变 (missense mutation) b.无义突变 (nonsense mutation) c.同义突变 (consense mutation)
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a. 错义突变（missense mutation）指DNA 改变后mRNA中相应密码子发生改变，编码 另一种氨基酸，使蛋白质中的氨基酸发生改变。
有些错义突变不影响蛋白质或酶的生物 活性，不表现出明显的表型效应。
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生物标志物的验证和临床应用
生物标志物的验证是将其应用于临床的关键步骤，需要大样本、多中心、前瞻性的临床 研究来证实其有效性和可靠性。
多组学整合分析在医学中应用前景
基因组学、蛋白质组学、代谢组学等多组学数据的整合分析
未来医学研究中，将更多地利用多组学整合分析的方法，全面解析疾病的分子机制，为 精准医疗提供有力支持。
第十一章疾病产生分子基础 中南大学医学分子生物
contents
目录
• 疾病产生分子基础概述 • 基因与疾病关系 • 蛋白质组学与疾病关系 • 细胞信号传导与疾病关系 • 免疫学在医学中应用及与疾病关系 • 未来展望和挑战
01
疾病产生分子基础概述
疾病与分子生物学关系
分子生物学为疾病研究提供理论基础
受体介导的信号传导途径在免疫治疗中的应用 通过激活或抑制免疫细胞的信号传导途径，可以调节机体的免疫应答，实现免疫治疗。
细胞凋亡和自噬在医学中意义
01
细胞凋亡在维持机体 稳态中的意义
细胞凋亡是一种程序性细胞死亡过程， 对于清除损伤、老化或多余的细胞，维 持机体稳态具有重要意义。
02
细胞凋亡在疾病治疗 中的应用
03
细胞分化异常可导致发育缺陷和疾病发生，如某些遗传
性疾病和肿瘤等。
受体介导信号传导途径在医学中应用
受体介导的信号传导途径在药物研发中的应用
通过针对特定受体的药物设计，可以实现对信号传导途径的调节，从而达到治疗疾病的目的。
受体介导的信号传导途径在基因治疗中的应用
通过基因工程技术，可以将具有治疗作用的基因导入靶细胞，以调节信号传导途径，治疗疾病。
02
基因与疾病关系
基因突变导致疾病
点突变
指基因中单个碱基对的替换，可能导致蛋白质 功能异常或丧失，从而引发疾病。