保证温度验证中的测量完整性
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保证温度验证中的测量完整性Goran Bringert前言温度测量的完整性是热消毒过程验证中非常关键的部分。
验证标准操作规程（SOP ）反映了如何获得和维持温度验证的高精度温度测量的理论和实践方面的情况，这是很重要的。
通过进行热穿透研究，可以计算出负载中的累计杀死率F 0。
累计杀死率F 0是杀死率函数的时间积分：)(10z Tb T L -=当基础温度T b 为121O C 和z 值为10O C 时，121O C 测量温度的1O C 误差，其影响会导致大约25％的杀死率计算误差。
1生产过程验证的FDA 定义：生产过程验证是建立客观公正的证据，证实这一生产工序可以始终如一的生产出符合预定质量要求的产品或者结果。
根据规范和工业标准，腔室中所要求的温度一致性应当根据用途优于或者等于1O C 或0.5O C 。
对于用于温度验证的仪表包括温度传感器，其精度应当三倍于所测量的过程验证的变量。
这意味着整个系统精度应当相应的优于或者等于±0.33O C 或±0.17O C 。
规范要求FDA －GMP根据推荐的cGMP （1976），整个系统的精度应当优于±0.5O C 。
整个系统精度包括记录仪、传感器和校正参考和标准。
HTM 2010检测设备的可重复性应当是±0.25O C 或者更好，并且整个测量系统（包括传感器）的误差极限应当低于±0.5O C 。
EN 285－26.4.50O C 和150O C 之间的故障极限（不包括温度传感器）应当不超过±0.25％（整个测量范围的±0.375O C ）。
EN 554－4.6.2检测设备的精度应当不低于灭菌装置配备的仪表精度，并且应当超过用于判断灭菌装置性能所需要的测量精度的至少三倍。
EN 554 Annex A （informative ）－A.2.6选择三倍的原因是它可以提供大约1：10的保证，即保证检测设备的不精确不会导致读数的记录误差。
误差源几个易变的误差源会影响验证的温度测量精度。
控制和管理这些误差源应当是负责执行验证的人员的责任。
负责验证的人员应当有能力令人满意的执行验证工作。
首先，区分系统误差和偶然误差是很重要的。
系统误差可以通过校正来消除，这在以后进行探讨。
偶然误差则不能通过校正来消除，只能通过采用专业知识和合适的方法使其最小化。
操作人员必须熟悉如何使温度测量的偶然误差的影响达到最小，以便可以始终如一的获得蒸汽消毒过程的温度验证所需的精度。
收录在验证SOP中的这些方法以及对验证人员的单独培训对于保持验证团队的资格是非常必须的。
通过使用连接至电子记录仪的温度传感器可以获得用于验证的电子温度测量。
图1 热电偶测量回路注：上图中Overall System Accuracy－整个系统精度，AUTOCLA VE－高压灭菌装置，Feedthrough－进料，Process measurement－过程测量，Cold Junction－冷接点，Scanner－调节器，A/D conv.－模拟／数字转换器，CPU－中央处理器对于涉及温度测量的所有部件（从每个传感器的端头，经过连接线、冷接点基准、信号接口、模拟／数字转换、电压信号／温度信号转换到测量数据的显示和打印），请参阅测量回路。
图1显示了使用热电偶的测量回路。
测量回路中的各个部件可能会产生影响整个系统精度的系统误差或者偶然误差。
图2显示了测量回路中最严重的偶然误差源。
●传感器和电路传感器的结构和位置不均匀性●测量系统在冷接点基准处的热量扩散图2 测量回路中的偶然误差和系统误差源注：上图中AUTOCLA VE－高压灭菌装置，Cold Junction－冷接点，Scanner－调节器，A/D conv.－模拟／数字转换器，CPU－中央处理器，Thermal scatter at cold junction reference－冷接点基准处的热量扩散，Non homogeneity－非均匀性，Sensor design－传感器结构，Position－位置，Sensitivity－灵敏度，Long term drift－长期漂移，Temperature coefficient－温度系数，A/D conversion error－模拟／数字转换误差，Linearization－线性化温度传感器用于控制和监控的温度传感器是：●热电偶●电阻温度计（RTDs）直接和间接液体膨胀温度计一般存在于老式的灭菌装置中，但是在新型的灭菌装置中已经采用了电子温度传感器。
通过采用先进的技术，热电偶和RTDs均可以提供同样精度的信号。
然而，验证系统是便携式应用系统，其中的传感器会被恶劣的使用－垂落、缠绕、打结、踩踏和翻滚。
由于RTDs对于机械冲击非常敏感，因此若在验证时使用这种传感器会很难维持精确的和可重复的输出结果。
另外，RTDs通常采用四线式结构，其中两根导线用于传感器激励，两根导线用于测量电阻间的电压差以消除导线中的电阻变化。
而热电偶除加工硬化之外是很坚固的，并且只需两根线而无需外部的激励。
因此，热电偶是验证的理想传感器。
RTDs则一般用作过程控制中的内置传感器。
精确的热电偶温度测量要求其具有合适的热电偶电路结构和配置。
如果可能，应当在测量接合点和测量系统的端子之间使用连续长度的多芯同质电缆。
当由于操作原因需要两段或者多段电缆时，各段间的接头必须位于电路中的温度不会随电缆长度显著变化的地方。
理想的情况是所有的电缆段来自于同一生产批次。
如果这是不实际的，则应当尽可能选择具有最优互换性的电缆。
热电偶测量的精确度主要取决于如何较好的进行冷接点补偿。
当标准的过程控制器缺乏验证所需的冷接点补偿精度时，验证系统可以提供高精度冷接点补偿。
T型热电偶（铜／康铜）因其高精度和低成本的特点而成为验证系统中用于温度测量的最常用的热电偶。
简化的热电原理热电偶可以直接产生一个电压信号，用于测量温度。
温度测量所使用的这个端子电压是由热电效应产生的。
热电动势（emf）是内部的电位差或者电动势，它从外部看来是热电偶端子间的电压。
这个热电源emf实际上可以产生于任何不存在均一温度的导电材料中，即使该材料没有连接在一个电路中。
热电源emf存在于热电偶的电极中。
它不存在于热电偶的接合点处，这如同经常提到的观点那样，即由于接近了不同的材料，热电源emf不会产生（源自ASTM手册系列：MNL12，1993；温度测量中的热电偶使用手册）。
图3 注：上图中，copper－铜，constantan－康铜，Seebeck coefficient－热电系数单一材料的热电系数通常是与某些基准材料相对应的，标准的基准材料是铂－67。
任一对导体的热电系数等同于每一导体相对于标准基准材料的热电系数的差值。
T型热电偶是由铜和康铜制成的。
在0O C时，铜相对于铂－67的热电系数为＋5.9uV/O C，康铜相对于铂－67的热电系数为－32.9uV/O C。
因此，在0O C时，热电偶的T型热电系数为38.8uV/O C，见图3a。
所有热电偶的emf与温度相关的对照表均是基于冷接点为0O C。
见图3b。
如果冷接点温度Tcj不是0O C而是其他温度值，那么热电偶电极中所产生的emf 是由温度差所导致的。
因此，显示仪表将显示错误的温度值，见图3c。
为了得到冷接点在环境温度下的精确的温度测量，需要配备一个与实际温度Tcj 成比例的冷接点补偿电压。
现代测量仪表在端子上使用一个RTD来监控Tcj值。
仪表计算出端子上的实际温度与0O C的差值然后将其与来自热电偶的电压值相加，这样便可以显示正确的温度值，见下图－图4。
图4传感器结构温度传感器应当按照其用途进行结构设计。
用于在LVP包中测量温度的传感器不能用于测量一个1ml安瓶中的温度。
在确定一个特殊用途的温度传感器的结构时，必须考虑多种因素。
不管在此呈现多少事实，也不管保留多少，所有的将是没有价值的，除非一个简单而重要的事实被牢记在心。
即热电偶只记录它“感觉”到的情况。
这可能是或者可能不是所感兴趣的温度值。
它的整个环境都会影响热电偶并且它将趋向于与这个环境达到热平衡，而不仅仅是这个环境的一部分。
那么，应当单独考虑各个热电偶装置的环境。
如果不进行这种工作，设计人员很可能会忽略某些特殊的、意想不到的影响因素。
（摘自ASTM手册系列：MNL12，1993；温度测量中的热电偶使用手册）。
例如：尺寸－一个长的或者大的灵敏部件将记录沿着整个部件长度的平均温度。
在热穿透研究过程中，小型传感器将可以提供一个更真实的冷端读数。
形状－用于测量表面温度的传感器应当是扁平的并且可以依附在表面上。
响应时间－温度传感器的尺寸应当小于被测物体，以便使物体的热力学性质的影响达到最小。
传感器的响应时间根据其尺寸和体积来确定。
响应时间应当低于生产过程中最快变化速度的五分之一，以便提供生产过程动态情况的真实反映4。
这在BIER容器中使用安瓶以确定D值和z值时是非常重要的。
热传导－T型热电偶中的铜线可以根据其横截面积和端头与环境之间的温度差，将热量传入或者传出温度传感器5。
传感器位置－温度传感器记录它所“感觉”到的温度。
因此传感器必须就位于一个明确的温度环境内。
●用于测量灭菌装置中的热分布的传感器必须自由悬挂在腔室中。
如果传感器接触到了腔室壁，它将记录实际腔室温度与室壁温度之间的每个温度。
●用于测量热穿透的传感器必须固定在相对于室壁的位置上和容器中的物料中。
热电偶特性螺旋拧在一起的裸露电极可以增强导体之间的接触。
仪表测量首个接触点的温度即离端头最远的点－如图5所示。
图5 螺旋状热电耦注：上图中，Instrument measures temperature here－仪表在此点测量温度使用螺旋状热电偶测量蒸汽灭菌装置中的气体温度可能不会显著的影响测量精度，因为气体温度在端头和最近的接触点之间的差别可以忽略不记－如图6所示。
图6 带有较大空间的腔室注：上图中，In a chamber with relatively large volume, a twisted thermocoupleshould not affect the result－在一个带有较大空间的腔室中，螺旋状热电耦可能不会影响测量结果，Relatively short distance－相对短的距离然而，当热电偶用于测量小瓶中的液体温度时，螺旋状导体可能会产生错误的数据。
如果是如图7所示将热电偶插入小瓶中，可能会使仪表显示空气和液体温度之间的某个温度值。
图7 当在一个小瓶中进行热穿透研究时，螺旋状热电耦可能会产生显著的误差，显示两个区域之间的每个温度值。
注：上图中，In small vial penetration studies a twisted T/C could generate significant error－在小瓶的热穿透研究中，一个螺旋状T/C热电耦可能会产生显著的误差，Actual measured region－实际的测量区，Desired measured region－希望的测量区为了避免出现这种问题，可以将接点尽可能的减少至最小。
