诺和力(利拉鲁肽)学术演讲
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糖尿病:诺和力减轻体重,降糖减肥一举两得降糖药物获得革命性突破一直以来,全球科学家都在不断探索全面治疗糖尿病的新途径。
到底有没有一种药物,可以满足患者的多种需求——既能有效控制血糖升高,又能降低低血糖风险、避免体重增加,并解决胰岛β细胞功能不断衰竭、继发性药物失效等问题。
如今,诺和力的上市让2型糖尿病患者看到了新希望。
GLP-1(胰高糖素样肽-1)是由肠道细胞分泌、能促进胰岛素分泌的一类激素,人吃进食物后,肠道受到刺激就会分泌这种激素,从而降低血糖。
为了将GLP-1制成药物,科学家对人体GLP-1的肽链进行了精准的修改,这样其半衰期就从2分钟延长到了13个小时,由此制成的长效人GLP-1类似物,名为“利拉鲁肽”。
值得一提的是,诺和力的降糖作用基于血糖水平的高低,从而实现了“智能降糖”,并大大降低了低血糖的风险。
另外,动物实验证实诺和力能减少β细胞凋亡,增加β细胞再生,从而使β细胞数量得以增加,在理论上有可能延缓病程的进展和并发症的发生。
这种集多种效果于一身的药物是传统的糖尿病药物所不具备的,因此,诺和力的上市掀起了2型糖尿病治疗领域一场新的革命。
诺和力六大优势降糖有力,有效降低糖化血红蛋白中国已经成为世界上糖尿病患病率增长最快的国家之一。
中华医学会糖尿病学分会完成的最新流行病学调查显示,中国20岁以上成人的糖尿病患病率平均为9.7%。
而其中,仅有41.1%的患者达到了理想的血糖控制水平,即糖化血红蛋白低于7.0%。
血糖控制的意义在于,如果血糖长期像“脱缰的野马”,随着时间的推移,糖尿病足、视网膜病变、糖尿病肾病等并发症将难以避免,并缩短患者寿命。
传统的2型糖尿病的降糖药物大多是单一作用机制的,如促进胰岛素分泌、抑制葡萄糖吸收、增加胰岛素敏感性以及直接补充胰岛素等。
而诺和力可通过4个机制降低血糖:1.作用于胰岛β细胞,促进胰岛素分泌。
2.作用于胰岛α细胞,抑制胰高糖素分泌。
3.作用于大脑中枢,抑制食欲。
网络出版时间:2022-12-0918:24:06 网络出版地址:https://kns.cnki.net/kcms/detail//34.1086.R.20221209.1427.011.html利拉鲁肽通过调控自噬和Na+,K+ ATPase活性抑制高糖诱导的心肌细胞肥大张 哲1,野战鹰2,王 杏1,杨林泉1,马慧娟1(河北省人民医院1.代谢病重点实验室、2.神经外三科,河北石家庄 050051)收稿日期:2022-08-07,修回日期:2022-10-18基金项目:国家自然科学基金青年基金资助项目(No81200638);河北省卫生厅基金资助项目(No20180051)作者简介:张 哲(1980-),女,博士,助理研究员,研究方向:糖尿病及代谢疾病,E mail:zhe_zhang80@126.com;马慧娟(1976-),女,教授,博士生导师,研究方向:糖尿病及代谢疾病,通信作者,E mail:huijuanma76@163.comdoi:10.12360/CPB202201017文献标志码:A文章编号:1001-1978(2023)01-0043-08中国图书分类号:R 332;R329 24;R329 411;R394 2;R587 1;R977 15摘要:目的 探讨利拉鲁肽(liraglutide,LRG)抑制高糖(HG)诱导的心肌细胞肥大的可能机制。
方法 体外培养H9c2细胞,分为对照(CON)组、HG组、低、中、高剂量LRG(LRG L、LRG M、LRG H)组、LRG H+自噬抑制剂3 甲基腺嘌呤(3 MA)组。
鬼笔环肽染色观察细胞表面积;试剂盒测定细胞膜Na+,K+ ATPase(NKA)活性;Realtime PCR和Westernblot测定NKAα1、NKAα2mRNA和蛋白表达;单丹磺胺戊二胺(MDC)荧光染色观察自噬囊泡数量;Westernblot测定肥大标志基因(ANP、β MHC)、自噬标志基因(Beclin 1、LC3、p62)蛋白表达。
利拉鲁肽的原理利拉鲁肽的原理利拉鲁肽(Liraglutide)是一种新型的胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)受体激动剂,被广泛应用于2型糖尿病的治疗。
它通过模拟体内天然的GLP-1激素,发挥降血糖、减重、改善胰岛功能等作用。
下面我们将从浅入深地解释利拉鲁肽的原理。
1. GLP-1激素的作用GLP-1是一种由肠道分泌的激素,它在体内的作用非常重要。
GLP-1能够促进胰岛素的分泌、降低胰高血糖素的分泌和抑制胃肠道的运动。
同时,GLP-1还能够抑制食欲,延缓胃排空,增加饱腹感,从而减少进食和促进体重减轻。
2. 利拉鲁肽的结构和制备利拉鲁肽是由人源化基因技术构建的一种长效激素,其结构与天然GLP-1相似。
利拉鲁肽的制备过程中,通过改变天然GLP-1分子的某些氨基酸残基,使其更加稳定、不易被酶解及排泄。
这样一来,利拉鲁肽可以在体内持续发挥作用,减少了药物的使用频率。
利拉鲁肽主要通过与GLP-1受体结合来发挥作用。
当利拉鲁肽与受体结合后,能够激活GLP-1信号通路,进而促进胰岛素的分泌。
这不仅能够降低血糖水平,还能减少胰岛素的分泌对胰岛β细胞的损伤。
4. 利拉鲁肽的药理效应利拉鲁肽可以通过以下几个方面发挥治疗糖尿病的效果: - 促进胰岛素的分泌:利拉鲁肽能够增加胰岛素的分泌量,从而有效地降低血糖水平。
- 抑制胰高血糖素的分泌:利拉鲁肽还能够抑制胰高血糖素的分泌,这是一种提高血糖的激素,通过抑制其分泌可以进一步降低血糖水平。
- 减少胃肠道的运动:利拉鲁肽可以延缓胃肠道的运动,从而延缓食物通过消化道的速度,增加饱腹感。
- 抑制食欲:利拉鲁肽能够抑制食欲中枢,减少食物的摄入量,有助于减轻体重。
5. 利拉鲁肽的临床应用利拉鲁肽已经在临床上广泛应用于2型糖尿病的治疗。
临床研究表明,利拉鲁肽不仅可以有效地降低血糖水平,还能改善胰岛功能,减轻胰岛β细胞的负担。
此外,利拉鲁肽还能够促进体重的减轻,减少心血管事件的发生。
一、概述 (1)二、临床研究要求 (2)三、临床试验设计要点 (3)四、参考文献 (5)一、概述近年我国人群中超重肥胖问题不断凸显,导致其相关的慢性病患病/发病呈快速上升趋势,但目前批准用于超重或肥胖人群的药物非常有限,临床迫切需要更多治疗药物用以辅助生活方式干预进行体重管理。
利拉鲁肽注射液为丹麦诺和诺德公司开发的一种人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物产品,在国外首先获批用于治疗2型糖尿病,商品名:Victoza[1],最大使用剂量为1.8 mg 每日一次。
基于GLP-1可通过大脑中广泛分布的受体调节食欲和热量摄入,诺和诺德又开发了商品名为Saxenda[2]的产品,在国外获批用于BMI在30 kg/m2及以上(肥胖)或者BMI 在27 kg/m2及以上(超重)并伴有至少一种肥胖合并症的成人患者、12岁及以上体重大于60 kg且根据国际BMI界值相当于成人30 kg/m2(肥胖)的儿童患者,采用3 mg每日一次的剂量辅助低热量饮食和增加锻炼进行体重管理。
原研利拉鲁肽注射液于2011年在中国获批,目前适应症为成人2型糖尿病患者控制血糖和降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件风险[3]。
国内有多个利拉鲁肽生物类似药研发,同时也申报了体重管理适应症的临床试验。
由于原研利拉鲁肽注射液在我国未获批该适应症,且与改善血糖控制的作用机制不同,因此生物类似药无法直接外推体重管理适应症,需要开展临床研究。
2020年5月发布了《利拉鲁肽注射液生物类似药临床试验设计指导原则》[4],明确了利拉鲁肽生物类似药的临床研究要求。
本指导原则在该项指导原则基础上,结合利拉鲁肽特点及国内外相关指导原则,进一步阐述利拉鲁肽注射液在我国进行体重管理临床研究的建议,为研发机构和研究者提供参考。
本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识,不具有强制性的法律约束力。
随着科学研究的进展,本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。
利拉鲁肽治疗肥胖研究进展包利文;武革【摘要】肥胖是代谢性疾病以及各种肿瘤的危险因子,治疗肥胖包括生活方式干预、药物治疗、外科手术,如果生活干预的效果不理想,则需要加用药物治疗.2014年12月,利拉鲁肽被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗肥胖,本文就利拉鲁肽利拉鲁肽相关基础研究以及临床应用做一综述.%Obesity is a risk factor for metabolic diseases, as well as a variety of tumors. The treatments of obesi-ty include lifestyle intervention, medication, and surgery. If the effect of life intervention is not ideal, drugs are needed. In December 2014, liraglutide was approved by U.S. Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of obesity. This review summarized the basic research and clinical application.【期刊名称】《海南医学》【年(卷),期】2016(027)009【总页数】4页(P1474-1477)【关键词】利拉鲁肽;肥胖;胰高血糖素样肽-1(GLP-1);GLP-1类似物;GLP-1激动剂【作者】包利文;武革【作者单位】广东医学院附属医院内分泌科,广东湛江 524001;广东医学院附属医院内分泌科,广东湛江 524001【正文语种】中文【中图分类】R589.2肥胖是以不断增加身体脂肪堆积为特征的慢性新陈代谢疾病[1]。
肥胖相关的合并症如2型糖尿病、心血管疾病、某些肿瘤等增加了肥胖的严重性;从1980至2013年,肥胖和超重的成年人发病率增加27.5%,儿童发病率增加47.1%,据统计,2013年全球肥胖或者超重的患患者数为21亿人,中国成人男性超重、肥胖发病率分别为28.3%、3.8%,中国成年女性分别为27.4%、5.0%[2]。
利拉鲁肽在糖尿病合并肥胖患者减重降糖中效果分析发布时间:2023-03-01T05:49:22.115Z 来源:《世界复合医学》2023年1期作者:陈文勇[导读] 目的:探讨利拉鲁肽在糖尿病(DM)合并肥胖患者治疗中的应用价值陈文勇贵阳市乌当区东风镇卫生院贵州贵阳 550018【摘要】目的:探讨利拉鲁肽在糖尿病(DM)合并肥胖患者治疗中的应用价值。
方法:对照组应用二甲双胍,研究组予以二甲双胍、利拉鲁肽。
结果:治疗前HbAlc水平组间对比均P>0.05,治疗后研究组HbAlc水平低于对照组,组间、组内对比均P<0.05;治疗前两组BMI 对比P>0.05;治疗后两组BMI均低于治疗前,研究组BMI低于对照组,数据组间、组内对比均P<0.05。
结论:利拉鲁肽在DM合并肥胖患者治疗中具有积极的降糖、减重效果。
【关键词】:糖尿病;肥胖;利拉鲁肽;体质量;血糖糖尿病(DM)是现阶段临床常见、多发的内分泌系统疾病之一,部分患者伴肥胖问题可能对临床治疗情况造成相应影响。
利拉鲁肽是一种人胰高血糖素样肽-1类似物,是现阶段应用于DM的新型治疗药物之一,有研究认为其对合并肥胖的DM患者或具有一定临床治疗价值[1]。
基于此,本文将选取我院2021年05月-2022年09月期间收治的88例DM合并肥胖患者作为本次研究对象,探讨利拉鲁肽在此类病患治疗中的应用价值,以利于为今后临床医生合理取舍DM合并肥胖患者合理取舍用药方案提供可靠参考依据,现将研究情况详述如下。
1 资料与方法1.1 一般资料88例DM合并肥胖患者予以随机分组(信封法),其中研究组(n=44)男:女=24:20,年龄范围43-72岁、平均年龄(58.96±0.45)岁,病程1-4年、平均(2.05±0.67)年;对照组(n=44)男:女=23:21,年龄范围42-74岁、平均年龄(59.02±0.47)岁,病程1-4年、平均(2.11±0.62)年。
根治糖尿病美丽的谎言根治糖尿病是每个糖尿病病友的终极梦想,也是全世界糖尿病医生的奋斗目标。
然而,遗憾的是,到目前为止,所有的努力都还不够成熟,存有各种缺憾。
即便如此,我们也无需悲观,因为我们已经拥有大量可以控制糖尿病的措施和药物。
只要不逃避现实,勇于面对,积极治疗,糖尿病就能够得到很好的控制,使之不影响寿命和生活质量。
但是,根治糖尿病这一无数病友们的美好愿望,如今却成了大量虚假广告的响亮口号!他们利用病友们想彻底治愈糖尿病的迫切心情,通过网络、虚假报刊或传单等媒介,有的甚至利用国家监管上的漏洞,在一些电视媒体上大肆进行虚假宣传,迷惑病友,致使无数善良的病友上当受骗。
轻者被骗取钱财,延误治疗;重者甚至因误服假药,致药物中毒,危及生命!如今,在百度等网站上输入“根治糖尿病”,我们可以轻易获取海量的相关信息,而这里面鱼龙混杂,普通老百姓确实难辨真假。
作为一名医生,当我面对这些毫无良知的恶意欺诈时,除了满腔愤慨之外,我所能做的只有呼吁国家加强监管力度,同时提醒广大的病友们通过正规渠道获取糖尿病知识,提高识别真假的能力,练就一双能够识破美丽谎言的火眼金睛。
总的来说,凡是宣称能根治糖尿病的均为虚假广告。
它们一般都会披着各种各样的炫丽外衣,或者是全球或全国知名的某某研究所或解放军某某研究院的最新研究成果,或者是获得诺贝尔大奖或国家专利认证,或者采用纳米技术、基因疗法等热门技术,或者为独家中药秘方或藏药秘方等。
这些常用的欺诈伎俩其实也很好识破,因为它们的药品几乎无一例外的均为邮购或网购,也有的甚至送货上门,并且大多还会承诺所谓无效退款。
如果病友们还是有所动心,最好咨询正规医院的糖尿病专科医生。
当然,也有些治疗方法或药物确实是目前正在研究或已用于治疗的新进展。
比如干细胞移植、外科手术治疗糖尿病、GLP-1药物治疗等。
但这些方法或药物仍然不能根治糖尿病。
干细胞移植是通过从外周血或骨髓中分离出干细胞,经体外培养,使其具备重建胰岛β细胞功能后再输入人体。
说到治糖尿病,很多患者对二甲双胍或磺脲类药物以及胰岛素这些常用药物都很熟悉。
其实,对于单纯的“降糖”来说,用多少药、血糖降到多少,都是必须密切关注的,不然就会矫枉过正,将高血糖变成低血糖。
怎样才能将血糖降到安全的范围内而不过头呢?一直以来,这个问题困扰着很多糖尿病患者,研究人员也希望能够破解这个难题。
解题的过程对于患者来说有些漫长。
1932年,La Barre教授将从肠黏膜中提取的降糖激素命名为肠促胰素,并提出该激素可能用于糖尿病治疗,从此揭开了这类革命性药物研发的历程。
1992-1993年,诺和诺德实验室率先揭开了肠促胰素——GLP-1结构与活性之谜,为后续的研发奠定了坚实的基础。
可是,“钥匙”虽然找到了,“开锁”依然需要技巧。
其间,研发人员遇到了两个难关:一是需要大量人工合成这种物质,二是要使这种物质能够按照人们的意愿发挥作用。
相比而言,第二关更难,这是因为GLP-1在体内会迅速被降解。
这就是说,如果患者使用这种新治疗手段,需要24小时不停地输注,这显然是不现实的。
仅仅为了过这关,研发人员就花费了大量时间,终于通过适当改变人GLP-1的结构,使其能够实现注射1次作用24小时的目标。
经过长达13年的开发和临床试验,人GLP-1类似物——利拉鲁肽这种“智能”降糖药物终于诞生,并于2009年首先在欧洲获得批准,2010年陆续在日本、美国上市,今年终于来到中国。
为什么“聪明”的利拉鲁肽能够“智能”调节血糖呢?简单地说,利拉鲁肽在降低血糖的同时有效减少了低血糖现象的出现:当体内血糖过高时,利拉鲁肽会“提示”胰腺释放胰岛素,而当血糖达到正常范围时则不再发出这样的信号,血糖便停留在平稳的范围,从而“智能”降血糖。
随着糖尿病病程的进展,胰岛B细胞功能逐渐减退,胰岛素分泌量越来越少,血糖越来越难以控制。
临床实验数据显示,利拉鲁肽在延缓疾病进程方面也有可能为患者带来惊喜,这是由于利拉鲁肽能够保护胰岛B细胞,从根源入手改善胰岛素的分泌,因此在理论上有可能延缓疾病的进展。
利拉鲁肽利拉鲁肽简介利拉鲁肽是一种人胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物,用于治疗糖尿病。
商品名:诺和力(Victoza) 。
药品名称:利拉鲁肽注射液利拉鲁肽的成份活性成份:利拉鲁肽(通过基因重组技术,利用酵母生产的人胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物)。
化学名称:Arg34Lys26- (N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-GLP-1[7-37]分子式:C172H265N43O51分子量:3751. 20 Da其他成份:二水合磷酸氢二钠、丙二醇、盐酸和/或氢氧化钠(仅作为pH调节剂)、苯酚和注射用水。
利拉鲁肽性状本品为无色或几乎无色的澄明等渗液;pH=8. 15。
适应症本品用于成人2型糖尿病患者控制血糖:适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制欠安的患者,与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。
规格3ml:18mg(预填充注射笔)。
用法用量用法本品每日注射一次,可在任意时间注射,无需根据进餐时间给药。
本品经皮下注射给药,注射部位可选择腹部、大腿或者上臂。
在改变注射部位和时间时无需进行剂量调整。
然而,推荐本品于每天同一时间注射,应该选择每天最为方便的时间。
更多有关给药的指导拜见使用及其他操纵的注意事项。
本品不成静脉或肌肉注射。
用量利拉鲁肽的起始剂量为每天0. 6mg。
至少1周后,剂量应增加至1. 2mg。
预计一些患者在将剂量从I.2mg增加至1. 8mg时可以获益,根据临床应答情况,为了进一步改善降糖效果,在至少一周后可将剂量增加至1. 8mg。
推荐每日剂量不超出1. 8mg。
本品可用于与二甲双胍联合治疗,而无需改变二甲双胍的剂量。
本品可用于与磺脲类药物联合治疗。
当本品与磺脲类药物联用时,应当考虑减少磺脲类药物的剂量以降低低血糖的风险(见注意事项)。
调整本品的剂量时,无需进行自我血糖监测。
然而,当本品与磺脲类药物联合治疗而调整磺脲类药物的剂量时,可能需要进行自我血糖监测。
利拉鲁肽编辑目录1利拉鲁肽简介2上市简史3利拉鲁肽的成份4利拉鲁肽性状5适应症6规格7用法用量8不良反应9禁忌10注意事项11特殊人群12药物相互作用13药物过量14药理毒理15治疗特点16药代动力学17贮藏18包装19有效期20执行标准21生产企业利拉鲁肽是一种人胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物,用于治疗糖尿病。
商品名:诺和力(Victoza)。
利拉鲁肽注射笔药品名称:利拉鲁肽注射液英文名称:Liraglutide injection汉语拼音:Lilalutai Zhusheye2上市简史2009年7月,在欧盟上市。
2010年1月,在日本上市。
2010年1月25日,美国食品与药物管理局(FDA)批准利拉鲁肽在美国上市。
2011年4月13日,获国家食品药品监督管理局批准,用于治疗成人2型糖尿病。
2011年10月9日,正式在中国上市。
3利拉鲁肽的成份活性成份:利拉鲁肽(通过基因重组技术,利用酵母生产的人胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物)。
化学名称:Arg34Lys26- (N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-GLP-1[7-37] 化学结构式:分子式:C172H265N43O51分子量:3751. 20 Da其他成份:二水合磷酸氢二钠、丙二醇、盐酸和/或氢氧化钠(仅作为pH调节剂)、苯酚和注射用水。
本品为无色或几乎无色的澄明等渗液;pH=8. 15。
5适应症本品用于成人2型糖尿病患者控制血糖:适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者,与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。
6规格3毫升:18毫克(预填充注射笔)。
7用法用量用法本品每日注射一次,可在任意时间注射,无需根据进餐时间给药。
本品经皮下注射给药,注射部位可选择腹部、大腿或者上臂。
在改变注射部位和时间时无需进行剂量调整。
然而,推荐本品于每天同一时间注射,应该选择每天最为方便的时间。
更多有关给药的指导参见使用及其他操作的注意事项。
利拉鲁肽对心血管保护作用的研究进展利拉鲁肽(Liraglutide)是诺和诺德公司开发的胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)类似物。
目前临床上主要用于2型糖尿病的二线治疗,2016年第76届美国糖尿病协会(ADA)正式揭晓了利拉鲁肽在心血管疾病研究方面的结果(LEADER)[1],证实了利拉鲁肽对心血管、心肌代谢和微血管事件的积极作用。
本文对利拉鲁肽在这方面的研究进展作一综述。
1.利拉鲁肽概述GLP-1受体最早在胰岛β细胞中被发现,但其在心脏、血管、胃肠道、肾脏、肺、外周神经系统、淋巴系统和中枢神经系统也有表达,这间接说明GLP-1的生物学作用不仅在胰岛,胰腺外作用也可能广泛存在[2]。
利拉鲁肽作为GLP-1受体激动剂,其作用不明而喻。
2.利拉鲁肽的生理作用实现机制利拉鲁肽的作用多数通过激活以下3个信号通路实现:①磷脂酰肌醇-3羟基激酶/蛋白激酶B(PI3K-AKT)信号传导通路[3],利拉鲁肽通过激活PI3K/AKT通路促进心肌微血管内皮细胞的增殖和迁移,而实验中使用通路阻断剂预处理后利拉鲁肽促的作用则显著减弱。
②环腺苷酸-蛋白激酶A(cAMP-PKA)信号通路,Green[4]等人首次提出了利拉鲁肽抗心肌凋亡的作用可能与cAMP-PKA途径有关。
③钙调蛋白依赖性蛋白激酶-腺苷三磷酸结合盒转运体A1(CAMK-ABCA1)信号通路[5]。
④二酰甘油-蛋白激酶C-还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸信号传导通路(DAG-PKC-NAD(P)H)通路,利拉鲁肽通过抑制PKC-NAD(P)H活性使得CD36的活性下调,从而减少脂肪酸向心肌内的转运,抑制了心肌脂肪变性[6]。
3.利拉鲁肽心血管作用利拉鲁肽在治疗糖尿病的同时,发现其对心血管有很好的保护作用:①利拉鲁肽改善心肌梗死患者预后的作用,在多年临床使用中发现,急性心肌梗死患者或心脏搭桥患者持续注射利拉鲁肽可以提高心脏功能[7]。