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FDA检查员指导手册原料药生产检查（药品质量保证）FDA检查员指导手册7356.002F原料药生产检查(药品质量保证)第一部分背景总则法案的501(a)(2)(B)条款要求所有药品的生产都必须遵守现行GMP的要求，而原料药也不例外。
对于原料药和制剂这两者的要求，法案并没有区别对待，而任何原料药或制剂方面的GMP缺陷都构成了对法案的偏离。
对于原料药或药物成分来说，FDA并没有为此而专门发布cGMP法规文件(就像我们现在有的制剂cGMP法规一样)。
因此，本文提到的“cGMP”指的是法案要求，而并非美国联邦法规(CFR)第21部分210和211条款中关于制剂的要求。
其实，FDA早就意识到cGMP对制剂的要求(美国联邦法规第21部分210、211条款)在理念上对于原料药生产来说同样适用且有效。
这些理念包括使用合适的设备;聘用经过培训且通过资质确认的人员;建立充分合理的书面程序和控制，确保生产工艺和控制的有效性，从而保证产品质量;建立一套中间体和最终药品检测方法的体系，确保药品在规定的使用期限内保持质量的稳定性。
2001年，FDA在人用药物注册技术要求国际协调会议(ICH)上与其他政府监管部门共同努力，采用了针对API行业cGMP的国际性指南，也就是ICH Q7A，活性药物成分的药品质量管理的指南。
ICH Q7A正体现了FDA对于原料药现行GMP体系的要求。
因此，遵循该指南要求的API及其相关生产和检验设施是符合法定cGMP要求的。
然而，1只要是能符合法案501(a)(2)(B)的要求，并能确保API符合其纯度、均一性和质量特性的方法都可以采用。
在本程序中所使用的术语“活性药物成分”(原料药)的含义与ICH Q7A中的定义一致。
在ICH Q7A中活性药物成分被定义为“旨在用于药品生产的任何物质或混合物，当用于药品生产时，这些物质即成为药品中的活性成分。
这种物质被用来提供药学活性或在诊断、治疗、止痛、缓解、处理或疾病预防中起着直接作用或用于影响机体结构和功能。
FDA对原料药厂检查流程一、概述“FDA”是美国食品药物管理局(Food and Drug Administration)的英文缩写，它是国际医疗审核权威机构，由美国国会即联邦政府授权，专门从事食品与药品管理的最高执法机关。
FDA是一个由医生、律师、微生物学家、药理学家、化学家和统计学家等专业人事组成的致力于保护、促进和提高国民健康的政府卫生管制的监控机构。
就原料药而言，FDA检查目的是为了保证从国外进口的原料药的质量充分符合USP的要求，美国政府规定外国的药物生产商向美国出口药物产品，除了要对该产品的样品进行质量检查之外，还要对药物制造企业的相关设施进行检查才能做出批准与否的决定，FDA现场检查由此而生。
FDA检查主要分为三类：一是批准前的现场检查(Pre—approval Inspection)，即我们通常说的“FDA 检查”，对新药和仿制药品的生产采取的检查行动；二是定期检查（Biennial）,对批准后的药品进行定期的合规性检查，通常两年进行一次；三是基于投诉、召回或不良反应FDA 临时决定进行专门的检查或监督。
FDA检查的依据起源于是美国国会1938年颁发的联邦食品、药品和化妆品法案（常缩写为FFDCA，FDCA，或FD&C），该法案赋予美国食品药品监督管理局（FDA）监督监管食品安全、药品、及化妆品的权力。
关于药品方面，主要是受“食品、药物及化妆品法案”第501款(a)(2)(b)的管制，即所有药物的制造、加工和包装，均要严格符合cGMP的要求。
GMP制度在联邦法规(code 0f Federal Regulations)中的第210和第211条款中有具体规定。
不过，自发布以来的GMP主要是为制剂药而制定的。
在它的前言中说明：虽然它不是用于原料药，但有许多实例说明对原料药的GMP要求是与第211条款中所制定的要求很近似。
因此，FDA就采用第2ll条款作为规范来对原料药厂进行检查。
FDA检查员指导手册CP 7356.002：药品生产检查程序目录对现场报告的要求 (35)第一部分背景 (36)第二部分执行 (36)2.1.目的 (36)2.2.策略 (36)2.2.1.对生产企业两年一度的检查（包括重新包装商、合同实验室等） (36)2.2.2.系统性检查 (37)2.2.3.对原料药及制剂生产的系统性检查计划 (38)2.2.3.1.质量系统 (38)2.2.3.2.厂房设施与设备系统 (38)2.2.3.3.物料系统 (38)2.2.3.4.生产系统 (38)2.2.3.5.包装和贴签系统 (38)2.2.3.6.实验室控制系统 (39)2.3.程序管理指导 (39)2.3.1.定义 (39)2.3.1.1.监督性检查 (39)2.3.1.2.达标检查 (40)2.3.1.3.受控状态 (40)2.3.1.4.药品工艺 (40)2.3.1.5.药品生产检查 (41)第三部分检查 (41)3.1.检查活动 (41)3.1.1.总则 (41)3.1.2.检查方法 (42)3.1.2.1.全面性检查的选择 (43)3.1.2.2. 简略性检查的选择 (43)3.1.2.3.综合性检查围 (43)3.1.3.系统性检查围 (43)3.1.3.1.质量系统 (44)3.1.3.2. 厂房设施与设备系统 (44)3.1.3.3.物料系统 (45)3.1.3.4.生产系统 (46)3.1.3.5.包装和贴签系统 (47)3.1.3.6.实验室控制系统 (48)3.1.4.取样 (49)3.1.5.检查组组成 (49)3.1.6.报告 (49)第四部分分析 (50)第五部分法律性/行政性策略 (50)5.1.质量系统 (51)5.2.厂房设施和设备 (51)5.3.物料系统 (51)5.4.生产系统 (52)5.5.包装和贴签系统 (52)5.6.实验室控制系统 (52)对现场报告的要求作为法律行动的一部分，所有针对因在执行cGMP方面有缺陷而采取的检查，均要向药品评价和研究中心的达标办公室呈交一份现场检查报告(EIR)。
原料药生产检查（药物质量保证）目录现场检查汇报规定 (55)第I部分背景 (56)第II部分实行 (57)第III部分检查 (58)第IV部分分析 (63)第V部分法规/行政方略 (65)第VI部分参照资料，附件和联络接触方式 (68)第VII部分中心旳职责 (69)附件A (69)附件B (72)现场检查汇报规定工艺专论汇报在API检查时，要使用下列旳分类进行汇报所检查旳工艺状况1．Non Sterile API by Chemical Synthesis CSN化学合成非无菌原料CSN2．Sterile API by Chemical Synthesis CSS化学合成无菌原料药CSS3．Non Sterile API by Fermentation CFN发酵生产旳非无菌原料CFN4．Sterile API by Fermentation CFS发酵生产旳无菌原料CFS5．Plant/Animal Extraction API CEX植物/动物提取原料药CEX6．Biotechnology API CBI生物技术生产旳原料药CBI第I部分――背景至八十年代后期以来，美国食品与药物管理局以强化了其对原料药(API)生产企业旳检查内容。
从部分方面来说，这归咎于对原料药质量在制剂旳质量、效力、和安全面所起旳重要作用认识旳提高。
例如，在配制成固体口服制剂，混悬剂和局部用药时原料药旳化学特性会对制剂旳溶出度/生物运用度产生不利影响。
此外，原料中旳少许没有鉴别出旳杂质或其特性未知旳杂质会给病人导致旳严重不良反应。
FDA长期以来一直认为，收载在制剂药物生产质量管理规范规定(21 CFR 210 and 211)中旳CGMP概念对原料药生产工艺同样有效。
这些概念包括，与其他一起，产品质量是生产出来旳，雇佣可以胜任和通过培训旳员工，建立合适旳书面程序和管理规定，建立一套在线测试和产品测试系统，工艺验证，和保证原料药在预期旳有效期内质量稳定。
FDA检查员指导手册CP 7356.002：药品生产检查程序目录对现场报告的要求……………………………………………………3 5第一部分背景……………………………………………………………………36第二部分执行…………………………………………………………………362.1.目的……………………………………………………………………362.2.策略……………………………………………………………………362.2.1.对生产企业两年一度的检查（包括重新包装商、合同实验室等）…362.2.2.系统性检查……………………………………………………………372.2.3.对原料药及制剂生产的系统性检查计划……………………………382.2.3.1.质量系统………………………………………………………………382.2.3.2.厂房设施与设备系统…………………………………………………382.2.3.3.物料系统………………………………………………………………382.2.3.4.生产系统………………………………………………………………382.2.3.5.包装和贴签系统………………………………………………………382.2.3.6.实验室控制系统………………………………………………………392.3.程序管理指导………………………………………39…………………2.3.1.定义……………………………………………………………………392.3.1.1.监督性检查……………………………………………………………392.3.1.2.达标检查………………………………………………………………42.3.1.3.受控状态………………………………………………………………42.3.1.4.药品工艺………………………………………………………………42.3.1.5.药品生产检查…………………………………………………………41第三部分检查……………………………………………………………………413.1.检查活动………………………………………………………………413.1.1.总则……………………………………………………………………413.1.2.检查方法………………………………………………………………423.1.2.1.全面性检查的选择……………………………………………………433.1.2.2.简略性检查的选择……………………………………………………433.1.2.3.综合性检查范围………………………………………………………433.1.3.系统性检查范围………………………………………………………433.1.3.1.质量系统………………………………………………………………443.1.3.2. 厂房设施与设备系统…………………………………………………443.1.3.3.物料系统………………………………………………………………453.1.3.4.生产系统………………………………………………………………463.1.3.5.包装和贴签系统………………………………………………………473.1.3.6.实验室控制系统………………………………………………………483.1.4.取样……………………………………………………………………493.1.5.检查组组成……………………………………………………………493.1.6.报告……………………………………………………………………49第四部分分析……………………………………………………………………5第五部分法律性/行政性策略…………………………………………………55.1.质量系统………………………………………………………………515.2.厂房设施和设备………………………………………………………515.3.物料系统………………………………………………………………515.4.生产系统………………………………………………………………525.5.包装和贴签系统………………………………………………………525.6.实验室控制系5 2统………………………………………………………对现场报告的要求作为法律行动的一部分，所有针对因在执行cGMP方面有缺陷而采取的检查，均要向药品评价和研究中心的达标办公室呈交一份现场检查报告(EIR)。
FDA检查员指导手册7356.002F原料药生产检查（药品质量保证）第一部分背景总则法案的501(a)(2)(B)条款要求所有药品的生产都必须遵守现行GMP的要求，而原料药也不例外。
对于原料药和制剂这两者的要求，法案并没有区别对待，而任何原料药或制剂方面的GMP缺陷都构成了对法案的偏离。
对于原料药或药物成分来说，FDA并没有为此而专门发布cGMP法规文件（就像我们现在有的制剂cGMP法规一样）。
因此，本文提到的“cGMP”指的是法案要求，而并非美国联邦法规（CFR）第21部分210和211条款中关于制剂的要求。
其实，FDA早就意识到cGMP对制剂的要求（美国联邦法规第21部分210、211条款）在理念上对于原料药生产来说同样适用且有效。
这些理念包括使用合适的设备；聘用经过培训且通过资质确认的人员；建立充分合理的书面程序和控制，确保生产工艺和控制的有效性，从而保证产品质量；建立一套中间体和最终药品检测方法的体系，确保药品在规定的使用期限内保持质量的稳定性。
2001年，FDA在人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）上与其他政府监管部门共同努力，采用了针对API行业cGMP的国际性指南，也就是ICH Q7A，活性药物成分的药品质量管理的指南。
ICH Q7A正体现了FDA对于原料药现行GMP体系的要求。
因此，遵循该指南要求的API及其相关生产和检验设施是符合法定cGMP要求的。
然而，只要是能符合法案501(a)(2)(B)的要求，并能确保API符合其纯度、均一性和质量特性的方法都可以采用。
在本程序中所使用的术语“活性药物成分”（原料药）的含义与ICH Q7A 中的定义一致。
在ICH Q7A中活性药物成分被定义为“旨在用于药品生产的任何物质或混合物，当用于药品生产时，这些物质即成为药品中的活性成分。
这种物质被用来提供药学活性或在诊断、治疗、止痛、缓解、处理或疾病预防中起着直接作用或用于影响机体结构和功能。
FDA检查员指导手册CP 7356.002:药品生产检查程序对现场报告的要求 (35)第一部分背景 (36)第二部分执行 (36)2.1. 目的 (36)22 策略 (36)221. 对生产企业两年一度的检查（包括重新包装商、合同实验室等） (36)2.2.2. 系统性检查 (37)2.2.3. 对原料药及制剂生产的系统性检查计划 (38)2.2.3.1. 质量系统 (38)2.2.32 厂房设施与设备系统 (38)2.2.33 物料系统 (38)2.2.34 生产系统 (38)2.2.3.5. 包装和贴签系统 (38)2.2.3.6. 实验室控制系统 (39)2.3. 程序管理指导 (39)2.3.1. 定义 (39)2.3.1.1. 监督性检查 (39)2.3.1.2. 达标检查 (40)2.3.1.3. 受控状态 (40)2.3.1.4. 药品工艺 (40)2.3.1.5. 药品生产检查 (41)第三部分检查 (41)3.1. 检查活动 (41)3.1.1. 总则 (41)3.1.2. 检查方法 (42)3.1.2.1. 全面性检查的选择 (43)3.1.2.2. 简略性检查的选择 (43)3.1.2.3. 综合性检查范围 (43)3.1.3. 系统性检查范围 (43)3.131. 质量系统 (44)3.1.32厂房设施与设备系统 (44)3.1.3.3. 物料系统 (45)3.1.3.4. 生产系统 (46)3.1.3.5. 包装和贴签系统 (47)3.1.3.6. 实验室控制系统 (48)3.1.4. 取样 (49)3.1.5. 检查组组成 (49)3.1.6. 报告 (49)第四部分分析 (50)第五部分法律性/行政性策略 (50)5.1. 质量系统 (51)5.2. 厂房设施和设备 (51)5.3. 物料系统 (51)5.4. 生产系统 (52)5.5. 包装和贴签系统 (52)5.6. 实验室控制系统 (52)对现场报告的要求作为法律行动的一部分，所有针对因在执行cGMP方面有缺陷而采取的检查，均要向药品评价和研究中心的达标办公室呈交一份现场检查报告(EIR) 。
对所有已签发了警告信的检查，要向生产和产品质量处，案件管理和指导组(HFD-325)交一份该信的电子版。
本程序提供了评估符合CGMp g求程度的指南。
一旦地区分局意识到该程序所产生的检查、分析或其它信息会影响到FDA对相关企业新药的批准，地区分局应立即参照现行的FACTS?序报告这些信息。
包括编写OAI通告和撤销该通告。
要求各地区分局按照这份修订后的检查程序进行所有的GM脸查。
第一部分背景FDA的主要任务就是对原料药及制剂生产、销售的所有方面进行相应的法律监管以确保这些产品符合联邦食品药品化妆品法案501(a)(2)(B)的要求。
FDA已开发出了两项基本策略：1) 通过对企业的检查，包括采集和分析相关样品，来进行评估原料药和制剂生产、包装、检测和储存的条件和方法，2) 通过一系列监督活动如从销售渠道抽取和分析样品来监督原料和制剂的质量。
制定本监督程序是为了给实施第一项策略提供指导。
如果企业的操作一直处于受控状态的话本程序所覆盖的从生产到销售企业的所有产品的质量就会持续稳定。
制剂监督程序(CP 7356.008)为后一个策略提供指导。
因为认识到两年一度的检查中不能对所有企业的所有系统和所有过程进行全面检查，制定本程序中的检查指南是为了使常规监督能充分利用现有的资源。
它也为随后监督提供所需的指导。
第二部分执行2.1 目的本程序所涉及的活动的目的是为了将消费者接触劣药的机会降至最低。
在本程序下，所进行的检查、样品抽取与分析，和随后采取的法律或行政措施都是为了：1) 判定被检查的企业是否按照相应的cGMp g求运行；为采取行动防止劣药进入市场以及将劣药从市场中去除，并对责任人采取相应的措施提供证据。
2) 为决定是否批准某企业的新药申请提供cGMPT估意见。
3) 为接受检查中的企业提供法规达标水平的信息输入。
4) 延伸FDA在判定药品生产符合cGMP方面的专业化水平，也是FDA cGM政策和指导性文件的继续。
2.2 策略2.2.1. 对生产企业两年一度的检查(包括重新包装商、合同实验室等) 药品是通过许多种物理性的操作将各成分和容器，封口材料等组成的一种可以销售的产品。
药品生产企业内的各种活动可以组成一系列相互关联的系统化的操作和活动。
控制所有这些系统就能有助于确保企业生产出安全、有效，符合应有的质量和纯度特征的药品。
每两年一度的检查要按照下列程序来进行：1）减少劣药进入市场的危险；2）增强企业与FDA之间的沟通；3）对企业内部的生产操作提供及时的评估；4）为FDA与企业之间就企业符合GMF要求的持续情况提供有序的反馈渠道。
该程序适用于所有的药品生产运作。
目前，FDA没有足够的资源在每一次对每个生产企业的检查中，对cGMP的各个方面进行审核。
产品分类检查法覆盖范围可以从对数量少的特殊产品检查到对那一类中所有产品的检查。
本程序建立了一套系统性的方法来进一步将对产品的检查延伸到对该企业的全面评估。
在两年一度的检查中，按照FACT鋪所规定的对每一类产品检查所作的报告提供了最广泛的资源利用方法。
两年一度的产品档案的更新是不能说明企业符合cGMP勺。
这样做可加快评估的进程，缩短申批时间，并响应了1997年颁布的FDA现代化法案（FDAMA）这将使得批准前检查/检查性检查和批准后的审计性检查能专注处理相关事宜。
该检查是一种对 2 个或多个系统进行的审计性检查，质量系统是强制性的检查内容。
检查中对要检查系统数量的选择取决于检查的目的。
由各地区分局决定的是检查最少量的系统还是数量更多的系统，而这应能为全面判定是否符合CGMP S求提供相应依据。
2.2.2. 系统性检查对药品生产企业的检查及对结果的报告应按照本监督程序中的系统性方法来进行。
按系统进行检查，而不是按产品检查，能够提高检查的效率，因为系统通常包含多种产品。
每两年一度的检查都将能判定所有的产品是否符合/不符合要求。
检查范围应能代表该企业所生产的所有的产品。
因为对企业所进行的多次检查不必覆盖所有的产品，这样就能实现高效率。
由于能随时得到更新了的所有产品的信息就能避免对申请批准的拖延。
通过选择特定的范例，每个系统所包含的范围会非常详细，这样系统性检查的结果就能够反映出系统内每种产品的受控状态。
如果系统是适当的，则该企业内所有产品也就是合格的。
例如，一个企业处理物料的方式（即，接收、取样、测试、接受，等）对所有产品的都是一样的。
检查员没有必要去检查所有产品的物料系统。
对生产系统也一样，对诸如SOP的使用，组分的管理，设备的标识，过程取样和测试有一个通用的要求，这些可以通过从不同产品中抽取产品样本来进行评估。
在每个系统下，每一种产品可能会有特殊的地方，如：在物料系统中，生产中用到的符合USP要求的注射用水的生产。
选择某一系统中具体的方面由带队检查员决定。
任何检查都没有必要覆盖所有的系统。
见第三部分。
完成对一个系统的所有检查可能需要进一步探究另一个/ 其它系统内活动的内容以充分证明所得出的发现。
然而，这并不是说要对其它所有的系统进行全面检查。
2.2.3. 对原料药及制剂生产的系统性检查计划对原料药及制剂生产审计的系统性计划由以下方面构成：2.2.3.1. 质量系统该系统是为了保证全面符合cGMP和内部程序及规格标准的要求。
该系统包括质量控制和其所有的评审和批准职责（如，变更控制，返工，批放行，年度评审报告，验证方案和报告等）。
它包括对所有产品失败的评估和对退回和回收制剂的评估。
见CGM规定，21 CFR 211 分录B, E, F, G, I, J, 和K。
2.2.3.2. 厂房设施与设备系统该系统包括为药品生产提供适宜的环境和资源。
它包括：a）厂房设施及其维护b）设备确认（安装和运行）；设备校正和预防性维护；清洁和清洁方法的验证。
性能确认是工艺验证检查的一部分，它评估工艺是在该系统范围内进行；c）空调系统，压缩空气，蒸气和水系统等公用设施。
见CGMP规定，21 CFR 211分录B, C,D 和J。
2.2.3.3. 物料系统该系统包括对产品，组分（包括水和气体）、容器和封口材料进行控制的措施和活动。
它包括对计算机化的存货清单控制程序的验证，药品储存，销售管理和记录。
见CGMP 规定，21 CFR 211 分录B, E,H 和J。
2.2.3.4. 生产系统该系统包括对药品的生产、加工、配制、过程取样和测试、工艺验证等进行控制的措施和活动。
它还包括建立所批准的生产程序，和记录生产程序的执行过程。
见CGMP 规定，21 CFR 211 分录B,F 和J。
2.2.3.5. 包装和贴签系统该系统包括对药品包装和贴签进行控制的措施和活动。
它包括书面程序，标签的检测和使用，标签的储存和发放，对包装和贴签操作的控制，对这些操作的验证。
见CGMP 规定，21 CFR 211分录B,G和J。
2236实验室控制系统该系统包括对实验室操作、检测、分析方法的研发和验证或确认、稳定性计划等相关的措施和活动。
见CGM规定，21 CFR 211分录B,I,J和K。
这些系统都属于CGM法规的各章节的范围。
这样做是为了按照药品生产六大系统的原理将CGMI各章节组合起来。
在上述某个系统中涉及到的组织和人员，包括适当的确认和培训，都将作为该系统运作的一部分进行评估。
在对上面各系统的审计中应包括对按照CGM要求保持的生产，控制和销售记录的检查。
对合同厂商的检查也应纳入其产品或服务所涉及的系统内一并审核，包括对其质量系统的审核。
在本程序得到执行之后，应对所获得的经验进行评审以根据需要对系统的定义或组织结构进行调整。
2.3程序管理指导2.3.1. 定义2.3.1.1监督性检查2.3.1.1.1 全面检查全面检查是一种监督性检查或达标检查，其目的是对该企业执行CGMP勺情况提供一次广泛而深层次的评估。
在没有某企业执行CGMP勺情况资料或资料很少的情况下采取这种方法（如，对新企业）；或在对某一企业执行CGM的情况有怀疑时（如，某个企业历史记录显示其只在短时间内执行CGM和有反复）。
根据在一个或多个系统中存在下述第五部分所列的情况（至少必须检查了两个系统）时，可根据地区分局的意见，可将全面检查转为简略检查。
见第三部分， B.1小节。
在全面检查的过程中，质量系统的检查确认可以适当地覆盖其他系统。
全面检查通常包括至少四个系统的检查，其中一个必须是质量系统（该系统包括年度产品评审的职责）。
2.3.1.1.2 简略性检查简略性检查是一种监督性或达标检查，其目的是对某企业执行CGM情况的高效评估。
