药物分析-第8章-杂环类药物

1、薄层色谱法 中国药典对异烟肼原料和注射用异烟肼中的
游离肼检查，均采用薄层色谱法。
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2、比浊法
JP（14）采用的检查方法。
3、差示分光光度法 （二）尼可刹米中有关物质检查
Ch.P2000采用TLC高低浓度对照法进行检查 （三）硝苯地平中有关物质检查
硝苯地平遇光极不稳定，可发生光化学歧化 作用降解为硝苯吡啶衍生物及亚硝基吡啶衍生物， Ch.P采用HPLC法进行检查。
本类药（物母S 核O中）S为二（价，S易）氧0 化，其氧化产物
为亚砜
和砜
,它们具有0 四个吸收峰，与
未氧化的吩噻嗪类母核的吸收峰不同。
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2、易氧化呈色 本类药物硫氮杂蒽母核中二价S易氧化，
其母核易被氧化成亚砜、砜而呈色。 3、与金属离子络合呈色
未被氧化的二价S能与金属钯离子形成有色 配位化合物。其氧化产物亚砜、砜则无此反应。
（二）降解产物的检查 地西泮注射液采用 HPLC法检查
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第六节 含 量 测 定
本章五类药物常用含量测定方法主要有六种
一、非水溶液滴定法
非水溶液滴定法，是国内外药典采用较多的 含测方法，特别是对弱碱类药物及其盐的含测。 弱碱及其盐在水溶液中用标准酸液直接进行滴 定没有明显的滴定突跃，滴定终点难于掌握。 若采用非水酸性溶剂作为滴定介质，则可显著 提高弱碱性药物的相对碱度，使滴定突跃增大， 滴定反应顺利完成。
H 2 C CH H
CH 3 O
HO C
N H
H
N
H2SO4·2H2O
2
硫酸奎尼丁（quinidine sulfate)2020 Nhomakorabea5/19
F
N HN
OO
OH
· HCl· H2O
N
盐酸环丙沙星
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（二）主要化学性质 1、碱性：喹啉环上的N具有碱性。 2、旋光性 3、荧光特性
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本法鉴别异烟肼、尼可刹米时， 需要氧化酰肼基为羧基，或将 酰肼、酰胺水解为羧基。
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二硝基氯苯反应
CONHN=CH
NaOH
COONa
N
COONa
+
N
OCH3 OH Cl
NO2
NO2
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N
COONa
N Cl
NO2
NO2
COONa
CHOH
N NO2
NO2
（二）酰肼基团的反应
的中间体、异构体。 3.检查方法 TLC法 （二）盐酸硫利达嗪中有关物质检查
TLC法检查
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第五节 苯并二氮杂卓类药物
一、结构特征与典型药物的结构
苯并二氮杂卓类药物为含氮杂原子、六元和七元环 双并合而成的有机化合物，其中1,4-苯并二氮杂卓类药 物是目前临床应用最广泛的抗焦虑、抗惊厥药。中国药 典收载有氯氮卓（利眠宁），并将安定和硝基安定更名 为地西泮和硝西泮。除氯氮卓外都是地西泮的衍生物。
杂环类药物的分析
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杂环化合物是指碳环中夹杂有非碳原子的环 状有机化合物。环中的非碳原子称为杂原子。常
见的杂原子有氮、氧和硫等。
杂环化合物种类繁多，数量庞大，在自然界 分面很广。如某些生物碱、维生素、抗生素等。 杂环类药物分子中由于杂原子的种类与数目，环 的元数与环数不同，已将杂环类药物分成许多不 同的大类，诸如吡啶类、喹啉类、托烷类、吩噻 嗪类、苯并二氮杂卓类、呋喃类、吡唑酮类、嘧 啶类等。
的R2取代基和N10位上的R1取代基的不同。R2基 团通常为—H、—Cl、—CF3、—COCH3、— SCH2CH3等，R1基团则为具有2～3个碳链的二甲 或二乙胺基，或为含氮杂环如哌嗪和哌啶的衍生物
等。
S
.HCl N
S .HCl
N
Cl
CH2CH(CH3)N(CH3)2
(CH2)3N(CH3)2
盐酸异丙嗪
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二、鉴 别 试 验 （一）吡啶环的开环反应
本反应适用于吡啶环的α、α’位为 无取代基的异烟肼和尼可刹米。 1.戊烯二醛反应 尼可刹米与溴化氰、 苯胺反应生成黄色至黄棕色戊烯二醛衍 生物。
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戊烯二醛反应
CN Br
N
CNBr N
CON(C2H5)2
CON(C2H5)2
三、特殊杂质检查
（一）硫酸奎宁中特殊杂质检查 检查项目主要有： 1.酸度 2.氯仿－乙醇中不溶物 3.其他金鸡纳碱 TLC高低浓度对比法检查
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（二）盐酸环丙沙星中特殊杂质的检查 检查项目主要有： 1.酸度 2.溶液的澄清度与颜色 3.有关物质
HPLC法中归一化法检查
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Cl
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CH3 O N
NHCH 3 N
N
Cl
地西泮
P215
H 3C
N N
N
N O
氯氮卓 P809
Cl
N
阿普唑仑
P336
• 七元环上的N原子具有强碱性，但苯基的取 代可使其碱性降低。
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二、鉴 别 试 验
（一）化学鉴别 1、沉淀反应
2、水解后重氮化-偶合反应
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盐酸氯丙嗪
（二）主要化学性质
1、具有紫外和红外吸收光谱特征
本类药物的紫外特征吸收，主要由母核三环的π 系统所产生。一般具有三个峰值，即在204～ 209nm（205nm附近）、250～265nm （254nm）附近、和300～325nm（300nm附 近）。最强峰多在250～265nm（ε为2.5×10-4～ 3×10-4）；
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基本原理：
除少数药物以游离碱的形式供分析外，绝大 多数为盐类（HCl盐与H2SO4盐）。这些盐类的 滴定过程，实际上是一个置换滴定，即强酸滴定 液置换出与游离碱结合的较弱的酸。反应原理可 用下列通式表示：
BH+·A- + HClO4
BH+·ClO4- + HA
由于被置换出来的HA的酸性强弱不同，因此
1.酸度 2.其他生物碱 3.易氧化物
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第四节 吩噻嗪类药物的分析
一、基本结构与化学性质
（一）结构特点与典型药物
吩噻嗪药物为苯并噻嗪的衍生物，其分子结 构中均具有共同的硫氮杂蒽母核，基本结构为：
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6 7
8 9
5
4
S
3
10
2
N
1 R2
R1
本类药物结构上的差异，主要表现在母核2位上
第三节 托烷类药物
托烷类药物大多数是由莨菪烷衍生的氨基醇 与不同的有机酸缩合成酯的生物碱，常见的有颠 茄生物碱和古柯生物碱，根据其结构特征均属于 杂环类药物。现以最常用的典型药物硫酸阿托品 和氢溴酸东莨菪碱为例，就其鉴别和杂质检查的 有关问题进行讨论。
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（一） 典 型 药 物 结 构
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第一节 吡啶类药物的分析
一、基本结构与主要化学性质
（一）典型药物的结构
CONHNH 2
CON
C2H5 C2H5
N
异烟肼 p253
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H 3 CO
N
NO 2 CO 2 CH 3
尼可刹米
CH3
NH
硝苯地平
O
CH3
（二）主要的化学性质
1.弱碱性 母核吡啶环上的氮原子显弱碱性 2.还原性 酰肼基具有较强的还原性 3.吡啶环的特性 可发生开环反应
按药品质量标准将供试品用规定溶剂配成一定浓度 的溶液，在规定波长下测定吸收度，计算出百分吸收系 数并进行比较。
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三、有关物质检查
（一）异烟肼中游离肼的检查 异烟肼是一种不稳定的药物，其中的游离肼
是由制备时原料引入，或贮存过程中降解而产生。 而肼又是一种诱变剂和致癌物质，因此国内外药 典多数规定了异烟肼原料药及其制剂中游离肼的 限量检查。常用的方法有薄层色谱法，比浊法和 差示分光光度法。
二乙胺、有机脂烃胺类，以便中和与碱结合的酸和硅胶 的弱酸性，使生物碱游离。
2、硅胶薄层板用碱处理 即取硅胶适量，加入一定量
的氢氧化钠溶液搅拌均匀，铺制成碱性薄层板。
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三、氢溴酸东莨菪碱中特殊杂质检查
氢溴酸东莨菪碱是从茄科植物颠茄、白曼 陀罗、莨菪等提取得到的莨菪碱的氢溴酸盐。 根据其生产工艺，本品在生产和贮藏过程中可 能引入的特殊杂质主要有：
（三）形成沉淀的反应
本类药物具有吡啶环结构，可与重金属盐类 （如氯化汞、硫酸铜、碘化铋钾）及苦味酸等 试剂形成沉淀。 （四）分解产物的反应
尼可刹米与氢氧化钠试液加热，即有二乙胺 臭味逸出，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。
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（五）紫外吸收光谱特征
1、对比最大吸收或最小吸收波长
按药品质量标准将供试品用规定溶剂配成一定浓度 的供试液，在规定波长区域内测定最大吸收波长（λmax） （或最小吸收波长 λmin）。与药品质量标准中指明的最 大吸收波长（或最小吸收波长）对比，如果相同可因为 是同一药物。 2、对比百分吸收系数
氯氮卓和奥沙西泮加盐酸溶液 （1加2热）煮沸水解 后，水解产物可有此反应。而地西泮水解后则无此反应。
3、硫酸-荧光反应 4、分解产物的反应 5、氯化铜焰色反应 （二）紫外和红外吸收光谱 （三）薄层色谱法
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三、特 殊 杂 质 检 查
（一）有关物质检查 1.地西泮中有关物质的检查 2.氯氮卓中有关物质的检查 3.氯氮卓中有关物质的反相高效液相色谱法检查