生物大分子药物研究前沿课件

●效果与不良反应：第一线治疗RR 28%，曲妥珠单抗失败 后第二线治疗RR 8%，为小分子故可通过血脑屏障，治疗脑转 移有效。联合卡培他滨比单用卡培他滨优(TTP 27.1:18.6周， HR 0.57)，皮疹和腹泄，轻微心毒性。
●企业与上市时间：Glaxo Smithkline phama Ltd, 2007.3
分子靶向抗癌药物的临床应用进展
410006，(O) E-mail：`
★抗肿瘤药物研究是肿瘤防治研究中最活跃的领域之一 ★70年来主要是细胞毒药物，临床常用的有70余种 ★分子靶向抗癌药应运而生，近10年来有10余种用于临床
传统化疗药
分子靶向药
作用靶点 DNA、RNA和蛋白质
特定的蛋白分子与核苷酸片段

索拉芬尼、多吉美(Sorafenib, nexavar, BAY 43-9006)
●作用靶点：RAF激酶，VEGFR-2&3，PDGFR-β，KIT， FLT-3和RET等
●基本原理：具有双重抗肿瘤作用，因它既可抑制RAF/ MEK/ERK通路直接抑制肿瘤生长；又可抑制VEGF和PDGF受 体，阻断肿瘤新生血管形成，间接抑制肿瘤生长。在异体移植 模型上证明有广谱抗癌作用与明显的抗血管生成（MVD↓）。
●作用靶点：VEGFR-1&2, PDGFR-α&β, KIT, FLT-3与RET
●基本原理：多靶点酪氨酸激酶抑制剂，有抗肿瘤及抗血管生成双 重作用。主要由细胞色素Cyp3A4引起代谢，有较长的半衰期(41～86h)， 适于单剂每日应用。
●适应证与用法：二线治疗GIST，晚期肾细胞癌，其他
50mg/d，口服连用4周，休息2周，6周为一周期。
疲乏，胃肠道反应：腹泻、恶心、胃炎、消化不良等。皮肤脱色， 一般轻至中度，严重的有肺栓塞(1.1%)，Pt↓(1.1%)，肿瘤出血(0.9%)， 特别是甲状腺功能浅退值得注意。

在人乳腺癌的小鼠模型中，组合HDI/TRAIL-R 疗法的效果。 该项研究是与墨尔本大学、德国国立肿瘤疾 病研究中心以及日本顺天大学免疫学部的 研究人员合作完成的。
Vorinostat诱导内源凋亡通路
通过与小鼠单克隆抗体MD5-1（选择性活 化DR5死亡受体）的组合
产生了协同反应 可以在体外和体内快速诱导乳腺癌细胞 的凋亡。
药效和毒性属于分子设计的内在参数，还可以通过改 善化学结构来进行调整
溶解性就是另一回事了，解决化合物溶解性问题的首选方案一般 是让化合物形成盐离子，但这很少能真正起作用。
溶解性太低为给药带来了诸多难题
--如导致口服药的生物药效太低 服用周期内生物药效波动太大
配药麻烦且不容易配成 可能还必须添加强效的助溶剂，这些助溶剂会有不 良的副作用。
不容忽视。
开发基于纳米微粒的给药系统并且成功上市 是这十年中制药界最重要的进步
二十世纪七八十年代
人们对胶囊技术抱有 浓厚的兴趣
凭借脂质体聚合物结构不会引起生物排斥的特点 ，纳米微粒最终脱颖而出
----研究者们逐渐习惯在药物开发早期就开始考虑它们的给药方式 ，这种做法的好处也逐渐显现，特别是对于配药困难的分子，其中 包括完整性极差或者水溶性极低的分子。
实验药ABT-737是一种有前景的组合 HDI疗法的候选药物
前幸存蛋白（pro-survival protein） Bcl-2家族的靶向抑制剂 一些Bcl-2蛋白阻止线粒体膜变得可渗透，导 致胞质内的半胱天冬酶活化，通过切割一 系列胞质蛋白质诱导凋亡。
（二）组合疗法
默克公司新获授权的 HDI Vorinostat
肿瘤学药物的研究人员正在研发利用细胞死 亡途径，如程序性细胞凋亡的方式来杀死 肿瘤细胞的新途径，

现代社会人员流动与交往日趋频繁 1918西班牙禽流感(H1N1)爆发 和快捷，传染病的传播具有范围广、 速度快的特点。艾滋病、SARS、 禽流感的流行，是突出的例子
在复杂的国际斗争中，防范生物恐 怖的问题也日益变得重要
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新的禽流感有爆发的可能
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23
平台建设不断加强和完善初步建立国家药物 创新体系
“九五”期间 攀登项目 在国家攻关计划和863计划中设立重大专项
➢ “创新药物研究与产业化开发” ➢ “生物技术新型药物及疫苗” ➢ “中药现代化研究与产业化开发”
1035工程（到本世纪末，开发出10个具有专利保护的一类新药；支 持建立5个新药筛选中心、5个药物安全性评价中心、5个药物临床 试验研究中心）：科技部投入1.8亿元，带动地方和企业投入17亿元
欧美日三大医药市场份额
全球医药20强企业市场集中化趋势
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9
新药研发竞争激烈，研发投入不断增加
2004年全球新药研发投入10强医药企业
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10
新药研发项目前10强医药企业
2003年9月统计
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11
R&D投入行业排名
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12
药品市场结构出现了新的变化，生物药、 天然药物、 新型释药系统的研发受到广泛关注
1900-2003 1990-2003 2000-2010 2000-2030
( TRENDS in Pharmacological Sciences )
基因组研究开启了药物研究的新时代
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16
创新药物的 研究思路、研究方向、技术路线 都发生了深刻变 化。形成了“从基因到药物”的崭新研究模式。

“Cellular” Genomes
Viruses Procaryotes
Eucaryotes
Nucleus
Capsid
Plasmids
Viral genome
Bacterial chromosome
Chromosomes (Nuclear genome)
Mitochondrial genome
Chloroplast genome
八、原核和真核细胞中基因和顺反子的关系
原核-单顺反子 真核-多顺反子
第三节、基因组
基因组：携带生物体全部遗传信息的核酸量。
基因组就是一个物种中所有 基因的整体组成。人类基因 组有两层意义：遗传信息和 遗传物质。要揭开生命的奥 秘，就需要从整体水平研究 基因的存在、基因的结构与 功能、基因之间的相互关系。
★KpnⅠ家族：
人类和灵长类DNA经KpnⅠ酶解后，产生4个片 段（、、、），这些就被命名为KpnⅠ家族。人 类基因组中的KpnⅠ序列约在3-6%，也是散在分 布的。功能尚不清楚。
2高度重复序列： 高度重复顺序不能转录，它们参与染色体结构 的维持，形成结构基因间隔。分布于着丝点、 端粒区、结构基因两侧
5.细菌中的DNA大部分是用于编码蛋白质，只 有一小部分是不翻译的。
6.结构基因重复序列少，基因组中仅有少数基 因存在基因重叠现象
7. 单个染色体呈环状，染色体DNA并不和蛋白 质固定结合。
五、 真核生物基因特征
基因的不连续性
1.基因家族
真核细胞基因组中有许多来源相同，结构相似， 功能相关的基因，这样的一组基因称基因家族
含量最高的一种染色体蛋 白质，带大量精氨酸和组 氨酸（碱性氨基酸）分为 ，有H1、H2A、H2B、 H3、H4五种

化学和生物化学方法
自溶法：自溶法是在一定的pH和温度条件下， 利用组织细胞内自身的酶系统将细胞破碎的方 法。自溶法需要较长的时间，常添加少量的防 腐剂如甲苯、氯仿等防止细菌污染。
酶解法：利用各种水解酶和溶菌酶、纤维素酶、 蜗牛酶、半纤维素酶、几丁质酶和脂酶等专一 性地将细胞壁分解，使细胞内含物释放出来。 适于制备大分子核酸材料的破壁。
所的沉淀溶于少量缓冲液中，或以固体 形式保存，都相当稳定。
有机溶剂沉淀
其它特殊方法
PEG沉淀 以鱼精蛋白沉淀去除核酸 耐热蛋白可以加热处理等。
大分子的层析
凝胶过滤 离子交换 亲和层析 反相层析 疏水层析
凝胶过滤层析原理
样品或溶液进入胶体情形
葡聚糖凝胶
1. Sephadex G系列：是最早推出的介质， 有各种适用分子量范围，如G-10，15， 25，50，75，100，150，200等，数字越 大，表示凝胶孔径越大，使用的分子量 也越大。注意 G-150 以上的凝胶，在高 压下会被压垮而使流速变慢，甚至无法 流通，应改用 Sephacryl 或 Sepharose 系 列。 G-25 以下者，可用作蛋白质的脱盐 (desalting) 用
亲和色谱法由于具有极高的生物特异性，分离 目的物受理化相似杂质的干扰极少，能从比较 复杂的细胞提取液或细菌发酵液中一步分离提 取出所需的物质，提取倍数可达一百倍以上。
总得来说，早期分离提纯的方法，选择的原则一 般是从低分辨率到高分辨率，而且负荷量较大为 合适。
随着许多新技术的建立，一个特异性方法其分辨 率很高，便意味着提纯步骤的简化，提纯步骤减 少，回收率便高，具有生物活性物质变性的危险 性就小，这是所有从事生物分离者所希望的。
难以离心？？？ 过滤，加助滤剂（硅藻土等，小

近三年主要生物技术药物销售额
销售额（$,billion)
35
33
30
27
25
25
20 20
19
18
2006 2007 2008
15.5 10.6
12.5 11 9
6.77.6 8
6.57.4 8
0
Monoclonal Antibodies
Vaccines Erythropoietin TNF Blockers
（二）生物药物的生产
高效表达系统 生产工艺质量控制
生物制药的生产—表达系统
原核表达 表达系统
真核表达
大肠杆菌 枯草杆菌 青枯病产碱杆菌 假单胞菌 NPro自身蛋白酶融合技术，NAFT(山德士公 司，新微生物表达系统)
酵母 丝状真菌 昆虫/杆状病毒表达系统 植物 哺乳动物细胞表达系统 转基因动物生物反应器
（一）药物设计--药物靶点研究
探讨致病分子机理，寻找合适的药物治疗新靶点 单个靶点的多种生物学功能及精细调控 单个靶点的多种存在形式:亚型 个体化治疗，针对特异人群的靶向诊断试剂和治疗药物 多个信号途径的相互作用：网络病理学 从老药中寻找治疗疾病的新靶点：不明确靶点的老药有17% 发现老药的新型治疗用途
年销售额 40 亿美元的基因工程药物
至2010年底，FDA 共批准250种生物技术药物上市 2007年销售额超过40亿美元的药物有16种，基因工程药物占据7种： 1. 治疗非霍奇金淋巴瘤的 anti-CD20 抗体 Rituxan 2. 治疗乳腺癌的anti-EGFR II 抗体 Herceptin 3. 治疗肿瘤放化疗后出现的白细胞减少的 G-CSF 4. 治疗肺癌、乳腺癌和结直肠癌的 anti-VEGF 抗体 Avastin 5. 治疗类风湿关节炎的 anti-TNFα抗体Enbrel、Remicade

05
分子生物工程的挑 战与未来发展
技术挑战与解决方案
技术挑战
分子生物工程技术在应用过程中面临着许多技术挑战，如基 因编辑技术的精确性、基因表达调控的复杂性以及细胞命运 决定的机制等。
解决方案
针对这些挑战，科研人员正在探索新的技术和方法，如开发 更精确的基因编辑工具、深入研究基因表达调控机制以及揭 示细胞命运决定的过程等。
生物能源领域
生物燃料
利用分子生物工程技术，开发新型生物燃料，替代化石燃料，减少碳排放。
生物质能
利用分子生物工程技术，实现生物质的高效转化和利用，提高能源利用效率。
04
分子生物工程的前 沿研究
基因编辑技术
基因编辑技术
CRISPR-Cas9系统是目前最常用 的基因编辑技术，它能够精确地
定位和修改生物体的基因组。
未来发展方向
随着分子生物工程技术的不断进步和 应用领域的拓展，未来发展方向将更 加多元化和个性化，如精准医疗、生 物制药、农业生物技术以及环境生物 技术等。
前景展望
分子生物工程技术将在未来继续发挥 重要作用，为人类带来更多的福祉和 创新。同时，需要加强科研合作和人 才培养，推动技术的可持续发展和广 泛应用。
医药领域
01
02
03
基因治疗
利用基因工程技术修复、 替换或增减人类基因，以 达到治疗疾病的目的。
药物研发
利用分子生物工程技术， 快速筛选和优化药物候选 物，提高药物研发效率。
诊断技术
基于分子生物工程技术， 开发新型诊断试剂和仪器 ，提高疾病诊断的准确性 和灵敏度。
农业领域
转基因作物
通过转基因技术改良作物 ，提高抗逆性、产量和品 质。
历史

人类 p75 TNF 受体 IgG1抗体
Concentration (µg/mL)
1000 100 10 1
Infliximab 3 mg q8w Adalimumab 40 mg EOW Etanercept 25 mg twice weekly
0.1
0
4
8
12
16
20
24
Weeks
q8w, every 8 weeks; EOW, every other week Simulations are based on Zhou H, et al. Int J Clin Pharmacol Ther. 2004;42:267–276 for etanercept; St Clair EW, et al. Arth Rheum. 2002;46:1451–1459 for infliximab; and data on file at Abbott for adalimumab
rilonacept, eta toclizumab belimumab, TACI-Ig, ofatumumab, ocrelizumab, etc ICOS inhibitors, etc
全面认识生物制剂
一大类药物, 发展迅猛, 已广泛用于临床 其间作用机制、疗效和副作用差异巨大, 即使在TNF抑
UCSF-SICCA
15
Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-916.
生物制剂的作用及疗效
这些生物制剂的治疗作用好象是“定点爆破”或“生物导 弹”，“炸死”肿瘤坏死因子、阻止它们传递疾病“火种”， 使疾病扩散蔓延的作用，因而患者体内的病情活动就更易得到控制。

⑥《NEW PHYTOLOGIST 》
⑦ 《 PLANT BIOTECHNOLOGY JOURNAL》 ⑧ 《植物学报》
⑨ 《生态学报》
⑩ 《遗传学报》
⑩ 《动物学报》 ⑩ 《生理学报》
专题 一
植物学研究新进展
植物学研究趋势与进展
植物通过提供基本的营养、能量等维持人类的健康，是 人类赖以生存的根本。 面对世界人口的日趋增长（2050年，世界人口的数量 将从目前的60亿增加到90亿），日益增长的世界需求，深入 地了解植物的发育和生长对世界的未来至关重要。
贮藏蛋白
（4）目前植物系统进化与分类热门议题：
（1）植物分类，资源采集和数据库建立； （2）系统发育学，系统发育基因组学； （3）生物地理学和谱系地理学；
（4）物种形成，杂交和适应进化；
（5）分子进化，进化遗传学，进化基因组学和进化发育。
…….
2.植物传粉机制研究进展
传粉（pollination）：成熟花粉从雄蕊花药或小孢子囊中散。
黄花大苞姜适应于花粉流动的自花授 粉机制在花的形态和开花特征上都有 所变化。花粉成油质粘液浆状，由粘 丝连接成链珠状。花粉粒表面光滑并 延长成长椭圆球形。柱头呈扁喇叭形， 其中与花药紧贴面凹陷，较其他地方 位臵低，有助于花粉浆团流入其中。 柱头上和花药面均长有毛，朝向柱头 方向，有助于引导花粉浆团流向柱头。
课程内容：
生物科学研究进展
专题 1 专题 2 专题 3 专题 4 植物学研究进展 遗传学研究进展 生理学研究进展 生态学研究进展
专题 5
专题 6 专题 7 专题 8
微生物研究进展
神经生物学研究进展 动物学研究进展 发育生物学研究进展
专题 9
专题10 专题11 专题12

A．原子半径：D<B<A<E
B．C和E具有相同的最高化合价
①使用微波手术刀进行外科手术,可使开刀处的血液迅速凝固而减少失血,与胶体的性质有关 ②利用丁达尔效应可以区别溶液与胶体 ③电泳现象可证明胶体带电 ④用过滤的方法
不能分离胶体与溶液 ⑤有色玻璃属于胶体 ⑥在饱和氯化铁溶液中逐滴加入NaOH溶液,生成Fe(OH)3胶体 ⑦清晨,在茂密的树林中,常常可以看到从树叶间透过的一道道光柱,与胶
经茚三酮显色后的氨基酸片段
2.学习活动建议 （1）实验及探究活动：蔗糖的水解；葡萄糖的性质； 酶的催化作用；聚乙烯、聚氯乙烯、聚苯乙烯的区分； 聚苯乙烯的热分解；氨基酸的检验（与茚三酮的反应） ，蛋白质含量的检测（氨基与亚硝酸的反应）；酚醛树 脂的合成。 （2）调查与交流讨论：阅读讨论蛋白质结构的复杂性 和种类的多样性；阅读交流常见塑料、合成纤维和合成 橡胶的应用与合成；阅读交流各种新型功能高分子的性 能与应用。
生物大分子 教材分析
主要内容： 1、课标学习 2、两版教材内容比对 3、北京高考试题赏析 4、关于教学的几点学习体会
化学是在原子、分子水平上研究物质的组成、结构、性 质、转化及其应用的一门基础学科，其特征是从微观层 次认识物质，以符号形式描述物质，在不同层面创造物 质。（课程标准）
化学是主要研究原子，分子片，分子，原子分子团簇 ， 原子分子的激发态 、过渡态 、吸附态，超分子，生物大 分子，分子和原子的各种不同尺度和不同复杂程度的聚 集态和组装态，直到分子材料，分子器件和分子机器的 合成和反应，分离和分析，结构和形态，物理性能和生 物活性及其规律和应用的自然科学。（徐光宪）
中，体验有机化学作为基础学科对相关学科发展的重要价值。
2.学习活动建议 （1）实验及探究活动：蔗糖的水解；葡萄糖的性质； 酶的催化作用；聚乙烯、聚氯乙烯、聚苯乙烯的区分； 聚苯乙烯的热分解；氨基酸的检验（与茚三酮的反应） ，蛋白质含量的检测（氨基与亚硝酸的反应）；酚醛树 脂的合成。 （2）调查与交流讨论：阅读讨论蛋白质结构的复杂性 和种类的多样性；阅读交流常见塑料、合成纤维和合成 橡胶的应用与合成；阅读交流各种新型功能高分子的性 能与应用。

生物医用高分 子
7
理想药物释放体系具备以下功能：
– 药物控制释放功能，使血药浓度维持在所需范围内 – 药物靶向释放功能，使药物只输送到治疗目标部位 – 用药量少 – 毒副作用小
– 服用方便，易于被患者接受
– 在通常环境下具有一定化学和物理稳定性
药物释放体系发展概况：
20世纪50年代前，传统型药物制剂 50年代起，缓释型药物制剂（DSRP） 70年代起，控释型药物制剂（CRP） 80年代起，靶向型药物制剂（TDDS） 及智能型药物制剂（IDDS或SDDS）
举例：
① 成纤维细胞在胶原上生长时，代谢和形 态与其在体内生长极为相似.
②
Yannas等人首先用胶原--硫酸软骨素多 孔交联的支架成功制得人工皮肤，能治 疗严重烧伤的病人。 作为眼药水的胶原保护层，可防止药物 角膜前流失
③
2) 氨基葡聚糖

来源：
植物中

结构：
由双糖重复单位聚合成高分子直链的杂 多糖，一般包括一个醛酸部分（己糖醛酸） 和一个胺基糖部分（N-乙酰氨基己糖), 主要成分为透明质酸。
用途：
胶原分子可以作为组织修复的支架材料; 可作为药物控释载体 References (from ):
1) Bryan Jeun;Hyukjin Lee;Saurabh Aggarwal;Hailin Wang;
Qiang Li;Sukyeon Hwang. “Application of Collagen in Drug Delivery” 2) “Recombinant collagen and gelatin for drug delivery” Journal Metadata Search: Elsevier - Advanced Drug Delivery Reviews

固醇类分子示意图
实验：脂肪的鉴定
实验原理：脂肪易被苏丹Ⅲ染成橘黄色。
1、材料用具（见教材P19）
2、方法步骤
徒手切片
制作装片
材料染色
显微镜观察
漂洗浮色
（使用体积分数为50%的酒精）
3、实验结论：脂肪可被苏丹Ⅲ染成 橘黄色。
脂质的种类及主要生理功能
种类 脂肪
类脂 固醇
举例
磷脂 胆固醇 性激素 维生素D
1.蛋白质主要由C、H、O、N4种化学元 素组成，很多还含有S、P等元素。
2.含量：占细胞干重的50%，是细胞中 含量最多的含氮化合物
蛋白质必需经过消化成氨 基酸才能被人体吸收和利用。
氨基酸是组成蛋白质的 基本单位。
蛋白质可以 被人体直接吸 收利用吗？
3.基本单位：氨基酸
• 组成蛋白质的氨基酸约有20种;
氨基酸种类不同，肽链的结构不同 氨基酸数目不同，肽链的结构不同 氨基酸排列顺序不同，肽链的结构不同 肽链的空间结构不同，蛋白质的结构不同
安徽阜阳黑心奶粉（蛋白质缺乏）造成婴儿头大四肢小 照片
３、蛋白质的种类及主要功能
（1）结构蛋白：如肌球蛋白、肌动蛋白等 （2）催化蛋白：如绝大多数酶 （3）运输蛋白：如血红蛋白、细胞膜上的载体
第三节 生物大分子
一·生物大分子的碳链骨架 二·贮存遗传信息的大分子——核酸 三·体现生命活动的大分子——蛋白质 四·贮存能量的大分子———脂质 五·提供能量的大分子——糖类
一、生物大分子以碳链为骨架
生物大分子： 指的是作为生物体内 主要活性成分的各种分子量达到上万 或更多的有机分子。
常见的生物大分子包括： 蛋白质、核酸、脂质、糖类。
2、酶的功能及作用特点

實驗材料及方法:
1. 取週齡於12至16週之雄性大白鼠(Wistar)，體重約250+330克。 2.平均動脈血壓之測量 注射urethane (1.4g/kg, I.P.)，將其全身麻醉後進行股動靜脈插管。將內含heparin (100 U/ml)之polyethylene導管(PE50)插入股動脈，並連接壓力轉換器與放大器，以偵測血壓與心跳之變化。
研究成果發表
1. Chu, C.-M.; Gao, S.; Sastry, M. N. V.; Yao, C.-F. “Iodine-catalyzed Michael addition of mercaptans to a,b-unsaturated ketones under solvent-free conditions” Tetrahedron Lett, 2005, 46, 4971-4974. (SCI ) 2. Ko, S.; Sastry, M. N. V.; Lin, C.; Yao, C.-F. ” Molecular iodine-catalyzed one-pot synthesis of 4-substituted-1,4-dihydropyridine derivatives via Hantzsch reaction” Tetrahedron Lett, 2005, 46, 5771-5774. (SCI) 3. Shivaji, V. M.; Sastry, M. N. V.; Wang, C.-C.; Yao, C.-F. “Molecular iodine: A powerful catalyst for the easy and efficient synthesis of quinoxalines” Tetrahedron Lett, 2005, 46, 6345-6348. (SCI) 4. Tu, Z.; Jang, Y.; Lin, C.; Liu, J.-T.; Hsu, J.; Sastry, M. N. V. N.; Yao, C.-F. “The study of reaction mechanism for the transformation of nitronate into nitrile by phosphorus trichloride” Tetrahedron 2005, 61, 10541-10551. (SCI) 5. Lin, C.; Hsu, J.; Sastry, M. N. V.; Fang, H.; Tu, Z.; Liu, J.-T.; Yao, C.-F. “I2-catalyzed Michael addition of indole and pyrrole to nitroolefins” Tetrahedron 2005, 61, 11751-11757. (SCI) 6. More, S. V.; Sastry, M. N. V.; Yao, C.-F. “Cerium (IV) ammonium nitrate (CAN) as a catalyst in tap water : A simple, proficient and green approach for the synthesis of quinoxalines”Green Chem., 2006, 8, 91-95. (SCI) 7. Ko, S.; Lin, C.; Tu, Z.; Wang, Y.-F.; Wang, C.-C.; Yao, C.-F. “CAN and iodine-catalyzed reaction of indole or 1-methylindole with a,b-unsaturated ketone or aldehyde” Tetrahedron Lett, 2006, 47, 487-492. (SCI) 8. Gao, S.; Tzeng, T.; Chu, C.-M.; Liu, J.-T.; Lin, C.; Sastry, M. N. V.; Yao, C.-F. “Iodine Catalyzed Conjugate Addition of Mercaptans to α,β-Unsaturated Carboxylic Acids under Solvent–free condition” Tetrahedron Lett, 2006, 47, 1889-1892. (SCI) 9. More, S. V.; Sastry, M. N. V.; Yao, C.-F. “TMSCl Catalyzed Aza-Diels-Alder Reaction: A Simple and Efficient Synthesis of Pyrano- and Furanoquinoline” Synlett. 2006, xxxx-xxxx. (SCI) 10. Shen, K.-H.; Yao, C.-F. “A Novel and Efficient Method for the Allylation of Carbonyl Compounds and Imines using Triallylaluminum” J. Org. Chem. 2006, 71, xxxx-xxxx. (SCI) 11. Kulkarni, N. A. and Chen, K* “Excellent diastereoselective allylation of camphor derived glyoxylic oxime ethers mediated by a Lewis acid” Tetrahedron Lett. 2006, 47, 611-613. (SCI) 12. Kulkarni, N. A.; Wang, S. G.; Lee, L. C.; Tsai, H. R.; Venkatesham, U. and Chen, K.* “Highly diastereoselective allylation and reduction of chiral camphor-derived a-ketoamides” Tetrahedron: Aymmetry 2006, 17, 336-346. (SCI) 13. Chen, J. H.; Venkatesham, U.; Lee, L. C. and Chen, K.* “Diastereoselective Allylation of -Ketoamides Bearing amphor N-Tosylpyrazolidinone Auxiliary: Efficient Synthesis of Highly Optically Active Two Stereoisomers” Tetrahedron 2006, 62, 887-893. (SCI) 14. Lu, K. T.; Chiou, R. Y. Y.; Chen, L. G.; Chen, M. H.; Tseng, W. T.; Hsieh, H. T. and Yang, Y. L. “Neuroprotective effects of resveratrol on cerebral ischemia-induced neuro loss mediated by free radical scavenging and cerebral blood flow elevation” J. Agricultural and Food Chem. 2006, xxxx-xxxx. (SCI 2.327) (SCI) 15. Yang, Y. L.; Su, Y. W.; Ng, M. C.; Chao, P. K.; Tung, L. C. and Lu, K. T. “Extract of Gingo biloba Egb761 facilitates extinction of conditioned fear measured by fearpotentiated startle” Neuropsychopharmacology 2006, xxxx-xxxx. (SCI 4.941)