单克隆抗体药物行业分析报告(寡人独见，免责声明)
(2010-05-02 13:30:22)
医药行业
鲁延迅
单抗
目录
1 克隆抗体药物简介
1.1 单克隆抗体
1.2 单抗技术
1.3 单抗药物
2 两大单抗生产技术壁垒
2.1 上游技术——哺乳动物细胞大规模培养
2.1.1 国际上游工业化技术
2.1.2 国上游工业化技术
2.2 下游技术——单抗药物分离纯化
2.2.1 小规模制备或实验室中纯化单抗的方法
2.2.2 国际工业化纯化技术
2.2.3 国工业化纯化技术
3 单抗市场迅速发展
3.1 国际单抗药物市场处于高速增长期
3.2国单抗药物市场处于起步期
4单抗药物的市场特点
4.1单抗药物市场求大于供，国与国际需求对比
4.2单抗药物研发周期长
4.3单抗药物行业在风险中成长，需历经多次在技术和资本层面的合作4.4帕累托原理在单抗市场表现明显
4.5单抗药物是利润最高的药物之一
5.1全人源化为单抗药物发展趋势
5.2单抗领域研发依然活跃，已上市单抗药物适应症不断扩大
5.3罗氏（含基因泰克）领跑全球单抗药市场
6国单抗药市场竞争格局
6.1国建600826——领跑中国单抗
6.2百泰生物（未上市）单抗领域次席
6.3华神集团000790——苦尽甘来
6.4海正药业600267——拭目以待
6.5万乐药业（未上市）――即将跻身单抗领域
6.6宏远逸士生物技术药业000573——预期平平
1单克隆抗体药物简介
1.1 单克隆抗体抗体是由B 淋巴细胞分化形成的浆细胞合成和分泌的。每一个B 淋巴细胞在成熟的过程过随机重排只产生识别一个抗原受体基因。动物脾脏有上百万种不同的B 淋巴细胞系，重排后具有不同基因不同的B 淋巴细胞合成不同的抗体。当机体受抗原刺激时，抗原分子上的许多决定簇分别激活各个具有不同基因的B 细胞。被激活的B 细胞分裂增殖形成效应B 细胞（浆细胞）和记忆B 细胞，大量的浆细胞克隆合成和分泌大量的抗体分子分布到血液、体液中。如果能选出一个制造一种专一抗体的浆细胞进行培养，就可得到由单细胞经分裂增殖而形成细胞群，即单克隆。而单克隆细胞将合成针对一种抗原决定簇的抗体，称为单克隆抗体。
1.2 单抗技术
要制备单克隆抗体需先获得能合成专一性抗体的单克隆B 淋巴细胞，但这种B 淋巴细胞不能在体外生长。而实验发现骨髓瘤细胞可在体外生长繁殖，应用细胞杂交技术使骨髓瘤细胞与免疫的淋巴细胞二者合二为一，得到杂种的骨髓瘤细胞。这种杂种细胞继承两种亲代细胞的特性，它既具有B 淋巴细胞合成专一抗体的特性，也有骨髓瘤细胞能在体外培养增殖永存的特性，用这种来源于单个融合细胞培养增殖的细胞群，可制备抗一种抗原决定簇的特异单克隆抗体。
资料来源：百度百科
1.3 单抗药物
单抗药物一般分为：治疗型抗肿瘤单抗药物、抗肿瘤单抗偶联物、治疗其他疾病的单抗三类。单抗药剂针对的靶点通常为细胞表面的疾病相关抗原或特定的受体。单抗药物治疗主要是利用其靶向性，来干预肿瘤发生发展过程中的各个通路，或是激活宿主对肿瘤的免疫等。随着生物医学的不断发展，一定会出现具有更高靶向性的单抗和药效更强的“弹头”。
2 两大单抗生产技术壁垒
2.1 上游技术哺乳动物细胞大规模培养
2.1.1 国际上游工业化技术国际上，动物细胞培养表达生产生物药物产品的工艺已经开始采用万升级的工业大规模间歇式生物反应器，甚至悬浮连续式；培养介质也发展到先进的无动物蛋白培养液。对生物反应器的控制已达到目前的现代计算机二级控制，正朝着人工智能以及细胞生化代分子水平的工业化控制迅速发展。
美国Genetech 公司在搅拌式生物反应器方面占有领先地位。Genzyme,Bayer 公司等则都采用连续管流工艺。国外用于生产的动物细胞反应器产品已趋于大型化、多参数与高度自动化的计算机控制系统，以及适应动物细胞对大型环境因子高敏感性的反应器。
在发达国家，抗体表达往往达到g/L 水平，使用2000-10000L ，甚至是15000L 的发酵罐生产。
2.1.2 国上游工业化技术
在国，培养方式大多采用微载体培养，连续灌流和流加培养产业化工艺尚在形成中。
国很多实验室，真核细胞中抗体表达量在1mg/L 以下，很难用于生产，只有个别实验室在对载体进行改造后，抗体表达量达到60-100mg/L 。我国动物细胞培养规模普遍在80L 以下，个别抗体及疫苗生产达到500L 。
我国只有国健和百泰生物进口的动物细胞培养反应器的规模达到国外水平，而其它单位围器规模较小
（300L ），这种规模只相当于国外的二级细胞种子罐。
2.2 下游技术——单抗药物分离纯化
2.2.1 小规模制备或实验室中纯化单抗的方法
1 细胞液的预处理，用于去除培养液中的细胞和细胞碎片。主要应用离心与深层过滤（变孔隙技术）。变孔隙技术是大粒径滤料和细滤料按一定比例混合而成的滤床，其中两种滤料径所占比相差较大，细滤料一般约占3%—4%。大粒径滤料使滤料的平均孔隙通道很大，在高滤速下也不会堵塞孔隙，不会造成表面过滤。加入有限量的细滤料并将其均匀地分散在整个滤层中，可以降低粗滤料的局部孔隙率，促使细小颗粒的絮凝。膨胀床吸附色谱技术也可以用于抗体初步纯化。料液从膨胀床底部泵入，床的吸附剂不同程度地向上膨胀，料液中的固体颗粒顺利通过床层，而且目标产物在膨胀床被吸附。膨胀床可将生物制品下游处理过程中的预处理、浓缩和产物捕获等几步集成于一个连续操作中，从而减少操作步骤、缩短操作时间。
2 捕获色谱——亲和色谱，经过这一步纯化得到的抗体纯度可以达到99% 。
3 精制色谱——亲和色谱之后主要采用阳离子交换色谱、阴离子交换色谱、疏水作用色谱等方法去除宿主细胞蛋白质、高分子聚合物、DNA 、毒素和脱落的蛋白质培基等杂质。
2.2.2 国际工业化纯化技术
上述色谱方法虽然是主要的单抗纯化方法，但因价格高、产量低、操作复杂、不能连续生产，限制了它们的工业应用。国际大规模工业化纯化单抗的方法，包括模拟移动床色谱、双水相萃取、膜色谱技术。
移动床色谱是发展最快、应用最广的连续液相色谱。该色谱系统克服了间歇操作的缺点，并引入了逆流机制，提高了填料和流动相的利用率，改善了分离效果，提高了收率。
