生物制药研究框架

生物制药研究大概框架郭建福2011-8-12基本情况因经济的快速增长、人民生活水平的提高、人口绝对数增长、城市化、老龄化，以及医改等政策支持，我国医药工业整体呈高速增长态势。

在医药行业增长大背景下，生物制药也将迎来蓬勃增长。

当前，化学制药研发遇到瓶颈，大部分的先导化合物已经过筛选，发掘重磅新药的难度日益加大。

生物技术的进步为新药研发提供了全新的视角和领域。

从狭义上讲，生物制药包括基因工程重组蛋白药物、单克隆抗体药物等，从广义上讲，还包括疫苗，血液制品，免疫、生化及核酸诊断试剂，生物人工器官，干细胞移植治疗等。

（1）重组蛋白基因工程重组蛋白药物：具有纯度高，安全性强，易大规模工业化生产的特点，因此迅速替代了生物源性的提取蛋白药物，在各种重大疾病中应用广泛，诞生了EPO（促红细胞生成素）、重组胰岛素、重组干扰素、重组生长激素等第一代重磅药物。

重组蛋白药物的成功造就了目前销售额最大的生物制药公司安进。

重组蛋白药物克服了生物提取蛋白类药物杂质多、质量控制难的缺点，且工业化生产成本较低，环保成本低。

重组蛋白大都是人体蛋白或其突变体，以弥补某些体内功能蛋白的缺陷或增加人体内蛋白功能为主要作用机理，对于有些疾病的治疗作用是不可替代的，且其安全性显著大于小分子药物，因而具有较高的批准率。

但是，当重组蛋白药物主要发挥抑制作用时，效果会相对较差。

以下为重组蛋白药物的分类，主要分为8大类。

目前全球重组蛋白质类药物市场总销售额约为700亿美元，约占全球医药市场10%的市场份额。

市场占有率最高的品种是促红细胞生成素EPO（用于治疗肾衰竭引起的贫血症），占重组蛋白药物28％的份额；重组生长激素占11％，同样堪称生物制药中的重磅产品。

以下为全球主要的重组蛋白药物的基本信息：其中，G-CSF为重组人粒细胞集落刺激因子。

金赛药业是国内重组蛋白药物的龙头企业，公司将陆续上市长效生长激素、重组人促卵泡激素、以及重组人胸腺素α1等基因工程重磅产品，未来公司还有更多独具特点的基因工程药物上市。

以下对国内胰岛素、干扰素和人生长激素的市场进行简要的介绍。

糖尿病治疗药物在我国拥有巨大的市场潜力。

根据安信证券的报告，过去5 年我国的糖尿病药物市场的复合增长率达到了30%以上，这个增速高于我国整体药品市场的平距增速近10 个百分点。

2009 年，我国样本医院的糖尿病药物销售总金额已经达到了60 亿元，其中胰岛素占50%。

而2003 年胰岛素的占比仅为17％，近5 年胰岛素类产品年均增速为33.5%。

我国市场上的胰岛素制剂从技术水平上可以分为低端动物胰岛素、中端基因工程重组人胰岛素、高端的胰岛素类似物等三大类。

在 2009 年公布的国家基本药物目录中，动物胰岛素是胰岛素产品中唯一入选的种类，这将为动物胰岛素带来一定的发展机遇，复星医药旗下的江苏万邦占据了国内动物胰岛素市场的80%。

国内重组胰岛素市场目前主要被外资企业占据。

诺和诺德等外资企业由于已进入中国市场多年，已在医院市场建立了牢固的品牌地位和学术影响力，目前诺和诺德占市场的 76%，礼来占 11%，国内企业通化东宝占市场的 3%，但近年来增长迅速。

胰岛素类似物泛指既可模拟正常胰岛素的分泌，同时在结构上与胰岛素也相似的物质。

因其本身的优异特性，相比前两代产品更接近人体生理调节曲线，因而在近年来以翻番的速度迅猛增长，从 2006 年的 1 亿元增长到了 2008 年的 6亿元。

除了进口的诺和诺德、礼来、赛诺菲安万特拥有胰岛素类似物外，通化东宝旗下的甘李药业是国内第一家开发出胰岛素类似物的公司。

在干扰素方面，2003 年，全球干扰素市场规模超过了20 亿美元，2007 年全球干扰素市场规模为40.94 亿美元，2 008 年达到43.68 亿美元，年增长幅度约为7%。

我国干扰素竞争激烈，主要份额被外资原研公司罗氏和先灵葆雅所占据，二者合计占据了市场 76%的市场份额，四家国内干扰素厂商天津华立达，北京三元，北京凯因，和安科生物占据了整个市场的四分之一。

据安信证券估计我国干扰素市场容量应有100～200 亿元人民币，而目前实际规模为22 亿元左右（其中注射剂约为20 亿元），仅为理论需求量的10%。

在生长激素方面，国内生长激素的市场中，国内品牌金赛药业占据了38%的市场份额，紧随其后的是两家进口厂商瑞士雪兰诺和比利时联合赛尔，安科生物占据了8%的市场份额。

近年来，长效的重组蛋白类药物得到了制药公司和市场的重视，由于很多重组蛋白类药物的体内半衰期短，而大部分蛋白类药物又为针剂，因此频繁注射给患者带来极大的使用痛苦。

长效产品给患者的生存质量带来巨大改变，制药企业纷纷投入重金对长效的重组蛋白类药物进行研发。

全球市场上 EPO，CSF，以及胰岛素等重组蛋白类药物的长效产品上市后纷纷超过了短效产品的收入，赛诺菲-安万特在 2000 年推出长效胰岛素 Lantus，在 2009 年销售收入为 39.8 亿元，仍保持着每年 20%以上的增速。

国内金赛药业在研发长效生长激素（2009 年已经结束了三期临床实验），双鹭药业开发的长效干扰素也已经完成了Ⅲ期临床试验。

（当前的进展还待进一步核实。

）（2）单克隆抗体单克隆抗体药物：单克隆抗体是由一种抗原决定簇刺激机体，由一个B 淋巴细胞接受该抗原所产生的抗体。

单克隆抗体可以选择性的以一种抗原为靶点来治疗癌症，免疫性疾病，以及感染性疾病等，有极强的靶向性和特异性，被誉为为“生物导弹”。

下图为单抗药物的主要治疗疾病和作用机理：IMS 数据显示，单克隆抗体药物在2009 年全球药品市场中拥有400 亿美元的销售额。

阿瓦斯汀是抗血管生成机理的抗肿瘤单抗药物，是近年来成长最迅速的重磅药物，单抗药物的迅猛发展成就了市值最大的生物制药公司基因泰克。

单克隆抗体按照制备技术可分为鼠源性抗体和人源性抗体，还有将鼠源的可变区序列插入到含有人抗体恒定区的表达载体中嵌合抗体，以及对对鼠 CDR 或 FR 表面残基修饰的人源化抗体，鼠源性抗体由于和亲和力较差，易引发免疫反应，半衰期短等缺点逐渐被淘汰，目前应用广泛的是嵌合抗体和人源化抗体药物。

以下为全球主要单抗药物的基本情况：目前绝大多数的单抗药物的靶点没有专利保护或者专利已经过了有效保护期，而且可以针对同一靶点开发出具有相同疗效的不同单克隆抗体，但又不侵犯他人专利。

单抗药物的重要壁垒之一在于其培养放大的生产工艺，目前国内的单抗药物研发主要集中在上海、北京、西安、深圳等地区，主要的研发公司有上海中信国健、上海张江生物、上海美恩、北京百泰生物以及深圳龙瑞药业。

国内单克隆抗体研究产品线最丰富的是中信国健，该公司总投资逾 10 亿元，拥有雄厚的资金及技术实力。

不过，虽然有国家的大力支持，其发展较国外以来，还是出于较初级的阶段。

我国目前尚无基因工程抗体药物获得批准，且获批的单克隆抗体药物数量也较少，8个药物之中，只有6个是治疗性抗体，其余2个则是诊断性产品。

而6个治疗性药物中一个是人鼠嵌合单克隆抗体，一个是鼠源性单克隆抗体，其他为人源化抗体。

在国内的单克隆抗体药物的市场中，也是以外资企业的产品为主，以下为截止2009年的中国单抗市场的变化，其中各年数据是销售额占单抗药物的市场份额（3）疫苗疫苗是将病原微生物（如细菌、立克次氏体、病毒等）及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。

2009 年，全球疫苗市场销售额前 5 位产品的累计销售额达到 71 亿美元，占据当年全球疫苗市场的市场份额 40%以上。

葛兰素史克、赛诺菲-巴斯德、默沙东、惠氏和诺华占据了全球市场 95%以上的市场份额。

其中：葛兰素史克、赛诺菲-巴斯德、默沙东处于第一集团，三者占据的市场份额分别为26%，24%和 22%，惠氏和诺华分别占据 14%和 19%。

全球疫苗市场快速增长，2004 年至2008 年，全球疫苗行业的年复合增长率约为28.4%，预计2008年至2013 年，全球疫苗市场的复合增长率达13.1%。

我国疫苗行业的销售额占医药行业总销售收入不到1%，远低于全球2.5%的水平，我国的疫苗行业还有很大的成长空间。

我国疫苗市场通常分为两类：一类疫苗和二类疫苗。

一类疫苗是指政府免费向公民提供，包括国家免疫规划确定的疫苗，省级人民政府在执行国家免疫规划时增加的疫苗，以及县级以上人民政府或者其卫生行政部门组织的应急接种或者群体性预防接种所使用的疫苗。

二类疫苗是指由公民自费并且自愿受种的其他疫苗。

从数量上看，一类疫苗占比整个疫苗市场的 80%左右。

但从销售收入来看，我国一类疫苗只占整个疫苗市场的 36%。

我国一类疫苗市场主要由国内的六大生物制品研究所生产供应，其份额占一类疫苗市场近 90%。

近年来，我国二类疫苗市场增速明显，其实规模从 2006 年的 27.7 亿元增长到 2009年的 57.95 亿元，近四年的复合增长率高达 28%。

以下是我国两类疫苗的具体情况：全球疫苗市场的未来增长动力在于新型疫苗，这其中最具潜力的是癌症疫苗和治疗性疫苗。

具有代表意义的是默克在 2006 年上市的全球第一个癌症疫苗—宫颈癌疫苗 Gardsil，该药成了公司的新一代重磅炸弹。

传统的疫苗，通常是将致病病原的毒性减到很小或者是灭活病原体制成疫苗免疫人体，让免疫系统产生抵抗病原的抗体，防御病原的入侵。

和传统疫苗不同，宫颈癌疫苗不是病毒，它含有极其类似 HPV 病毒的微粒。

这样既不会有感染病变的危险，又可以诱发身体产生相应的抗体，所以安全性很高。

对最容易引发生殖器官病变的四型 HPV病毒，该疫苗可以全面克制。

随后由 GSK 开发的宫颈癌疫苗 Cervarix 于 2007 年上市，该药和 Gardsil 所针对的 HPV 病毒亚型不同，但也取得了良好的效果。

治疗性疫苗是指在已感染病原微生物或已患有某些疾病的机体中，通过诱导特异性的免疫应答，达到治疗或防止疾病恶化的天然、人工合成或用基因重组技术表达的生物制品。

2010 年4 月 29 日，美国 FDA 批准 Dendreon 公司的 provenge 前列腺癌治疗性疫苗上市，这是FDA 首个批准上市治疗性疫苗。

目前国内多家企业也开始了对于治疗性疫苗的研发，如重庆佳辰生物的治疗用（合成肽）乙肝疫苗，目前进入Ⅱb 期临床试验，正在全国 16 家医院开展临床试验。

中信国健在研的自体肝癌细胞及脾B 淋巴细胞融合瘤苗用于治疗肝细胞癌，潜力巨大。

（4）血液制品血液分为医疗临床用血和血液制品生产用原料血浆，根据规定，前者采用无偿献血制度，后者是有偿的，临床采集的血液不得用于生产，后者采集的血浆不得用于临床。

大部分血液制品企业的产品主要包括人血白蛋白、静脉注射用人免疫球蛋白、特异性免疫球蛋白、凝血因子类等。