大环内酯类ppt课件
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大环内酯类课件PPT课件
7
麦迪霉素：它们的抗菌性能与红霉素相似或稍 弱。口服吸收后分布于各组织，以肝、肺、脾、 肾较高，胆汁浓度也高。本品主要在体内代谢， 仅少量经尿排出，不能透过正常脑膜。主要作为 红霉素替代品应用于敏感菌所致的咽部、呼吸道、 皮肤和软组织、胆道等部位感染。
米欧卡霉素：为麦迪霉素的二醋酸酯，口服吸 收较麦迪霉素好，血药浓度高，作用时间长，且 味不苦，适合于儿童使用。
12
4
红霉素（erythromycin）
抗菌作用：对革兰阳性细菌有强大抗菌作用，
革兰阴性菌如脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、 百日咳杆菌、布氏杆菌等及军团菌对红霉素也都 高度敏感,对某些螺旋体、肺炎支原体及螺杆菌 也有抑制作用。金葡菌对红霉素可产生耐药性。 大环内酯类抗生素之间有部分交叉耐药性。
体内过程：红霉素，口服用糖衣片。无味红霉 素、儿童服用。口服吸收快，2小时血药浓度达 到高峰，可维持6～12小时，t1/2约2小时。乙琥 红霉素为酯化红霉素在体内释出红霉素。分布于 组织、各种腺体并易透过胎盘和滑膜囊腔等。肝 肠循环。
交沙霉素：抗菌谱与抗菌作用与红霉素相同， 对革兰阳性菌和厌氧菌具有较好抗菌作用；对部 分耐红霉素的金葡菌仍有效。体内分布较广，在 痰、胆汁和组织中浓度较高，不能透过政正常血 脑屏障。适应证同麦迪霉素，胃肠反应小。
8
阿奇霉素（azithromycin） 抗菌谱与红霉素相近，口服吸收分布广泛， 扁桃体，肺及前列腺，泌尿生殖系统组织的药物 浓度远高于血药浓度而达到有效浓度，并在组织 中缓慢消除，半衰期可长达2—3天。大部分以原 形自胆汗排泄，小部分（12%）由尿排出。用于 呼吸道感染的治疗，也适用于沙眼衣原体和脲原 体引起的泌尿道感染的治疗。
5
临床应用 红霉素主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和
麦迪霉素：它们的抗菌性能与红霉素相似或稍 弱。口服吸收后分布于各组织，以肝、肺、脾、 肾较高，胆汁浓度也高。本品主要在体内代谢， 仅少量经尿排出，不能透过正常脑膜。主要作为 红霉素替代品应用于敏感菌所致的咽部、呼吸道、 皮肤和软组织、胆道等部位感染。
米欧卡霉素：为麦迪霉素的二醋酸酯，口服吸 收较麦迪霉素好，血药浓度高，作用时间长，且 味不苦，适合于儿童使用。
12
4
红霉素（erythromycin）
抗菌作用：对革兰阳性细菌有强大抗菌作用，
革兰阴性菌如脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、 百日咳杆菌、布氏杆菌等及军团菌对红霉素也都 高度敏感,对某些螺旋体、肺炎支原体及螺杆菌 也有抑制作用。金葡菌对红霉素可产生耐药性。 大环内酯类抗生素之间有部分交叉耐药性。
体内过程：红霉素，口服用糖衣片。无味红霉 素、儿童服用。口服吸收快，2小时血药浓度达 到高峰，可维持6～12小时，t1/2约2小时。乙琥 红霉素为酯化红霉素在体内释出红霉素。分布于 组织、各种腺体并易透过胎盘和滑膜囊腔等。肝 肠循环。
交沙霉素：抗菌谱与抗菌作用与红霉素相同， 对革兰阳性菌和厌氧菌具有较好抗菌作用；对部 分耐红霉素的金葡菌仍有效。体内分布较广，在 痰、胆汁和组织中浓度较高，不能透过政正常血 脑屏障。适应证同麦迪霉素，胃肠反应小。
8
阿奇霉素（azithromycin） 抗菌谱与红霉素相近，口服吸收分布广泛， 扁桃体，肺及前列腺，泌尿生殖系统组织的药物 浓度远高于血药浓度而达到有效浓度，并在组织 中缓慢消除，半衰期可长达2—3天。大部分以原 形自胆汗排泄，小部分（12%）由尿排出。用于 呼吸道感染的治疗，也适用于沙眼衣原体和脲原 体引起的泌尿道感染的治疗。
5
临床应用 红霉素主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和
大环内酯类ppt课件
大环内酯类ppt课件
目录
• 大环内酯类抗生素概述 • 大环内酯类药物的微生物来源与发酵工艺 • 大环内酯类药物的化学合成与结构优化 • 大环内酯类药物的药代动力学与毒理学研
究 • 大环内酯类药物的临床应用与疗效评价 • 大环内酯类药物的耐药性与抗性研究 • 研究展望与未来发展趋势
01
大环内酯类抗生素概述
化学合成法
通过化学合成方法合成大 环内酯类抗生素，如克拉 霉素、罗红霉素等。
半合成法
通过微生物发酵或化学合 成得到大环内酯类前体， 再经过化学或生物转化得 到目标抗生素。
结构优化策略
针对药效团进行结构修饰
通过对大环内酯类抗生素的药效团进行结构修饰，提高其抗菌活 性、药代动力学性质和安全性。
引入新药效团
工艺优化与改进
培养基优化
发酵条件优化
基因工程技术应用
通过调整碳源、氮源、无机盐等营养 成分的配比，以及控制培养基中的 pH值，提高发酵过程中大环内酯类 药物的产量。
在发酵过程中，控制好温度、湿度、 通气量等条件，可有效提高大环内酯 类药物的产量和质量。例如，适当提 高培养温度可以促进菌体的生长和代 谢；保持一定的湿度可以防止培养基 干燥；控制通气量可以调节菌体生长 和代谢产物的比例。
影响药代动力学的因素
药代动力学研究在临床应用中 的意义
毒理学研究
毒理学研究的定义和重要性 毒性试验的设计与实施
大环内酯类药物的毒性表现及机制 毒理学研究在药物研发及临床应用中的意义
安全性评价与风险评估
大环内酯类药物的 安全性评价要点
大环内酯类药物的 风险评估要点及应 对措施
安全性评价的定义 和重要性
其他微生物
除了链霉菌，还有其他微生物也可以产生大环内酯类物质。 例如，一些酵母菌和放线菌也具有产生大环内酯类药物的能 力。
目录
• 大环内酯类抗生素概述 • 大环内酯类药物的微生物来源与发酵工艺 • 大环内酯类药物的化学合成与结构优化 • 大环内酯类药物的药代动力学与毒理学研
究 • 大环内酯类药物的临床应用与疗效评价 • 大环内酯类药物的耐药性与抗性研究 • 研究展望与未来发展趋势
01
大环内酯类抗生素概述
化学合成法
通过化学合成方法合成大 环内酯类抗生素，如克拉 霉素、罗红霉素等。
半合成法
通过微生物发酵或化学合 成得到大环内酯类前体， 再经过化学或生物转化得 到目标抗生素。
结构优化策略
针对药效团进行结构修饰
通过对大环内酯类抗生素的药效团进行结构修饰，提高其抗菌活 性、药代动力学性质和安全性。
引入新药效团
工艺优化与改进
培养基优化
发酵条件优化
基因工程技术应用
通过调整碳源、氮源、无机盐等营养 成分的配比，以及控制培养基中的 pH值，提高发酵过程中大环内酯类 药物的产量。
在发酵过程中，控制好温度、湿度、 通气量等条件，可有效提高大环内酯 类药物的产量和质量。例如，适当提 高培养温度可以促进菌体的生长和代 谢；保持一定的湿度可以防止培养基 干燥；控制通气量可以调节菌体生长 和代谢产物的比例。
影响药代动力学的因素
药代动力学研究在临床应用中 的意义
毒理学研究
毒理学研究的定义和重要性 毒性试验的设计与实施
大环内酯类药物的毒性表现及机制 毒理学研究在药物研发及临床应用中的意义
安全性评价与风险评估
大环内酯类药物的 安全性评价要点
大环内酯类药物的 风险评估要点及应 对措施
安全性评价的定义 和重要性
其他微生物
除了链霉菌，还有其他微生物也可以产生大环内酯类物质。 例如，一些酵母菌和放线菌也具有产生大环内酯类药物的能 力。
大环内酯类(macrolides)抗生素 PPT课件
第一节 大环内酯类(macrolides)抗生素
有14-16元大环内酯环结构的抗生素。
一. 分类：
天然大环内酯类：
第一代，窄谱
半合成大环内酯类： 第二代，广谱
一代： 14元环：红霉素（ erythromycin ）。1952年 16元环：螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素。 半合成大环内酯类：二代
有抗生素后效应（PAE）。
抑菌药
作用机制：
与核糖体50s亚基不可逆结合，抑制转肽作
用和阻断肽酰基t-RNA移位，从而阻碍了细菌
的蛋白质合成而起到抑菌作用。使细菌处于静 止状态。 高浓度可杀菌。（不良反应）
︱ 抑 制 细 菌 蛋 白 质 合 成 ︱
大环内酯类
林可霉素类
大环内酯类抑制蛋白合成机制
三. 耐药机制
林可霉素，克林霉素：
对G+菌敏感：球菌类， 部分G- 球菌：脑膜炎球菌、淋球菌。 对厌氧菌作用强， 机制：与细菌核糖体50S亚基结合， 抑制肽酰基转移酶活性。
不宜与大环内酯类合用？
临床应用
金葡球菌感染引起的骨髓炎（骨分布高） 首选
呼吸道感染、败血症、软组织感染。
心内膜炎等。 厌氧菌感染：口腔、腹腔、妇科感染。
欣弗药品不良事件 !
2006年8月, SFDA通报： 安徽某药业公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄 糖注射液（欣弗）引发的药品不良事件。 原因：违反规定生产。
第三节 多肽类抗生素
一. 万古霉素类 万古霉素(vancomycin) 去甲万古霉素（norvancomycin） 替考拉宁(teicoplanin)
发展过程：
第一代：链霉素（1944年），一线抗结核药。 第二代：庆大霉素（1963年）、妥布霉素 （1967年），抗菌作用有所扩大，增强。 第三代： 半合成衍生物，
有14-16元大环内酯环结构的抗生素。
一. 分类：
天然大环内酯类：
第一代，窄谱
半合成大环内酯类： 第二代，广谱
一代： 14元环：红霉素（ erythromycin ）。1952年 16元环：螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素。 半合成大环内酯类：二代
有抗生素后效应（PAE）。
抑菌药
作用机制：
与核糖体50s亚基不可逆结合，抑制转肽作
用和阻断肽酰基t-RNA移位，从而阻碍了细菌
的蛋白质合成而起到抑菌作用。使细菌处于静 止状态。 高浓度可杀菌。（不良反应）
︱ 抑 制 细 菌 蛋 白 质 合 成 ︱
大环内酯类
林可霉素类
大环内酯类抑制蛋白合成机制
三. 耐药机制
林可霉素，克林霉素：
对G+菌敏感：球菌类， 部分G- 球菌：脑膜炎球菌、淋球菌。 对厌氧菌作用强， 机制：与细菌核糖体50S亚基结合， 抑制肽酰基转移酶活性。
不宜与大环内酯类合用？
临床应用
金葡球菌感染引起的骨髓炎（骨分布高） 首选
呼吸道感染、败血症、软组织感染。
心内膜炎等。 厌氧菌感染：口腔、腹腔、妇科感染。
欣弗药品不良事件 !
2006年8月, SFDA通报： 安徽某药业公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄 糖注射液（欣弗）引发的药品不良事件。 原因：违反规定生产。
第三节 多肽类抗生素
一. 万古霉素类 万古霉素(vancomycin) 去甲万古霉素（norvancomycin） 替考拉宁(teicoplanin)
发展过程：
第一代：链霉素（1944年），一线抗结核药。 第二代：庆大霉素（1963年）、妥布霉素 （1967年），抗菌作用有所扩大，增强。 第三代： 半合成衍生物，
《大环内酯类》PPT课件
◆ 介绍薄层色谱系统
◆ 大环内酯类抗生素化学系统鉴 别的总体思路
◆大环内酯类抗生素化学鉴别系统
大环内酯类抗生素是以大环 内酯为母体，通过羟基，以苷 键和糖分子相连的一类抗生素。
分
类
按母核结构，即内酯环大小多数 药物可分为十四元环大环内酯和阿 奇霉素，十六元环大环内酯两类。
结 构
H 3C HO
R3 H 3C
再根据该组分特有的官能团， 选择1－2个专属性反应
结合TLC法 的Rf值进行 进一步确证。
主 要内 容
第一章 大环内酯类抗生素 第二章 β-内酰胺类抗生素 第三章 心血管系统用药 第四章 解热镇痛用药 第五章 磺胺类用药
大环内酯类抗生素 快速鉴别系统
◆大环内酯类抗生素的结构特点 和分类 ◆介绍颜色反应鉴别法
大环内酯类抗生素
假药
高锰酸钾反应
30秒以上褪色
30秒以内褪色
十四元环、 阿奇霉素
十六元环
化学鉴别方法
1. 浓硫酸反应
大环内酯类
H2SO4
原理
大环内酯水解
初步判断供试品 是否为大环内酯 类抗生素
呈色
特
大环内酯类抗生素
点
浓硫酸反应
浓硫酸反应
大环内 酯类抗 生素
假药
其它大环 内酯类抗
克拉霉素
生素
2. 高锰酸钾反应
对可疑样品进行确证， 构成药品化学快速鉴别系统。
药物快速系统鉴别方法 建立的基本原则
★以能有效区分结构相似的药 品，快速、简便、经济、可操作性 强为基本原则。
分类 原则
药物按药理作用分为大类
心血 管系 统用
药
解热 镇痛 用药
抗 生 素
抗 菌 药
◆ 大环内酯类抗生素化学系统鉴 别的总体思路
◆大环内酯类抗生素化学鉴别系统
大环内酯类抗生素是以大环 内酯为母体，通过羟基，以苷 键和糖分子相连的一类抗生素。
分
类
按母核结构，即内酯环大小多数 药物可分为十四元环大环内酯和阿 奇霉素，十六元环大环内酯两类。
结 构
H 3C HO
R3 H 3C
再根据该组分特有的官能团， 选择1－2个专属性反应
结合TLC法 的Rf值进行 进一步确证。
主 要内 容
第一章 大环内酯类抗生素 第二章 β-内酰胺类抗生素 第三章 心血管系统用药 第四章 解热镇痛用药 第五章 磺胺类用药
大环内酯类抗生素 快速鉴别系统
◆大环内酯类抗生素的结构特点 和分类 ◆介绍颜色反应鉴别法
大环内酯类抗生素
假药
高锰酸钾反应
30秒以上褪色
30秒以内褪色
十四元环、 阿奇霉素
十六元环
化学鉴别方法
1. 浓硫酸反应
大环内酯类
H2SO4
原理
大环内酯水解
初步判断供试品 是否为大环内酯 类抗生素
呈色
特
大环内酯类抗生素
点
浓硫酸反应
浓硫酸反应
大环内 酯类抗 生素
假药
其它大环 内酯类抗
克拉霉素
生素
2. 高锰酸钾反应
对可疑样品进行确证， 构成药品化学快速鉴别系统。
药物快速系统鉴别方法 建立的基本原则
★以能有效区分结构相似的药 品，快速、简便、经济、可操作性 强为基本原则。
分类 原则
药物按药理作用分为大类
心血 管系 统用
药
解热 镇痛 用药
抗 生 素
抗 菌 药
大环内酯类药ppt课件
25
用法用量
成人 口服：常用量一次250mg，每12小时1 次；重症感染者一次500mg，每12小时1次。
根据感染的严重程度应连续服用6～14日。 儿童 口服：6个月以上的儿童，按体重一
次7.5mg/kg，每12小时1次。
26
用法用量
联合解热镇痛药治疗呼吸系统炎症 联合肾石通颗粒治疗尿路结石合并感染等
二指肠溃疡根治率最高，用于消化道溃疡病的治疗；是治 疗艾滋病患者分枝杆菌感染的首选药物。 因此，专家预测克拉霉素是未来20年世界最畅销的抗菌药 物之一。
22
药理作用
与50S亚基结合 （-） 转肽作用 （-） 蛋白合成
抑制肽酰基转移酶
mRNA移位
23
适应症
鼻咽感染：扁桃体炎、咽炎、鼻窦炎。 下呼吸道感染: 急性支气管炎、慢性支气
21
产品概述
耐酸性更好，克拉霉素对病原菌抑制浓度比罗红霉素更低。 单剂顿服100mg后2h达峰浓度。
生物利用度更高(达55%，优于罗红霉素和阿奇霉素)， 细胞渗透性更强(细胞内外浓度比高达26倍以上，比值高
于罗红霉素和阿奇霉素)， 不良反应发生率更低(仅为3%)。 此外，与其它药物合用，对由幽门螺旋杆菌引起的胃及十
12
市场分析
三、2010-2015年延续市场行情，预计罗红霉 素、吉他霉素、阿奇霉素和克拉霉素的需求量将进一 步增长。但由于红霉素毒副反应较大，将逐年减少。
13
依托红霉素片
12片×2板/盒
14
依托红霉素片
产品特点 用法用量 规格包装
15
产品特点
现代工艺精制而成 全科经典用药 对酸稳定，口服吸收好。 无味，可供儿童患者服用；但对肝脏损害
症。
27
用法用量
成人 口服：常用量一次250mg，每12小时1 次；重症感染者一次500mg，每12小时1次。
根据感染的严重程度应连续服用6～14日。 儿童 口服：6个月以上的儿童，按体重一
次7.5mg/kg，每12小时1次。
26
用法用量
联合解热镇痛药治疗呼吸系统炎症 联合肾石通颗粒治疗尿路结石合并感染等
二指肠溃疡根治率最高，用于消化道溃疡病的治疗；是治 疗艾滋病患者分枝杆菌感染的首选药物。 因此，专家预测克拉霉素是未来20年世界最畅销的抗菌药 物之一。
22
药理作用
与50S亚基结合 （-） 转肽作用 （-） 蛋白合成
抑制肽酰基转移酶
mRNA移位
23
适应症
鼻咽感染：扁桃体炎、咽炎、鼻窦炎。 下呼吸道感染: 急性支气管炎、慢性支气
21
产品概述
耐酸性更好，克拉霉素对病原菌抑制浓度比罗红霉素更低。 单剂顿服100mg后2h达峰浓度。
生物利用度更高(达55%，优于罗红霉素和阿奇霉素)， 细胞渗透性更强(细胞内外浓度比高达26倍以上，比值高
于罗红霉素和阿奇霉素)， 不良反应发生率更低(仅为3%)。 此外，与其它药物合用，对由幽门螺旋杆菌引起的胃及十
12
市场分析
三、2010-2015年延续市场行情，预计罗红霉 素、吉他霉素、阿奇霉素和克拉霉素的需求量将进一 步增长。但由于红霉素毒副反应较大，将逐年减少。
13
依托红霉素片
12片×2板/盒
14
依托红霉素片
产品特点 用法用量 规格包装
15
产品特点
现代工艺精制而成 全科经典用药 对酸稳定，口服吸收好。 无味，可供儿童患者服用；但对肝脏损害
症。
27
抗生素(大环内酯类)ppt课件
新红霉素（罗红霉素、克拉霉素、阿齐霉素） 同红霉素比，半衰期延长，细胞内外药物浓 度比进一步增大。其细胞及组织穿透力强，
组织中的浓度高于血药浓度，细胞内浓度高 于细胞外，适用于支原体、衣原体、军团菌 等在细胞内繁殖的病原体。 由于某些新大环内酯类药物对导致社区获得 性肺炎的常见革兰阴性菌--流感嗜血杆菌也有 较好的抗菌活性，故目前多认为其可作为治 疗社区获得性肺炎的第一选择。
大环内的促胃肠动力作用
机理：红霉素和其他14员环大环内酯类药物 可诱生胃动素，强力刺激胃窦收缩。 临床应用： 1.胃轻瘫：糖尿病、手术后、化疗后胃 轻瘫。 2.胆石症：促进胆囊收缩，减少胆石形成。 3.促进腹部手术后胃肠功能恢复。 4.老年人慢性便秘：250mg qid，6-8天。 5.返流性食管炎。 6.肠梗阻。
血杆菌有较优异作用。孕妇禁用。 阿奇霉素（希舒美、泰力特）：作用强，对 弓形体、梅毒螺旋体作用良好。
大环内酯类抗生素其他作用
非结核分支杆菌等条件病菌引起的感染 有效，及对支气管哮喘亦有一定的治疗 作用；对细菌生物被膜有抑制与破坏作 用。虽然其机制尚未明了，但国内外临 床应用结果表明，大环内酯类药物对弥 漫性泛细支气管炎有特殊的治疗作用。
抗生素(大环内酯类)
特点 • G+菌作用强 • 部分厌氧菌 • 对衣原体、支原体、军团菌、幽门弯
曲菌有效 • 非特异抗炎作用 • 副作用：胃、肠道反应、皮疹、静脉 炎、肝损害
主要对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌、
表皮葡萄球菌、链球菌、白喉杆菌及炭 疽杆菌具有强大的抗菌活性；革兰阴性 菌如流感杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌、 百日咳杆菌和布氏杆菌敏感；除脆弱类 杆菌、梭杆菌属外的厌氧菌有效；对钩 端螺旋体、肺炎支原体、非结核分枝杆 菌、立克支体、防线菌、弓形体有抑制 作用；对军团菌和弯曲菌高度敏感。
大环内酯类ppt课件
4、稳定性
A、对酸、碱不稳定 B、体内易被酶分解 C、丧失或降低抗菌活性。
3
简介
5、结构改造 羟基酰化后，性质可显著改变 如：增加对 酸的稳定性，增高血药浓度，延长作用时 间或降低毒性如乙酰螺旋霉素、双乙酰麦 迪霉素等 6、活性 抗菌谱和抗菌活性相近似，对革兰阳性菌 和某些阴性菌、支原体等有较强的作用 8、不良反应 与其它抗生素无交叉耐药性，但同类药物 可产生耐药性；毒性较低，无严重不良反 应
11
氯霉素
7、作用机制 作用于细胞核糖体50 S亚基，阻止mRNA 与核糖体结合 ，从而抑制蛋白质的合成
12
氯霉素的理化性质
1、稳定性：性质稳定，能耐热 2、水解性 ：在（pH 9以上）或强酸性 （pH2以下），都可水解 3、与过碘酸作用
苯腙 2，4-二硝基苯肼
13
氯霉素的理化性质
4、硝基经氯化钙和锌粉还原
7
第六节 氯霉素类抗生素
8
氯霉素
1、发现：1947年由委内瑞拉链霉菌得到； 用化学方法合成，并应用于临床 2、结构
9
氯霉素
3、结构特点： 含有对硝基苯基、丙二醇与二氯乙酰胺基 4、立体结构：两个手性碳原子，4个旋光 异构体 合霉素为外消旋体
10
氯霉素
5、抗菌谱 革兰氏阳性菌；革兰氏阴性均 有效 6、临床应用 1）、治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等 2）、对百日咳、砂眼、细菌性痢疾及尿 道感染等也有疗效
紫红色络合物
14
氯霉素的前药
甲砜基
15
5
红霉素
1、来源 红色链丝菌 2、组分 指Erythromycin A，组分B和C被 视为杂质。 3、结构特点 红霉内酯与去氧氨基糖和红 霉糖缩合而成的碱性甙 4、稳定性 红霉内酯环具有水解性
A、对酸、碱不稳定 B、体内易被酶分解 C、丧失或降低抗菌活性。
3
简介
5、结构改造 羟基酰化后，性质可显著改变 如：增加对 酸的稳定性，增高血药浓度，延长作用时 间或降低毒性如乙酰螺旋霉素、双乙酰麦 迪霉素等 6、活性 抗菌谱和抗菌活性相近似，对革兰阳性菌 和某些阴性菌、支原体等有较强的作用 8、不良反应 与其它抗生素无交叉耐药性，但同类药物 可产生耐药性；毒性较低，无严重不良反 应
11
氯霉素
7、作用机制 作用于细胞核糖体50 S亚基，阻止mRNA 与核糖体结合 ，从而抑制蛋白质的合成
12
氯霉素的理化性质
1、稳定性：性质稳定，能耐热 2、水解性 ：在（pH 9以上）或强酸性 （pH2以下），都可水解 3、与过碘酸作用
苯腙 2，4-二硝基苯肼
13
氯霉素的理化性质
4、硝基经氯化钙和锌粉还原
7
第六节 氯霉素类抗生素
8
氯霉素
1、发现：1947年由委内瑞拉链霉菌得到； 用化学方法合成，并应用于临床 2、结构
9
氯霉素
3、结构特点： 含有对硝基苯基、丙二醇与二氯乙酰胺基 4、立体结构：两个手性碳原子，4个旋光 异构体 合霉素为外消旋体
10
氯霉素
5、抗菌谱 革兰氏阳性菌；革兰氏阴性均 有效 6、临床应用 1）、治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等 2）、对百日咳、砂眼、细菌性痢疾及尿 道感染等也有疗效
紫红色络合物
14
氯霉素的前药
甲砜基
15
5
红霉素
1、来源 红色链丝菌 2、组分 指Erythromycin A，组分B和C被 视为杂质。 3、结构特点 红霉内酯与去氧氨基糖和红 霉糖缩合而成的碱性甙 4、稳定性 红霉内酯环具有水解性
大环内酯类. ppt
常用的大环内酯类
红霉素erythromycin 克拉霉素clarithromycin 阿奇霉素azithromycin
红霉素 erythromycin
不耐酸，口服易破坏，使用糖衣片
抗菌谱与青霉素G相似 不良反应较多：如局部刺激、肝损害、耳毒 性 主要用于轻、中度的耐青霉素以及替代青霉
mRNA自A位移向P位 结合于L22蛋白，使肽酰tRNA较早从 核糖体上解离
体内过程*大环内酯类
分布：
多种体液、组织中 脑脊液中浓度较低 阿奇霉素可进入细胞内
体内过程*大环内酯类
消除：
大部分品种主要在肝脏代谢，胆
汁浓度高，有肝肠循环
克拉霉素主要以原型从肾脏排泄
临床应用*大环内酯类
林可霉素类lincomycins
林可霉素（ lincomycin）
克林霉素（ clindamycin，氯林
可霉素）
林可霉素类 lincomycins
对Ｇ+菌作用强，对厌氧菌作用强 抗菌机制：作用于50S亚基，抑制蛋白质合 成 易进入骨髓、骨组织内。但不易进入脑脊液 多用于Ｇ+球菌引起的急、慢性骨髓炎 有胃肠反应，少数严重的可致伪膜性肠炎
多粘菌素类 polymyxins
对Ｇ-杆菌（包括铜绿假单胞菌）作 用强大
抗菌机制：干扰胞浆膜通透性
不易产生耐药性 毒性大：肾毒，神经毒性 作为二线药治疗Ｇ-杆菌、铜绿假单 胞菌感染
不易产生耐药性
毒性大：耳毒性、肾毒性、“红人”综合征 多用于严重的耐药性金葡菌感染（静滴）及 伪膜性肠炎（口服）的治疗
杆菌肽 bacitracin
杆菌肽 bacitracin
对Ｇ+菌，厌氧菌作用强大 抗菌机制：抑制细胞壁合成，损伤细 胞膜 不易产生耐药性 毒性大，肾毒性严重 局பைடு நூலகம்外用治疗Ｇ+菌感染
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对G-的抗菌活性 同时具有良好的抗生素后效应（PAE）
2019/7/27
[临床应用]
1. 军团菌病（首选） 2. 链球菌感染 3. 支原体、衣原体感染 4. 棒状杆菌感染 （如白喉） 5. 耐青霉素的金黄色葡萄球菌感 染、过敏者 6. 治疗爱滋病患者的鸟分支杆菌 等非典型分支杆菌属及弓形体的 感染的治疗(克拉霉素和阿齐霉 素)
2019/7/27
第一代大环内酯
红霉素
O
红霉素是由红色链丝菌培养液中 分离出来的一种抗生素，1952年 发现，1953年首次上市。
OH
OH
OH HO O
N O
O
OO
OH O
2019/7/27
（一）体内过程
• 红霉素不耐酸，口服需用肠溶片 • 体内分布广，易扩散至细胞内液
，组织中浓度高。痰、皮下、胆 汁中药物浓度均大于血药浓度。 • 除脑及脑脊液外，所有部位均可 达抗菌浓度。 • 主要经肝代谢、胆汁排出，胆汁 浓度高，有肝肠循环，5%原型药 物由尿排出。
2019/7/27
[药物相互作用]
1.竞争性抑制卡马西平代谢，导致后者的血 药浓度增高而发生毒性反应; 2.促进环孢素的吸收并干扰其代谢，加重药 物的不良反应； 3.干扰茶碱代谢，出现茶碱的不良反应； 4.与H1受体阻断药合用，可引起心律失常； 5.可延长抗凝血药物的凝血时间； 6.影响地高辛的代谢，易引起地高辛中毒； 7.抗菌作用机制相同或相似的药物合用时， 可发生拮抗作用。
2019/7/27
[抗菌谱]
• 对需氧G+球菌（金葡菌、链球菌、表皮葡萄球菌等 ）和 杆菌（白喉杆菌、破伤风杆菌等 ）有强大抗菌作用。在G+ 菌中浓度为G-菌的100倍。
• 对大多数G-杆菌无效。 • 对其他G-细菌抑制作用。
淋病奈瑟球菌、流感嗜血杆菌、脑膜 炎奈瑟球菌、多杀巴氏菌、苍白密螺 旋体（梅毒螺旋体）、百日咳杆菌、 空肠弯曲菌及嗜肺军团菌、肺炎支原 体、沙眼衣原体）
第四十章 大环内酯类抗生素
2019/7/27
临床药学室 张成贵
分子结构中具有14~16个原子的大 脂肪族内酯环,内酯环的不同位点有甲 基和羟基取代物,通常在5位上连接有一 个糖苷基,有的在3位上连有第二个糖苷 基。
2019/7/27
一个多元碳的内酯结构的大环
14元环 红霉素 克拉霉素 罗红霉素
2019/7/27
哺乳动物核糖体：80S（60S和40S）
2019/7/27
[耐药机制 ]
1. 靶位改变-核糖体药物结合部位甲基化 2. 产生灭活酶： 酯酶 磷酸化酶 甲基化酶 乙酰转移酶 3. 摄入减少 4. 增强主动外排系统
2019/7/27
1. 靶位的改变
——细菌对大环内酯类抗生素耐药的主要机制
位于质粒或染色体上的 甲基化酶结构基因在药物诱 导下被活化合成甲基化酶， 使细菌核糖体50S亚基单位的 23S核糖体RNA的2058位腺嘌 呤甲基化为N,N-二甲基氨基 嘌呤，这样可使50S亚基单位 与药物的亲和力下降，从而 产生耐药。
[抗菌谱]较窄 快速抑菌剂
第一代：对大多数G＋菌如：厌氧球菌、白
喉棒状杆菌，部分G－菌（奈瑟菌、流感嗜血杆 菌等）抗菌活性强； 对军团菌、胎儿弯曲菌、支原体、衣原体、弓 形虫等有良好的抗菌活性； 对耐酶葡萄球菌和MRSA（耐甲氧西林金葡菌） 有一定的抗菌活性。
第二代：扩大了抗菌范围，增加和提高了
2019/7/27
药代动力学 特点
第一代
第二代
吸收
不耐酸易被胃酸破坏，酯化衍生 对胃酸稳定，口服生物
物可增加分布除脑脊液外的各种体液 及组织，血药浓度低，组织中浓 度较高。红霉素是少数能扩散到 前列腺并聚积在巨噬细胞和肝脏 的药物之一。
提高了血液、体液及组 织细胞内药物浓度
2019/7/27
2. 细菌产生各种灭活酶
这类酶主要包括酯酶、磷酸化 酶、糖苷酶、乙酰转移酶、核 苷转移酶等。
它们主要通过对大环内酯 类抗生素产生分解破坏作用， 从而使其抗菌活性失活。
2019/7/27
• 3.摄入减少 • 细菌可以使膜的成分改变或出
现新的成分，导致大环内酯类抗 生素进入菌体内的量减少，但药 物与核糖体的亲和力不变。 • G－菌增强脂多糖外膜的屏障作 用使药物难以进入菌体内
代谢
排泄
2019/7/27
肝脏代谢。并能通过与细胞色素P450系统相互反应而抑制许多药物的
氧化。
阿奇霉素在肝内代谢，大 部分胆汁，小部分从尿排 泄。
主要以活性形式聚积和分泌在胆汁中，部分药物经肝肠循 环被重吸收，主要从胆汁排泄，克拉霉素经肾脏排泄，肾 功不良者应适当调整服药剂量。
[不良反应 ]
1.胃肠道反应 2.肝损伤 3.耳毒性 4.心脏毒性 5.变态反应 6.局部刺激
（16环）
交沙霉素
红霉素
（14环）
第二代： • 克拉霉素
• 罗红霉素
（14环）
• 阿奇霉素 （15环）
• 罗他霉素 （16环）
2019/7/27
近10年来又对红霉素 及其衍生物结构进行了研 究，获得了第三代大环内 酯类抗生素，如酮内酯类 的泰利霉素、喹红霉素等 ，对耐药菌非常有效。
2019/7/27
• 对病毒、酵母菌及真菌无效。
2019/7/27
（四）临床应用
• 1.主要用于耐青霉素的金黄色 葡萄球菌引起的严重感染和对 青霉素过敏患者
• 2.肺炎军团菌引起的肺炎 • 3.白喉带菌者、百日咳 • 4.支原体肺炎、衣原体感染，
如婴儿衣原体肺炎、新生儿衣 原体眼炎等 • 5.弯曲杆菌感染
2019/7/27
4. 主动外排系统
抗生素通过细菌的主动外排 系统将被排出体外，使细菌体 内抗生素浓度降低，从而使细 菌产生耐药性。
如：主动外排系统在酿脓 性链球菌及肺炎链球菌对大环 内酯类抗生素的耐药机制起着 重要作用。
2019/7/27
大环内酯类抗生素分类
第一代： 乙酰螺旋霉素
麦迪霉素 吉他霉素
15元环 阿奇霉素
16元环
乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 麦白霉素 吉他霉素 交沙霉素
[作用机制]
不可逆的结合到细菌核糖体50S亚
基上，通过阻断转肽作用及mRNA位
移，选择性抑制蛋白质的合成；
50S
14元：阻断肽酰基t-RNA移位 P
16元：抑制肽酰基的转移反应，选
A
择性抑制细菌蛋白质的合成
30S
细菌核糖体：70S（50S和30S）
2019/7/27
[临床应用]
1. 军团菌病（首选） 2. 链球菌感染 3. 支原体、衣原体感染 4. 棒状杆菌感染 （如白喉） 5. 耐青霉素的金黄色葡萄球菌感 染、过敏者 6. 治疗爱滋病患者的鸟分支杆菌 等非典型分支杆菌属及弓形体的 感染的治疗(克拉霉素和阿齐霉 素)
2019/7/27
第一代大环内酯
红霉素
O
红霉素是由红色链丝菌培养液中 分离出来的一种抗生素，1952年 发现，1953年首次上市。
OH
OH
OH HO O
N O
O
OO
OH O
2019/7/27
（一）体内过程
• 红霉素不耐酸，口服需用肠溶片 • 体内分布广，易扩散至细胞内液
，组织中浓度高。痰、皮下、胆 汁中药物浓度均大于血药浓度。 • 除脑及脑脊液外，所有部位均可 达抗菌浓度。 • 主要经肝代谢、胆汁排出，胆汁 浓度高，有肝肠循环，5%原型药 物由尿排出。
2019/7/27
[药物相互作用]
1.竞争性抑制卡马西平代谢，导致后者的血 药浓度增高而发生毒性反应; 2.促进环孢素的吸收并干扰其代谢，加重药 物的不良反应； 3.干扰茶碱代谢，出现茶碱的不良反应； 4.与H1受体阻断药合用，可引起心律失常； 5.可延长抗凝血药物的凝血时间； 6.影响地高辛的代谢，易引起地高辛中毒； 7.抗菌作用机制相同或相似的药物合用时， 可发生拮抗作用。
2019/7/27
[抗菌谱]
• 对需氧G+球菌（金葡菌、链球菌、表皮葡萄球菌等 ）和 杆菌（白喉杆菌、破伤风杆菌等 ）有强大抗菌作用。在G+ 菌中浓度为G-菌的100倍。
• 对大多数G-杆菌无效。 • 对其他G-细菌抑制作用。
淋病奈瑟球菌、流感嗜血杆菌、脑膜 炎奈瑟球菌、多杀巴氏菌、苍白密螺 旋体（梅毒螺旋体）、百日咳杆菌、 空肠弯曲菌及嗜肺军团菌、肺炎支原 体、沙眼衣原体）
第四十章 大环内酯类抗生素
2019/7/27
临床药学室 张成贵
分子结构中具有14~16个原子的大 脂肪族内酯环,内酯环的不同位点有甲 基和羟基取代物,通常在5位上连接有一 个糖苷基,有的在3位上连有第二个糖苷 基。
2019/7/27
一个多元碳的内酯结构的大环
14元环 红霉素 克拉霉素 罗红霉素
2019/7/27
哺乳动物核糖体：80S（60S和40S）
2019/7/27
[耐药机制 ]
1. 靶位改变-核糖体药物结合部位甲基化 2. 产生灭活酶： 酯酶 磷酸化酶 甲基化酶 乙酰转移酶 3. 摄入减少 4. 增强主动外排系统
2019/7/27
1. 靶位的改变
——细菌对大环内酯类抗生素耐药的主要机制
位于质粒或染色体上的 甲基化酶结构基因在药物诱 导下被活化合成甲基化酶， 使细菌核糖体50S亚基单位的 23S核糖体RNA的2058位腺嘌 呤甲基化为N,N-二甲基氨基 嘌呤，这样可使50S亚基单位 与药物的亲和力下降，从而 产生耐药。
[抗菌谱]较窄 快速抑菌剂
第一代：对大多数G＋菌如：厌氧球菌、白
喉棒状杆菌，部分G－菌（奈瑟菌、流感嗜血杆 菌等）抗菌活性强； 对军团菌、胎儿弯曲菌、支原体、衣原体、弓 形虫等有良好的抗菌活性； 对耐酶葡萄球菌和MRSA（耐甲氧西林金葡菌） 有一定的抗菌活性。
第二代：扩大了抗菌范围，增加和提高了
2019/7/27
药代动力学 特点
第一代
第二代
吸收
不耐酸易被胃酸破坏，酯化衍生 对胃酸稳定，口服生物
物可增加分布除脑脊液外的各种体液 及组织，血药浓度低，组织中浓 度较高。红霉素是少数能扩散到 前列腺并聚积在巨噬细胞和肝脏 的药物之一。
提高了血液、体液及组 织细胞内药物浓度
2019/7/27
2. 细菌产生各种灭活酶
这类酶主要包括酯酶、磷酸化 酶、糖苷酶、乙酰转移酶、核 苷转移酶等。
它们主要通过对大环内酯 类抗生素产生分解破坏作用， 从而使其抗菌活性失活。
2019/7/27
• 3.摄入减少 • 细菌可以使膜的成分改变或出
现新的成分，导致大环内酯类抗 生素进入菌体内的量减少，但药 物与核糖体的亲和力不变。 • G－菌增强脂多糖外膜的屏障作 用使药物难以进入菌体内
代谢
排泄
2019/7/27
肝脏代谢。并能通过与细胞色素P450系统相互反应而抑制许多药物的
氧化。
阿奇霉素在肝内代谢，大 部分胆汁，小部分从尿排 泄。
主要以活性形式聚积和分泌在胆汁中，部分药物经肝肠循 环被重吸收，主要从胆汁排泄，克拉霉素经肾脏排泄，肾 功不良者应适当调整服药剂量。
[不良反应 ]
1.胃肠道反应 2.肝损伤 3.耳毒性 4.心脏毒性 5.变态反应 6.局部刺激
（16环）
交沙霉素
红霉素
（14环）
第二代： • 克拉霉素
• 罗红霉素
（14环）
• 阿奇霉素 （15环）
• 罗他霉素 （16环）
2019/7/27
近10年来又对红霉素 及其衍生物结构进行了研 究，获得了第三代大环内 酯类抗生素，如酮内酯类 的泰利霉素、喹红霉素等 ，对耐药菌非常有效。
2019/7/27
• 对病毒、酵母菌及真菌无效。
2019/7/27
（四）临床应用
• 1.主要用于耐青霉素的金黄色 葡萄球菌引起的严重感染和对 青霉素过敏患者
• 2.肺炎军团菌引起的肺炎 • 3.白喉带菌者、百日咳 • 4.支原体肺炎、衣原体感染，
如婴儿衣原体肺炎、新生儿衣 原体眼炎等 • 5.弯曲杆菌感染
2019/7/27
4. 主动外排系统
抗生素通过细菌的主动外排 系统将被排出体外，使细菌体 内抗生素浓度降低，从而使细 菌产生耐药性。
如：主动外排系统在酿脓 性链球菌及肺炎链球菌对大环 内酯类抗生素的耐药机制起着 重要作用。
2019/7/27
大环内酯类抗生素分类
第一代： 乙酰螺旋霉素
麦迪霉素 吉他霉素
15元环 阿奇霉素
16元环
乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 麦白霉素 吉他霉素 交沙霉素
[作用机制]
不可逆的结合到细菌核糖体50S亚
基上，通过阻断转肽作用及mRNA位
移，选择性抑制蛋白质的合成；
50S
14元：阻断肽酰基t-RNA移位 P
16元：抑制肽酰基的转移反应，选
A
择性抑制细菌蛋白质的合成
30S
细菌核糖体：70S（50S和30S）