卵巢浆液性交界性肿瘤诊治的研究进展（完整版）
卵巢交界性肿瘤（borderline ovarian tumor，BOT）又称低度恶性潜能肿瘤，发病年轻，进展缓慢，晚期复发，预后好，占卵巢上皮性肿瘤的10%~15%，病理上以上皮细胞增生、轻~中度细胞异型性而无间质浸润为特点。
BOT的病理类型为浆液性、黏液性和其他亚型（包括浆黏液性、子宫内膜样、透明细胞性和Brenner肿瘤）。
许多证据表明，不同病理类型的交界性肿瘤虽然有相似的介于良性和恶性之间的形态学变化，但其生物学行为和预后并不完全相同。
卵巢浆液性交界性肿瘤（serous borderline ovarian tumor，SBOT）是卵巢低级别浆液性癌（low grade serous carcinoma，LGSC）的前驱病变，与KRAS和BRAF基因突变有关，也是BOT中最为常见的病理类型，占所有BOT患者的2/3~3/4［1］。
本文就SBOT诊治的进展综述如下。
一、病理特点
长期以来，关于SBOT的病理诊断一直存在不同的意见。
2014年的WHO女性生殖器官肿瘤分类［2］中提出，交界性肿瘤中的交界性成分应超过肿瘤的10%，不足者仍归为良性囊腺瘤，注明伴有灶状上皮增生（with focal epithelial proliferation），以反应其基本良性的特征。
随着分子生物学研究的进展、病理学资料的积累，以及微乳头结构（micropapillary pattern）、微浸润（microinvasion）、腹膜种植等病理诊断概念的引入，
对于SBOT的认识得以逐步深入，对其高危患者的病理特点也有了更新的理解。
1. 腹膜种植：大约35% 的SBOT 可出现腹膜种植［3］，SBOT 的腹膜种植分为非浸润性和浸润性两种类型。
2014 年，WHO女性生殖器官肿瘤分类委员会明确指出，浸润性种植无论从组织形态上还是生物学行为上，都等同于LGSC。
浸润性种植是SBOT患者明确的不良预后因素，对此目前已取得广泛的共识［4－5］。
Morice等［6］对7篇相关研究共458例晚期SBOT患者进行了分析，结果显示，伴有浸润性腹膜种植的Ⅱ~Ⅲ期SBOT患者的浸润性复发（即复发为浸润性癌）率及病死率分别为29%、25%，显著高于非浸润性腹膜种植者的8.3%和3.6%。
Seidman 和Kurman［7］统计了4 129例SBOT患者，中位随访时间为7.4年，结果显示，非浸润性腹膜种植者的存活率可达95%，而浸润性腹膜种植者仅66%。
2. 微乳头结构：5%~10%的SBOT合并微乳头结构［3］，也称浆液性交界性肿瘤微乳头型（serous borderline tumour－micropapillary variant）或非浸润性LGSC（non－invasive LGSC）。
关于微乳头结构是否影响SBOT患者的预后一直存在争议。
最近的研究显示，合并微乳头结构的SBOT更倾向双侧卵巢受累、卵巢表面受累和卵巢外种植，尤其是浸润性种植，具有更高的复发率和癌变率［8＝9］。
1项系统回顾［3］纳入了42项相关研究共4 414例SBOT患者，其中488例合并微乳头结
构，结果显示，合并微乳头结构的SBOT患者的复发率高于未合并微乳头结构的SBOT（分别为24.4%、18.3%~19.9%），且较晚期SBOT患者有更高的浸润性复发率（分别为18.9%、12.4%），因而提出，微乳头结构应作为SBOT患者浸润性复发的高危因素。
在2014年的WHO女性生殖器官肿瘤分类［2］中，将合并微乳头结构的SBOT单独列为微乳头型SBOT。
值得注意的是，微乳头型SBOT一旦出现间质浸润，就应诊断为LGSC。
另外，微乳头型SBOT中的核异型一般为轻~中度，如果出现重度的核异型则要考虑高级别浆液性癌的可能。
3. 微浸润与微浸润性癌：在2014年的WHO女性生殖器官肿瘤分类［2］中，SBOT伴微浸润是指SBOT的间质中出现具有丰富嗜酸性胞质的上皮细胞簇，且该病变直径<5 mm。
5%~10%的SBOT可出现微浸润，当SBOT合并妊娠时，其微浸润的发生率更高。
Messini等［10］统计了203例SBOT患者，多因素分析显示，微浸润是除浸润性种植以外复发的另1个高危因素。
但目前的多数研究认为，微浸润的细胞可能为终末分化或衰老细胞，并不影响SBOT患者的预后［11］。
微浸润性癌与微浸润不同，在形态上有明显差别。
微浸润性癌与低级别浆液性乳头状癌的形态一致，呈现浸润性微乳头结构，但是当病变直径<5 mm时称为微浸润性癌。
微浸润性癌患者的预后等同于早期浸润癌，但要差于SBOT伴微浸润者。
由于肿瘤浸润灶常呈广泛分散性，因此，发现微浸润性癌时需要充分取材，以除外更大范围的LGSC［12］。
二、临床特点
SBOT患者的发病年龄为30~60岁，较浆液性癌患者年轻。
大体上，肿瘤呈囊性及乳头状生长，直径为1~52 cm不等，平均12 cm，肿瘤表面可以出现外生性乳头［3］。
15%~40%的SBOT患者为双侧性，15%~40%合并卵巢外病变（包括淋巴结受累及腹膜种植）［13］。
按国际妇产科联盟（FIGO）分期标准，SBOT 患者中约68% 为Ⅰ期，11% 为Ⅱ期，21%为Ⅲ期，只有不到1%的患者为Ⅳ期［14］。
丹麦的1项共纳入885例SBOT患者的病例对照研究［15］发现，随着生育次数和初次分娩年龄的增高，SBOT的患病风险降低，此外，口服避孕药也降低SBOT 的患病风险（OR=0.40，95%CI 为0.26~0.62）；相反，不孕（OR=3.31，95%CI 为2.44~4.49）、激素替代（OR=1.32，95%CI 为1.02~1.72）则增加SBOT 的患病风险。
说明，SBOT与卵巢浆液性癌的患病风险因素相似。
三、诊断
SBOT患者一般无特异性的临床症状，若肿瘤破裂或发生蒂扭转，可出现急腹症。
随着肿瘤的增长，患者会出现下腹部不适、下腹部包块、胃肠道及泌尿系统压迫等症状，少数晚期患者可伴腹水。
影像学检查诊断SBOT的总体准确率不高，其中以超声检查最为常用，CT 或MRI 检查诊断SBOT的敏感度及特异度并不优于超声检查，对鉴别交界性及良恶性肿
瘤的作用有限，且费用高。
但对于年轻的SBOT患者，术前行CT、MRI 检查有助于评价肿瘤的分期及有无高危因素，可帮助判断能否行保留生育功能的手术［16］。
目前，SBOT常用的血清肿瘤标志物与卵巢上皮性癌相同，主要为CA125、CA199、人附睾蛋白4（HE4），但诊断的敏感度和特异度均相对较低。
研究显示，CA125和HE4都不是诊断BOT、判断预后的可靠的血清肿瘤标志物，也不适用于预测是否有浸润性种植［17］。
因此，SBOT的诊断主要依靠病理检查，术中需行快速冰冻病理检查。
但需要注意的是，快速冰冻病理检查存在一定的局限性。
1项包含354例BOT患者的回顾性研究显示，228例（64.4%）患者的冰冻切片与石蜡包埋切片的病理检查结果一致，冰冻切片诊断不足者108例（30.5%）、诊断过度者18例（5.1%），其中黏液性癌更容易出现诊断不足（诊断为黏液性交界性肿瘤），是快速冰冻病理诊断不足的独立因素（OR=1.48，P=0.022）［18］。
四、治疗
（一）手术治疗
所有SBOT患者都应行手术治疗，包括保守性手术和根治性手术。
保守性手术即保留生育功能的手术，是指保留子宫和至少一部分卵巢，包括卵巢囊肿剔除术（单侧或双侧）、单侧附件切除术（可伴对侧囊肿剔除术）
以及保留生育功能的分期手术（即除囊肿剔除或附件切除外，行系统的大网膜切除、腹腔冲洗液检查、腹膜多点活检以及伴或不伴腹膜后淋巴清扫术）。
标准的根治性手术即肿瘤细胞减灭术（晚期患者）或全面分期手术（早期患者），包括全面的盆腹腔探查、子宫及双侧附件切除、大网膜切除、腹膜多点活检、腹腔冲洗以及切除一切肉眼可见病灶，是否行腹膜后淋巴清扫术存在争议。
常见的手术途径包括腹腔镜手术和开腹手术。
传统的观点认为，腹腔镜手术可减少术后粘连，但同时会增加囊肿破裂、肿瘤播散和不完全分期的发生率。
但在Jung等［19］的研究中，回顾性分析了643例BOT患者，其中开腹组433例、腹腔镜组210例，结果显示，开腹组与腹腔镜组的复发率（分别为5.3%、4.3%，P=0.902）、10 年无病生存率（分别为96%、97%，P=0.851）比较均无显著差异。
1项共纳入32篇文献2 691 例行保留生育功能手术的BOT 患者的荟萃分析［20］显示，腹腔镜组复发率与开腹组比较无显著差异（OR=0.96，95%CI 为0.57~1.60）。
值得提出的是，对于腹膜种植广泛以及肿瘤直径较大、术前临床判断恶性可能性大的患者，仍应遵循无瘤原则行开腹探查术。
近年SBOT患者的手术治疗进展主要体现在以下3个方面。
1. 保留生育功能手术的指征存在争议：对于有生育要求的SBOT 患者，保留生育功能的手术是很好的选择。
Vancraeynest等［21］的1项
回顾性研究共纳入132例SBOT患者，其中42例患者选择保留生育功能，结果显示，保留生育手术的复发率高于根治性手术（P=0.001），但两者总生存率并无显著差异（P=0.314）。
关于保留生育功能手术的指征，各个指南存在较大的争议。
国际妇产科联盟（FIGO）指南［22］中，仅Ⅰ期患者可考虑保留生育功能；2014年的中国妇科恶性肿瘤保留生育功能临床诊治指南［23］中，保留生育功能的指征为对侧卵巢和子宫没有受累，且无外生乳头结构及浸润性种植；美国国立综合癌症网络（NCCN）指南［24］则对交界性肿瘤保留生育功能没有分期的限制。
随着对交界性肿瘤及其预后的认识的更新，保留生育功能手术的指征在逐渐放宽。
Helpman 等［25］对59例晚期BOT患者（其中51例为SBOT）平均随访55.3个月，共33例患者行保留生育功能手术，在21 例有生育计划的患者中成功妊娠34 例次，分娩26例次，并且保留生育功能没有显著增加这些患者的复发率（HR=1.69，CI 为0.61~4.68，P=0.31）。
Uzan等［26］的研究报道了41例接受保守性手术的Ⅱ~Ⅲ期SBOT患者，平均随访57个月，共22例复发（复发率为54%），仅1例浸润性复发患者（初次手术时为微乳头型SBOT且伴有非浸润性种植）死于本病，10年生存率为92%，随访过程中有14例患者共妊娠18例次；接受保守性手术的14例伴浸润性腹膜种植的SBOT患者中，8例复发，2例复发后进展为浸润性癌，1例死亡。
提示，伴浸润性腹膜种植的SBOT患者的预后较差，不建议行保守性手术。
虽然晚期SBOT的复发率高，但总体预后仍较好，保留生育功能后生育率高。
因此，对于40岁以下，不伴有浸润性种植并能严密随访的SBOT患者，不限期别，有强烈生育要求时均可以考虑保守性手
术。
由于大部分SBOT患者复发后仍为交界性，预后较好，对于复发的SBOT患者仍有可能行再次保留生育的治疗。
Uzan等［27］回顾性分析了至少1次复发（为非浸润性复发，即复发为交界性肿瘤）且随诊≥5年的20例晚期SBOT患者，其中9例再次保留生育功能治疗，这9例患者中仅1例再次复发，其治疗后无瘤生存，保守性手术的二次复发率与根治性手术相比无显著差异（P=0.74）。
Uzan 等［28］的另1研究共纳入26例SBOT患者，行保守性手术后非浸润性复发并再次行保留生育功能的治疗，其中2例出现浸润性复发，1例死亡，20例有生育计划的患者中共13例（65%）成功妊娠15例次，分娩13例次。
2. 保留生育功能时卵巢的手术方式：对于单侧卵巢受累的SBOT患者，对侧卵巢不推荐常规活检。
Kristense等［29］对75例BOT患者的的研究发现，外观正常的对侧卵巢几乎不存在隐匿性病变，如术前超声检查提示对侧卵巢正常，术中探查对侧卵巢外观正常，不推荐剖开探查。
单侧BOT常用的保留生育功能的术式为单侧附件切除术。
但是对单侧SBOT患者，单侧卵巢囊肿剔除术也是可行的，因为有研究认为，SBOT 剔除术后虽易复发，但对患者预后无显著影响，并且生育结局可能优于附件切除术［21］。
对于双侧均有肿瘤累及的SBOT患者，依然可以保留生
育功能。
手术方式为受累严重侧的附件切除+对侧卵巢囊肿剔除术。
Palomba 等［30］对32 例双侧BOT 患者（观察组15例患者中，14例为SBOT）随机行腹腔镜下双侧卵巢囊肿剔除术或单侧附件切除+对侧卵巢囊肿剔除术，随访81个月后，虽然行双侧肿瘤剔除术患者的复发率较高且无复发时间短于行单侧附件切除+对侧囊肿剔除术者（分别为16、48个月），但双侧肿瘤剔除术患者的术后累积妊娠率显著高于单侧附件切除+对侧囊肿剔除术者（分别为93.3%、58.8%）。
Vasconcelos和de Sousa Mendes［31］的荟萃分析纳入行保守性手术的39 项研究共5 105 例BOT 患者，对其中10 项研究共433例SBOT患者的统计显示，卵巢囊肿剔除术、单侧附件切除术、单侧附件切除+对侧囊肿剔除术的复发率分别为43.2%（95%CI 为0.349~0.519）、32.1%（95%CI为
0.251~0.400）和15.3%（95%CI 为0.064~0.320），3者比较无显著差异；仅14例患者选择双侧囊肿剔除术，其复发率与单侧附件切除术比较有显著差异（OR=1.96，95%CI 为1.178~3.226，P=0.01）。
由此可见，在双侧卵巢受累时，两种手术方式各有利弊，如果患者生育愿望强烈但年龄较大、生育能力差时，可以选择双侧卵巢囊肿剔除术。
3. 全面分期手术的范围及意义：关于SBOT患者行全面分期手术的范围也存在较大争议，主要体现在：（1）是否需行淋巴清扫术；（2）是否需行大网膜切除及腹膜多点活检术。
目前尚无证据显示，切除淋巴结和大网膜可提高SBOT患者的生存率。
而在Kristensen等［29］的研究中，51例SBOT患者行腹膜多点活检及大网膜切除术，发现6例患者的病变
隐匿于大网膜，而卵巢和腹膜表面肉眼观阴性的患者很少存在病理学阳性的病变。
提示，肉眼观正常的大网膜也并不能除外微小的种植灶。
因此，有学者建议SBOT患者的分期手术范围至少应包括大网膜切除。
而对于淋巴清扫，早期SBOT 患者不常规进行，即使是晚期患者也不主张。
Lesieur等［32］建议，只有在浸润性种植的SBOT或发现增大的淋巴结及不良预后因素（如合并微乳头结构等）时，才应行淋巴清扫术。
值得提出的是，目前少有关于全面分期手术对SBOT患者妊娠率影响的报道，对于保留生育功能的SBOT患者，是否需行全面分期手术有待进一步的探讨和研究。
FIGO指南和NCCN指南均强调了分期手术的必要性，NCCN指南提出，分期手术可以提高24%~47% 的肿瘤分期，尤其是对SBOT患者，无论患者是否保留生育功能，均推荐行全面分期手术，以排除可能的隐匿性晚期疾病。
但是，中国妇科恶性肿瘤保留生育功能临床诊治指南［23］指出，早期BOT患者多不主张行分期手术。
多数研究证明，分期手术虽然能减少肿瘤的复发率，但并不能改善其总生存率，而且手术范围大容易造成盆腔粘连，导致不孕。
（二）辅助化疗
SBOT术后是否应予辅助化疗一直存在争议。
2019年的NCCN指南推荐，有腹膜浸润性种植的SBOT患者可采取与LGSC相同的治疗，化疗
方案推荐卡铂联合紫杉醇或多西他赛（2B类证据）。
但是，2018年的FIGO 指南提出，仅小部分合并浸润性种植的BOT患者对化疗有较低的反应率。
目前尚无充分证据支持SBOT患者能从化疗中获益。
1项共纳入27项研究共3 124例BOT患者（其中181例合并浸润性种植）的荟萃分析［33］显示，术后化疗组与单纯手术组的复发率分别为44.0%、21.3%，两组比较，差异无统计学意义（P=0.114）；术后化疗组的死亡率较单纯性手术组高，但两组比较，差异也无统计学意义（P=0.086）。
提示，对合并浸润性种植的患者不支持行辅助化疗。
由此可见，SBOT的治疗，对于无生育要求的患者，初始治疗应根据肿瘤期别行全面分期手术或肿瘤细胞减灭术；对于40岁以下并能严密随访的任何期别的患者，可考虑保留生育功能，如单侧SBOT可选择单侧附件切除或卵巢囊肿剔除术，如双侧SBOT可选择单侧附件切除+对侧囊肿剔除术或双侧卵巢囊肿剔除术。
应明确保留生育功能的SBOT患者行全面分期手术的意义，推荐行腹膜多点活检及大网膜切除术，不主张行淋巴清扫术及对外观正常的卵巢行活检术。
全面分期手术后，如发现浸润性种植病灶，可视作LGSC，其保留生育功能后的预后较差，需慎重选择保留生育功能的手术，术后可以选择观察或化疗。
五、复发与预后
对SBOT患者需要长期甚至终身随访，尤其是对于行保留生育功能手术的患者。
因为大部分SBOT的复发为远期复发，23%的复发出现在初次治疗5年后，有的患者甚至在手术15年后复发，并且随着随访时间的延长，SBOT癌变的发生率逐渐升高。
文献报道，SBOT的复发率为4.9%，5年生存率为94.9%，10 年生存率为92.8%［14］。
近期，丹麦的1 项队列研究显示，SBOT患者在5年、20年后发展为浆液性癌的绝对风险分别为0.9%、3.7%［8］。
目前，关于SBOT的预后影响因素尚未达成统一意见，文献中常见的预后影响因素包括肿瘤分期为晚期、保守性手术、双侧卵巢受累、年龄>40岁、残留病灶、浸润性种植、微乳头结构、微浸润等。
综上所述，卵巢SBOT的生物学行为更接近于良性肿瘤，可出现微乳头结构、间质微浸润与微浸润性癌、腹膜种植，其中腹膜浸润性种植患者的预后同LGSC。
SBOT的治疗以手术为主，主要根据患者有无生育要求决定手术方式。
术后一般无需辅助化疗，浸润性种植者可能从化疗中获益，但尚存争议。
卵巢SBOT患者的预后好，但病理特点复杂，临床处理尚存在很多争议，未来仍有待进一步认识及探索。
