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聚乙烯醇滴眼液药学研究技术要求一、概述聚乙烯醇（Polyvinyl alcohol）为高分子聚合物，在适宜浓度下能起类似人工泪液的作用。
聚乙烯醇滴眼液临床用于预防或治疗眼部干涩、异物感、眼疲劳等刺激症状或改善眼部的干燥症状；用法用量：每次一滴，滴于患眼。
聚乙烯醇原料药收载于USP、EP和ChP2020，各国药典均未见收载聚乙烯醇滴眼剂。
聚乙烯醇滴眼液最早由英国眼力健（Allergan）公司于上世纪70年代开发，商品名为利奎芬（Liquifilm tears®），含聚乙烯醇1.4%。
曾于1995年获准进口。
本品在中国作为OTC（乙类）药品管理；在美国按OTC药品管理，收载于FDA OTC monograph part 349之中。
二、药学要求1、处方处方及规格：本品为聚乙烯醇与其他非活性成分制成的无菌溶液。
参考原研品规格浓度，本品中聚乙烯醇的浓度应为1.4%。
建议与原研品及国内外上市同品种的处方组成进行对比研究，辅料种类和用量通常应与原研品相同。
应进行抑菌效力试验，制剂的抑菌效力应符合中国药典四部通则“抑菌效力检查法”的规定。
2、生产工艺2.1 工艺研究按中国药典要求，本品应为无菌液体制剂。
本品生产工艺一般为配液、除菌过滤、无菌灌装。
按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。
注意以下方面：（1）应参考国内外无菌工艺相关的指导原则进行研究。
基于产品开发及验证结果，确定无菌工艺控制要求，如除菌过滤参数（除菌滤器上下游压差、滤器使用时间/次数、滤器完整性测试等），生产关键步骤的时间/保持时间。
（2）根据生产工艺进行过滤器相容性研究。
参考《化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南（试行）》进行直接接触药液的管路类（硅胶管）、密封件类、包装容器系统等直接接触药液容器的相容性研究。
2.2 工艺验证（1）无菌工艺验证：本品属无菌生产工艺，应参考相关指导原则进行以下验证：无菌工艺模拟试验验证、除菌过滤系统验证、保持时间（含化学和微生物）验证等；应对除菌过滤前微生物负荷进行常规中控监测。
注释：红色带中间横线的文字表示在2020版药典删除了的2015版内容；蓝色字表示2020版药典新增加的。
9001 原料药物与制剂稳定性试验指导原则稳定性试验的目的是考察原料药物或制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。
影响因素试验用1批原料药物或1批制剂进行；如果试验结果不明确，则应加试2个批次样品。
生物制品应直接使用3个批次。
加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。
（2）原料药物供试品应是一定规模生产的。
供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料药物合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。
药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。
药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，至少是中试规模批次。
片剂至少应通常为100000片，胶囊剂至少应为100000粒。
大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少通常应为各项试验所需总量的10倍。
特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。
（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。
（43）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与拟上市产品一致。
（54)研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。
在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。
（65）若由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的 3 批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。
（6）对包装在有通透性容器内的药物制剂应当考虑药物的湿敏感性或可能的溶剂损失。
（7）制剂质量的“显著变化”通常定义为：①含量与初始值相差5%；或采用生物或免疫法测定时效价不符合规定。
2020版药典制剂通则本制剂通则中原料药物系指用于制剂制备的活性物质，包括中药、化学药、生物制品原料药物。
中药原料药物系指饮片、植物油脂、提取物、有效成分或有效部位；化学药原料药物系指化学合成、或来源于天然物质或釆用生物技术获得的有效成分（即原料药）；生物制品原料药物系指生物制品原液或将生物制品原液干燥后制成的原粉。
本制剂通则中各剂型、亚剂型的选择应取决于原料药物特性、临床用药需求以及药品的安全性、有效性和稳定性等。
本制剂通则适用于中药、化学药和治疗用生物制品（包括血液制品、免疫血清、细胞因子、单克隆抗体、免疫调节剂、微生态制剂等）。
预防类生物制品，应符合本版药典三部相应品种项下的有关要求。
中药制剂的质量与中药材、饮片的质量，提取、浓缩、干燥、制剂成型以及贮藏等过程的影响密切相关。
应充分了解中药材、饮片、提取物、中间产物、制剂的质量概貌，明确其在整个生产过程中的关键质量属性，关注每个关键环节的量值传递规律。
本制剂通则适用的制剂应遵循以下原则。
单位剂量均匀性为确保临床给药剂量的准确性，应加强药品生产过程控制，保证批间和批内药物含量等的一致性。
通常用含量均匀度、重量差异或装量差异等来表征。
稳定性药物制剂在生产、贮存和使用过程中，受各种因素影响，药品质量可能发生变化，导致疗效降低或副作用增加。
稳定性研究是基于对原料药物、制剂及其生产工艺等的系统理解，通过特定试验了解和认识原料药物或制剂的质量特性在不同环境因素（如温度、湿度、光照等）下随时间的变化规律，为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。
药物制剂应保持物理、化学、生物学和微生物学特性的稳定。
安全性与有效性药物的安全性与有效性研究包括动物试验和人体临床试验。
根据动物试验结果为临床试验推荐适应症、计算进入人体试验的安全剂量。
通过人体临床试验等证明药物的安全性与有效性后，药物才能最终获得上市与临床应用。
剂型与给药途径同一药物可根据临床需求制成多种剂型，采用不同途径给药，其疗效可能不同。
2020年版《中国药典》通则调整—缓释、控释和迟释制剂指导原则2020年版《中国药典》通则—缓释、控释和迟释制剂指导原则（蓝⾊字体表⽰新增内容，红⾊字体表⽰删减内容）⼀、概述调释制剂，系指与普通制剂相⽐，通过技术⼿段调节药物的释放速率、释放部位或释放时间的⼀⼤类制剂。
调释制剂可分为缓释、控释和迟释制剂等。
其中缓释、控释制剂与普通制剂⽐较，药物治疗作⽤持久、毒副作⽤可能降低、⽤药次数减少，可提⾼患者⽤药依从性。
迟释制剂可延迟释放药物，从⽽发挥肠溶、结肠定位或脉冲释放等功能。
本指导原则以⼝服缓释、控释和迟释制剂为重点，也可供其他给药途径的相关制剂参考。
缓释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地⾮恒速释放药物，与相应的普通制剂⽐较给药频率减少⼀半或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂。
控释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂⽐较给药频率减少⼀半或有所减少，⾎药浓度⽐缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂。
迟释制剂，系指在给药后不⽴即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。
肠溶制剂，系指在规定的酸性介质(pH1.0?3.0)中不释放或⼏乎不释放药物，⽽在要求的时间内，于pH6.8 磷酸盐缓冲液中⼤部分或全部释放药物的制剂。
结肠定位制剂，系指在胃肠道上部基本不释放、在结肠内⼤部分或全部释放的制剂，即⼀定时间内在规定的酸性介质与pH6.8 磷酸盐缓冲液中不释放或⼏乎不释放，⽽在要求的时间内，于pH7.5?8.0 磷酸盐缓冲液中⼤部分或全部释放的制剂。
脉冲制剂，系指不⽴即释放药物，⽽在某种条件下（如在体液中经过⼀定时间或⼀定pH 值或某些酶作⽤下）⼀次或多次突然释放药物的制剂。
缓释、控释和迟释制剂的处⽅⼯艺设计可能影响其质量和疗效等，因此必须对其进⾏全⾯深⼊研究，并结合实际⽣产的具体情况，筛选出适合⼯业化⽣产的处⽅⼯艺。
缓释、控释和迟释制剂体外、体内的释放⾏为应符合临床需求，应建⽴能评估体内基本情况的体外释放度实验⽅法和控制指标，以有效控制制剂质量，保证制剂的安全性与有效性。
20232一、概述眼用制剂系指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂。
眼用制剂可分为眼用液体制剂（滴眼剂（溶液、混悬液或乳状液）、洗眼剂、眼内注射溶液）、眼用半固体制剂（眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂）、眼用固体制剂（眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂）等。
[1]本指导原则适用于化学药品仿制药溶液型滴眼剂。
本指导原则结合溶液型滴眼剂仿制药的制剂特点，提出仿制药开发过程中药学研究的技术要求，旨在为该类仿制药的研发提供技术指导。
涉及的一般性问题可参照已发布的相关指导原则执行。
本指导原则的起草是基于对该类药物的当前认知，随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本技术指南将不断修订并完善。
二、整体研究思路申请人应全面了解已上市滴眼剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。
申请人应按照国家药监局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》科学选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展仿制药与参比制剂（RLD）的药学对比研究工作。
三、处方工艺研究（一）处方规格：仿制药的规格建议采用浓度结合装量的表述方式，对于单方制剂，示例如下：xx%（XXml：XXmg）；xx%（XXml：XXmg，按C a H b N c O d计）；对于复方制剂，示例如下：XXml : 活性成分一XXmg与活性成分二XXmg。
仿制药活性成分的浓度应与参比制剂保持一致。
[2]装量：装量原则上应与参比制剂保持一致。
滴眼剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂相同，辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%~105%[3-8]。
申请人可以提交与参比制剂渗透压调节剂用量、缓冲剂用量和pH调节剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的质量属性（如渗透压摩尔浓度、缓冲容量、pH值等物理化学特性）、安全性和有效性[9.10]。
对于其他辅料种类和用量与参比制剂不一致的情况，必要时需进行相应的非临床试验、临床对比试验作为支持性依据。
2020版药典制剂通则之眼用制剂眼用制剂系指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂。
眼用制剂可分为眼用液体制剂（滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液等）、眼用半固体制剂（眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂等）、眼用固体制剂（眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂等）。
眼用液体制剂也可以固态形式包装，另备溶剂，在临用前配成溶液或混悬液。
滴眼剂系指由原料药物与适宜辅料制成的供滴入眼内的无菌液体制剂。
可分为溶液、混悬液或乳状液。
洗眼剂系指由原料药物制成的无菌澄明水溶液，供冲洗眼部异物或分泌液、中和外来化学物质的眼用液体制剂。
眼内注射溶液系指由原料药物与适宜辅料制成的无菌液体，供眼周围组织（包括球结膜下、筋膜下及球后）或眼内注射（包括前房注射、前房冲洗、玻璃体内注射、玻璃体内灌注等）的无菌眼用液体制剂。
眼膏剂系指由原料药物与适宜基质均匀混合，制成溶液型或混悬型膏状的无菌眼用半固体制剂。
眼用乳膏剂系指由原料药物与适宜基质均匀混合，制成乳膏状的无菌眼用半固体制剂。
眼用凝胶剂系指原料药物与适宜辅料制成的凝胶状无菌眼用半固体制剂。
眼膜剂系指原料药物与高分子聚合物制成的无菌药膜，可置于结膜囊内缓慢释放药物的眼用固体制剂。
眼丸剂系指原料药物与适宜辅料制成的球形、类球形的无菌眼用固体制剂。
眼内插入剂系指原料药物与适宜辅料制成的适当大小和形状、供插入结膜囊内缓慢释放药物的无菌眼用固体制剂。
眼用制剂在生产和贮藏期间应符合下列规定。
一、眼用制剂一般可用溶解、乳化、分散等方法制备。
二、滴眼剂中可加入调节渗透压、pH值、黏度以及增加原料药物溶解度和制剂稳定的辅料，所用辅料不应降低药效或产生局部刺激。
三、除另有规定外，滴眼剂应与泪液等渗。
混悬型滴眼剂的沉降物不应结块或聚集，经振摇应易再分散，并应检查沉降体积比。
除另有规定外，每个容器的装量应不超过10ml。
四、洗眼剂属用量较大的眼用制剂，应尽可能与泪液等渗并具有相近的pH值。
除另有规定外，每个容器的装量应不超过200ml。
五、多剂量眼用制剂一般应加适当抑菌剂，尽量选用安全风险小的抑菌剂，产品标签应标明抑菌剂种类和标示量。
除另有规定外，在制剂确定处方时，该处方的抑菌效力应符合抑菌效力检查法（通则1121）的规定。
六、眼用半固体制剂的基质应过滤并灭菌，不溶性原料药物应预先制成极细粉。
眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂应均匀、细腻、无刺激性，并易涂布于眼部，便于原料药物分散和吸收。
除另有规定外，每个容器的装量应不超过5g。
七、眼内注射溶液、眼内插入剂、供外科手术用和急救用的眼用制剂，均不得加抑菌剂或抗氧剂或不适当的附加剂，且应采用一次性使用包装。
八、包装容器应无菌、不易破裂，其透明度应不影响可见异物检查。
九、除另有规定外，眼用制剂还应符合相应剂型通则项下有关规定，如眼用凝胶剂还应符合凝胶剂的规定。
十、除另有规定外，眼用制剂应遮光密封贮存。
十一、眼用制剂在启用后最多可使用4周。
除另有规定外，眼用制剂应进行以下相应检查。
【可见异物】除另有规定外，滴眼剂照可见异物检查法（通则0904）中滴眼剂项下的方法检查，应符合规定；眼内注射溶液照可见异物检查法（通则0904）中注射液项下的方法检查，应符合规定。
【粒度】除另有规定外，含饮片原粉的眼用制剂和混悬型眼用制剂照下述方法检查，粒度应符合规定。
检查法取液体型供试品强烈振摇，立即量取适量（或相当于主药10μg）置于载玻片上，共涂3片；或取3个容器的半固体型供试品，将内容物全部挤于适宜的容器中，搅拌均匀，取适量（或相当于主药10μg）置于载玻片上，涂成薄层，薄层面积相当于盖玻片面积，共涂3片；照粒度和粒度分布测定法（通则0982第一法）测定，每个涂片中大于50μm的粒子不得过2个（含饮片原粉的除外），且不得检出大于90μm的粒子。
【沉降体积比】混悬型滴眼剂（含饮片细粉的滴眼剂除外）照下述方法检查，沉降体积比应不低于0.90。
检查法除另有规定外，用具塞量筒量取供试品50ml，密塞，用力振摇1分钟，记下混悬物的开始高度H0，静置3小时，记
下混悬物的最终高度H，按下式计算：沉降体积比= H / H0 【金属性异物】除另有规定外，眼用半固体制剂照下述方法检查，应符合规定。
检查法取供试品10个，分别将全部内容物置于底部平整光滑、无可见异物和气泡、直径为6cm的平底培养皿中，加盖，除另有规定外，在85℃保温2小时，使供试品摊布均匀，室温放冷至凝固后，倒置于适宜的显微镜台上，用聚光灯从上方以45°角的入射光照射皿底，放大30倍，检视不小于50μm且具有光泽的金属性异物数。
10个容器中每个含金属性异物超过8粒者，不得过1个，且其总数不得过50粒；如不符合上述规定，应另取20个复试；初、复试结果合并计算，30个中每个容器中含金属性异物超过8粒者，不得过3个，且其总数不得过150粒。
【装量差异】除另有规定外，单剂量包装的眼用固体制剂或半固体制剂照下述方法检查，应符合规定。
检查法取供试品20个，分别称定内容物重量，计算平均装量，每个装量与平均装量相比较（有标示装量的应与标示装量相比较）超过平均装量±10%者，不得过2个，并不得有超过平均装量±20%者。
凡规定检查含量均匀度的眼用制剂，一般不再进行装量差异检查。
【装量】除另有规定外，单剂量包装的眼用液体制剂照下述方法检查，应符合规定。
检查法取供试品10个，将内容物分别倒入经标化的量入式量筒（或适宜容器）内，检视，每个装量与标示装量相比较，均不得少于其标示量。
多剂量包装的眼用制剂，照最低装量检查法（通则0942）检查，应符合规定。
【渗透压摩尔浓度】除另有规定外，水溶液型滴眼剂、洗眼剂和眼内注射溶液按各品种项下的规定，照渗透压摩尔浓度测定法（通则0632）测定，应符合规定。
【无菌】除另有规定外，照无菌检查法（通则1101）检查，应符合规定。
