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2008 年诺贝尔生理学或医学奖-HPV和hiv的致病机理

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诺贝尔生理医学奖HPV

诺贝尔生理医学奖HPV

引言：“人乳头瘤病毒（HPV）与宫颈癌的关系的明确，使宫颈癌成为目前所有癌症中唯一病因明确、唯一可以早期预防和治疗、唯一可以彻底根除的癌症。

在HPV 疫苗受到全球热捧的同时，HPV分型检测的意义也随之被提升到前所未有的高度。

因为目前上市的四价和二价HPV预防性疫苗对已感染此种HPV亚型的女性毫无保护作用，而且也不能防止已接种者感染其它HPV亚型，所以接受注射前进行HPV分型检测就显得尤为重要。

另外，世界范围内不同地区人群感染的HPV型别不尽相同，中国不同省市感染的HPV型别的比率各有差异，必须通过HPV分型检测来分析不同地区HPV感染的流行状况，才能据此开发出有针对性的HPV病毒基因预防性疫苗。

”——转载者按语又是一年诺贝尔奖颁发季。

在10月6日首先公布的诺贝尔生理学或医学奖上，人乳头瘤病毒（HPV）和人体免疫缺陷病毒（HIV）脱颖而出，德国人哈拉尔德·楚尔·豪森，以及法国人弗朗索瓦丝·巴尔－西诺西和吕克·蒙塔尼三人共同分享1000万瑞典克朗奖金。

较之于前两届诺奖的“基因靶向”技术、RNA干扰技术的高精尖，病毒获得了“青睐”。

目前唯一能防治癌症的疫苗是HPV疫苗。

但对照HPV，人类对艾滋病的研究仍未获重大突破。

随着HIV全球感染的急剧飙升（HIV即导致艾滋病的病原体），加之25年来HIV疫苗研发的努力不断遭受失败的挫折，人类难免惊惶。

此次HPV与HIV的同获诺奖，或许具有某种激励意义。

HPV的世界在诺奖评审委员会发布的新闻公告中，这样写道，“拉尔德·楚尔·豪森敢于摒弃教条，他所做出的探索性工作，让人类了解了HPV与宫颈癌的关系，促进了针对HPV的疫苗开发”。

作为一种DNA病毒，HPV结构简单。

它只有蛋白衣壳这一外衣和被包裹的核心构成，没有包膜、小型双链环状的DNA就居于核心。

1949年，人们首次在电镜下观察到HPV颗粒的真身，它呈现为20面体对称的球形，直径约为45—55nm，是头发丝直径的千分之一。

2008年诺贝尔生理或医学奖

2008年诺贝尔生理或医学奖

2008年诺贝尔生理学或医学奖揭晓作者：佚名来源：生物秀时间：2008-10-8北京时间10月6日下午5点30分，2008年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，德法三科学家分享该奖项。

德国癌症研究中心的科学家Harald zur Hausen 因发现人类乳突淋瘤病毒（HPV）导致子宫颈癌而获奖；法国两位科学家，巴斯德研究所病毒学系逆转录病毒感染调控小组的FrançoiseBarré-Sinoussi 和巴黎世界艾滋病研究与预防基金会的Luc Montagnier 因发现人类免疫缺陷病毒（HIV）而获奖。

今年的诺贝尔生理学或医学奖奖励的是导致严重人类疾病的两类病毒的发现。

Harald zur Hausen一反传统教条，假定瘤原性人类乳突淋瘤病毒（HPV）导致了宫颈癌——女性第二常见的癌症。

他认识到，HPV-DNA能够存在于肿瘤非生长性状态中，而且应该能够通过对病毒DNA的特定搜寻发现。

他发现，HPV是病毒的一种异质家族。

只有一些HPV种类会导致癌症。

他的发现引发了对HPV感染自然史的描述，以及对于HPV诱导致癌作用机制和抗HPV获得性预防疫苗发展的理解。

Françoise Barré-Sinoussi 和Luc Montagnier发现了人类免疫缺陷病毒（HIV）。

病毒产生分别在淋巴（来自在获得性免疫缺陷早期阶段带有增大淋巴结病人）和血液（来自晚期患者）中得到鉴别。

根据这一病毒的形态、生化及免疫学特性，他们将它确定为第一个已知的人类慢病毒。

HIV损伤免疫系统，因为病毒大量复制，对淋巴细胞造成损伤。

这一发现对于当前的艾滋病生物学及它的抗逆转录病毒治疗来说是一个先决条件。

德国科学家Harald zur Hausen 法国科学家Françoise Barré-Sinoussi法国科学家Luc Montagnier发现人类乳突淋瘤病毒导致宫颈癌与20世纪70年代流行的观点不同，Harald zur Hausen假定人类乳突淋瘤病毒在宫颈癌中扮演了一个角色。

分子生物学 诺贝尔生理学或医学奖(1970年后)

分子生物学 诺贝尔生理学或医学奖(1970年后)
发现调节免疫反应的细胞表面受体的遗传 结构
“发现可移动的遗传元素” “关于免疫系统的发育和控制特异性的理 论，以及发现单克隆抗体产生的原理”
“发现抗体多样性产生的遗传学原理” “发现逆转录病毒致癌基因的细胞来源”
“发明应用于人类疾病治疗的器官和细胞 移植术”
“发现细胞中单离子通道的功能”
“发现的可逆的蛋白质磷酸化作用是一种 生物调节机制”
“在利用胚胎干细胞引入特异性基因修饰 的原理上的发现”
“发现了导致子宫颈癌的人乳头状瘤病毒 （HPV）”
“发现人类免疫缺陷病毒（即艾滋病病 毒，HIV）”
“发现端粒和端粒酶如何保护染色体”
“发现成熟细胞可被重写成多功能细胞， 细胞核重编程技术”
发现了细胞囊泡运输与调节机制。
发现了细胞自噬的机制
分子生物学： 年份
1971 年 1972 年 1974 年
1977 年 1978 年
1980 年
1983 年 1984
1987 年 1989 年
1990 年 1991 年 1992 年 1994Байду номын сангаас年
1996 年 1997 年 1999 年 2001 年
2002 年
获奖者 埃鲁·威尔布尔·苏德兰
杰拉尔德·埃德尔曼 罗德尼·罗伯特·波特
安德鲁·法厄 克雷格·梅洛 马里奥·卡佩奇
马丁·埃文斯 奥利弗·史密斯 哈拉尔德·楚尔·豪森
弗朗索瓦丝·巴尔-西诺 西
吕克·蒙塔尼 伊丽莎白·布莱克本
卡罗尔·格雷德 杰克·绍斯塔克
约翰·格登
山中伸弥 詹姆斯·E·罗斯曼 兰迪-W.谢克曼 托马斯-C.苏德霍夫
大隅良典
“发现了 RNA 干扰——双链 RNA 引发的 沉默现象”

分子生物学研 究的诺贝尔奖2000-2010

分子生物学研 究的诺贝尔奖2000-2010

分子生物学研究的诺贝尔奖2000-20102000年诺贝尔奖生理学或医学奖：瑞典人阿尔维德-卡尔森、美国人保罗-格林加德和美国人埃里克-坎德尔，以表彰他们三人在人类“神经系统信号传输”领域做出的突出贡献。

2001年诺贝尔奖生理学或医学奖：美国人勒兰德-哈特韦尔(Leland Hartwell)、英国人保罗-诺斯(Paul Nurse)与他的同事蒂莫希-亨特(Timothy Hunt)共同获得。

三位科学家在有关控制细胞循环的研究中做出重要发现，他们确认了控制包括植物、动物和人类真核细胞在内的主要分子。

2002年诺贝尔奖化学奖：美国科学家约翰·芬恩、日本科学家田中耕一（获奖的原因是在生物高分子大规模光谱测定分析中发展了软解吸附作用电离方法）和瑞士科学家库尔特·维特里希（“以核电磁共振光谱法确定了溶剂的生物高分子三维结构”），以表彰他们在生物大分子研究领域的贡献。

生理学或医学奖：美国科学家罗伯特-霍维茨、英国科学家悉尼-布雷内和约翰-苏尔斯顿。

他们因为发现了器官发育和细胞死亡的基因规则。

2003年诺贝尔奖化学奖：美国科学家阿格里和麦克农因为对细胞隔膜的研究而获得了2003年度化学奖。

对细胞隔膜的研究有助于理解基本的生命进程。

生理学或医学奖：美国的保罗-劳特布尔和英国的彼得-曼斯菲尔德共同获得了2003年诺贝尔生理学或医学奖。

74岁的美国科学家保罗和即将70岁的英国科学家彼得两人以在核磁共振成像技术领域的发现而获奖。

2004年诺贝尔奖化学奖：以色列科学家阿龙-西查诺瓦、阿弗拉姆-赫尔什科和美国科学家伊尔温-罗斯。

三人因在蛋白质控制系统方面的重大发现而共同获得该奖项。

他们突破性地发现了人类细胞如何控制某种蛋白质的过程，具体地说，就是人类细胞对无用蛋白质的“废物处理”过程。

生理学或医学奖：美国科学家理查德-阿克塞尔和琳达-巴克，以表彰两人在气味受体和嗅觉系统组织方式研究中作出的贡献。

生理学或医学奖：美国科学家理查德-阿克塞尔和琳达-巴克，以表彰两人在气味受体和嗅觉系统组织方式研究中作出的贡献。

诺贝尔生理学或医学奖得主及主要成就汇总表

诺贝尔生理学或医学奖得主及主要成就汇总表
发现了核糖核酸（ＲＮＡ）干扰机制，这一机制已被广泛用作研究基因功能的一种手段，并有望在未来帮助科学家开发出治疗疾病的新方法
2007
马里奥·卡佩基、奥利弗·史密斯和马丁·埃文斯
美国科学家
英国科学家
突破性发现为“基因靶向”技术的发展奠定了基础，使深入研究单个基因在动物体内的功能并提供相关药物试验的动物模型成为可能
2010
罗伯特·爱德华兹
英国科学家
创立了体外受精技术
布鲁斯·巴特勒、朱尔斯·霍夫曼、拉尔夫·斯坦曼
美国科学家
卢森堡科学家
加拿大科学家
他们发现了免疫系统激活的关键原理，这使人们对人体免疫系统的认识有了革命性的改变
2004
理查德·阿克塞尔和琳达·巴克
美国科学家
在气味受体和嗅觉系统组织方式研究中作出贡献，揭示了人类嗅觉系统的奥秘
2005
巴里·马歇尔和罗宾·沃伦
澳大利亚科学家
发现了导致人类罹患胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡的罪魁——幽门螺杆菌，革命性地改变了世人对这些疾病的认识
2006
安德鲁·法尔和克雷格·梅洛
美国科学家
2008
哈拉尔德·楚尔·豪森及弗朗索瓦丝·巴尔－西诺西和吕克·蒙塔尼。
德国科学家
法国科学家
豪森发现了人乳头状瘤病毒（ＨＰＶ），这种病毒是导致宫颈癌的罪魁祸首。巴尔－西诺西和蒙塔尼的获奖成就则是发现了艾滋病病毒（ＨＩＶ）
2009
伊丽莎白·布莱克本、卡萝尔·格雷德和杰克·绍斯塔克。
美国科学家
发现了端粒和端粒酶是如何保护染色体的，这一发现解决了一个生物学的重要课题，即染色体在细胞分裂过程中是怎样实现完全复制的，同时还能受到保护不至于发生降解
诺贝尔生理学或医学奖得主及主要成就汇总表

2008年诺贝尔生理学和医学奖解析

2008年诺贝尔生理学和医学奖解析

2008 年诺贝尔生理学和医学奖解析
侯志敏
� （运城市 54 1 总医院， 山西 运城 04 3 01）
2008 年诺贝尔生理学和医 学奖于 2008 年 10 月 6 日在瑞 典卡罗林斯卡医学 院公布， 发现人乳头状瘤病毒 （H PV） 导致宫 颈癌 的德国学者豪森 （H a ra l d u r H a rse n） 和人免疫缺 陷病毒 （H IV） 的发现者 法国学者 巴尔 � 西诺 西 （ Si n ou ssi ） 和吕 克 � 蒙塔 尼 （Lu c Mon t a gn i e r ） 三位科学家分享此项殊荣. 7 2 岁 的豪森是德国海德堡 癌症研究中心名誉教 授，获此 项奖金的一半约 500 万瑞典克朗 （70 万美元 ） . 61 岁的巴尔 � 西 诺西 和 76 岁的 吕克 � 蒙塔尼分别 来自于法国 巴黎巴斯 德研究 所和巴黎世界艾滋病研究和预防基金会， 他们分享了奖金的另 一半. 发现 H PV 并不是豪森获奖的主要原因，获奖的 主要原因 是豪森教授突破传统思维定式，创造性地指出， H PV 可导致宫 颈癌.使宫颈癌的病因直接与病毒感染挂钩， 由此生产出世界 上第一个癌症预防疫苗�� � 宫颈癌预防疫苗， 使人类向征服癌 症的道路上前进了一大步. 早在上世纪 70 年代， 豪森教授 在研究 H PV 时 就推测肿瘤 细胞内如果有病毒 的 DNA 颗粒， 则病毒的 DNA 是否会整合入 正常细胞的基因组中，使正常细胞的 DNA 中携带有病毒 DNA 的片段， 他坚持这一想法， 用了长达 10 多年的时间搜寻不同类 型的 H PV .由于只有部分的病毒 DNA 被整合进了感染者的基 因组， 使得这一搜寻变得极为困难. 1 9 83年，豪森终于从宫颈 癌患者身上取下的活 检组织中
H C C 患者为 H B V 阳性患者，因此有学者早已下此断言：没有 H B V 就没有 H C C "No H B V No H CC " .因此说 H CC 的研究可以 借鉴宫颈癌的研究方法. 中国的宫颈癌存在于不发 达的广大农村地区， 我国已研究 证实， H PV 1 6 型为最常见的 H PV 感染类型. 可以预见如果现在 对 16 岁以下妇女进行宫颈癌预防疫苗的注射， 几十年以后， 就 可使广大农村地 区肿瘤谱排 序第一的宫 颈癌患者数 量大幅度 地降低， 造福于广大农村妇女. 19 81 年 ， 获得 性免 疫缺 陷综 合征 （ A IDS ） 被报 道之 后， 巴 尔 � 西诺西和吕克 � 蒙塔尼从 艾滋病患者 的淋巴细胞 中检测到 逆转录病毒复制的直接标志�� � 逆转录酶， 从而发现了逆转录 酶病毒颗粒. 这些分离出的 病毒可以 杀伤来自患 者和健康者 的淋巴细 胞， 介导 T 淋巴细胞的融合， 促进其死亡. 由于 T 淋巴细胞是人 类免疫防御所必 需的， 因 此， 这一发现部 分地解释了 艾滋病患 者的免疫系统是如何被削弱的 .他们随即将此病毒命名为 "淋 巴细胞杀伤病毒 （LA V） " .这为人类遏制艾滋病确定了靶子， 使 得诊断 H IV 感染者和筛选血液制品的方法不断发展更新， 治疗 艾滋病的方法和抗病毒药物空前发展. 预防和治疗的结合有效 地遏制了该病的 传播势头， 并显著提高 了艾滋病患 者的生存 期. 由于 H IV 基因 复制 的 出错 率是 人 体基 因复 制 出错 率的

【历届诺贝尔奖得主(十一)】2008年医学及生理学奖

医学及生理学奖2008年，德国科学家哈拉尔德·楚尔·豪森因发现人乳突淋瘤病毒引发子宫颈癌获此殊荣，两名法国科学家弗朗索瓦丝·巴尔－西诺西和吕克·蒙塔尼因发现人类免疫缺陷病毒获此殊荣。

哈拉尔德·楚尔·豪森，德国埃朗根-纽伦堡大学病毒学教授。

1936年出生于德国，现任职于德国癌症研究中心。

他用了十多年时间终于发现某些类型的HPV就是宫颈癌的病原体，这一发现为开发出宫颈癌疫苗打下了基础。

因发现了导致宫颈癌病毒，2008年获得诺贝尔生理学或医学奖获。

人物介绍简介哈拉尔德·楚尔·豪森哈拉尔德·楚尔·豪森，德国人，出生于1936年，36岁担任德国埃朗根-纽伦堡大学病哈拉尔德·楚尔·豪森毒学教授，并开始研究人乳头状瘤病毒（HPV）等病毒与宫颈癌之间的关系。

他用了十多年时间终于发现某些类型的HPV就是宫颈癌的病原体，这一发现为开发出宫颈癌疫苗打下了基础。

豪森现任职于德国癌症研究中心。

2008年诺贝尔生理学或医学奖获得者哈拉尔德·楚尔·豪森成果：发现导致宫颈癌病毒。

工作经历哈拉尔德·楚尔·豪森生于1936年3月11日，德国医学科学家和退休教授。

青年哈拉尔德·楚尔·豪森时期目睹了战后德国的景象，对待生活十分认真。

他专注于学业。

虽然经历了20世纪60年代末期的享乐主义，但是他认为自己从来都不是嬉皮一族。

他毕生精力用于研究乳头状瘤病毒。

2008年，因为发现了乳头状瘤病毒（papillomavirus）是子宫颈癌的成因，而与另外两位法国科学家，弗朗索瓦丝·巴尔-西诺西和吕克·蒙塔尼获得诺贝尔生理及医学奖。

楚尔·豪森在波恩大学、汉堡大学及杜塞尔多夫大学学习医学，并于1960年获得医学博士学位。

两年后，他进入杜塞尔多夫大学微生物研究所担任科研助理。

人类免疫缺陷病毒的发现——2008年度诺贝尔生理学或医学奖成果简介

人类免疫缺陷病毒的发现——2008年度诺贝尔生理学或医学
奖成果简介
李敬云
【期刊名称】《科技导报》
【年(卷),期】2008(26)24
【摘要】艾滋病是近20多年来新发生的人类传染病,分离并鉴定导致艾滋病的病原体是艾滋病防治进程中具有里程碑意义的重大成果,为艾滋病致病机理、诊断试剂、药物和疫苗研制奠定了基础。

两位法国科学家吕克·蒙塔尼(Luc Montagnier)和弗朗索瓦丝·巴尔-西诺西(Fran oise Barré-Sinoussi)"因发现人类免疫缺陷病毒"而与德国科学家哈拉尔德·楚尔豪森(Harald zur Hausen)共享2008年度诺贝尔生理学或医学奖。

【总页数】6页(P37-42)
【关键词】艾滋病;人类免疫缺陷病毒;分离和鉴定
【作者】李敬云
【作者单位】军事医学科学院微生物流行病研究所
【正文语种】中文
【中图分类】R512.91
【相关文献】
1.HPV、HIV的发现与相关疾病的研究进展——2008年诺贝尔生理学或医学奖工作介绍 [J], 宋伟;宋德懋
2.从核移植到核转录因子转移:动物细胞全能性的发现——2012年诺贝尔生理学或医学奖成果简介 [J], 郭晓强;高英杰;贡树基
3.揭示基因组功能的强大工具:基因打靶技术——2007年度诺贝尔生理学或医学奖成果简介 [J], 秦川
4.子宫颈癌致病因子人乳头瘤病毒的发现——2008年度诺贝尔生理学或医学奖成果简介 [J], 宋国兴
5.端粒和端粒酶的发现——2009年度诺贝尔生理学或医学奖成果介绍 [J], 郗鹏因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

2000以后的诺贝尔生理学及医学奖获得者及其的成就

2000年：阿尔维德·卡尔森，保罗·格林加德，埃里克·坎德尔—关于神经系统信号传导方面的研究。

阿尔维德·卡尔森（Arvid Carlsson，瑞典）卡尔森是一名饮用水氟化的反对者，最著名的成就是对神经递质多巴胺的研究以及该物质在帕金森氏症中的作用保罗·格林加德（Paul Greengard，美国）发现了多巴胺和其他的一些信号传递物质如何对神经系统发挥作用。

埃里克·坎德尔Eric R. Kandel（美国）在研究中发现了如何改变突触的效能，以及其中涉及了哪些分子机制，2001年：勒兰德·哈特韦尔，蒂莫希·亨特，保罗·诺斯—发现细胞周期中的关键调节因子。

勒兰德·哈特韦尔（Leland H. Hartwell，美国）他发现了一种控制细胞循环的特定类型基因，其中一种名为“start”的基因对于控制每个细胞循环的开始具有重要作用。

蒂莫希·亨特（R. Timothy Hunt，英国）他因发现了控制CDK功能的cyclins和蛋白质保罗·诺斯（Paul M. Nurse，英国）发现了控制细胞周期的关键物质——细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）。

2002年：悉尼·布伦纳，罗伯特·霍维茨，约翰·苏尔斯顿—发现器官发育和细胞程序性细胞死亡（细胞程序化凋亡）的遗传调控机理。

悉尼·布伦纳（Sydney Brenner，英国）1961年他与佛朗西斯·克里克通过克里克-布伦纳实验解释了蛋白质翻译的三元码，发现了移码突变这个发现提供了遗传密码前期解释。

2002年12月，他的诺贝尔演讲的题目为《Nature's Gift to Science》，介绍了线虫动物门，他被认为选择了正确研究方向，并选择了正确的生物体。

罗伯特·霍维茨（H. Robert Horvitz，美国）美国生物学家，以研究线虫动物门的秀丽隐杆线虫而著名。

2008_年诺贝尔生理学或医学奖_HPV和hiv的致病机理


1.4 HPV的感染
性行为造成皮肤或黏膜轻微损伤，基底层细胞 暴露，病毒进入机体，建立低复制游离病毒基因组， 并随细胞染色体共同复制。
因为宿主体内抗体的保护作用,只有很少数HPV 持续性感染并可能发展为CIN。细胞毒性T细胞的存 在会使约80％原发感染者病毒消失，病灶自愈。
在CIN持续存在的妇女中，又会有少数患者出现 HPV基因的线性化、与宿主细胞基因整合，给宫颈 浸润癌的最终发生提供前提条件。
游离形式和 整合形式HPV的作用
游离
将病毒颗粒释放至宫颈与阴道分泌物
整合
HPV 感染
8周
L1 L2 蛋白形成，病毒重组
病毒 DNA 继续快速复制
6周
早期基因表达 E6/E7
4 Week
早期基因表达 E4/E5
HPV
从基底细胞到表层细胞l
CIN 2/3
E6、E7引发宫颈癌的机理
当你下载一个精彩的游戏或者一部电影时,通常会不小心染上电脑病毒------有些基因也是如此
E6 gene product binds p53
E7 gene product binds pRb
Minor DNA damage
Genetic Repair
E6+E7
GO G1 Growth signal
P53 and pRB “All clear signals”
S G2 M GO
Cell cycle progression
1.2什么是HPV?
人类乳头瘤病毒(HPV)是一种裸露型的DNA 病毒,HPV是一组高度特异双链环状DNA,对生殖 道鳞状上皮有亲嗜性。 HPV颗粒呈球形，其二 十面体对称，直径约45～55nm，HPV的分子长 度约7.8--8kb。在人和动物中分布广泛，该病毒 感染靶主要为上皮组织，显示高度的宿主特异 性.
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宫颈癌是否发生取决于HPV的持续性感染及 患者的局部免疫反应状况,局部免疫主要是指细 胞介导的免疫反应。 免疫功能受损或免疫缺陷的女性要比正常女 性更容易出现HPV持续感染，为宫颈癌的发生创 造了有利条件。组织相容性抗原I(MHC-I)分子在 肿瘤的免疫反应中起重要作用，宫颈癌细胞表面 的MHC-1分子表达水平往往下调，并且TAP等功 能元件多见受损，这样瘤细胞便可逃避免疫监 视。
游离形式和 整合形式HPV的作用
游离
将病毒颗粒释放至宫颈与阴道分泌物
Hale Waihona Puke 整合8周L1 L2 蛋白形成，病毒重组
病毒 DNA 继续快速复制
6周
早期基因表达 E6/E7
4 Week
早期基因表达 E4/E5
HPV
HPV 感染
从基底细胞到表层细胞l
CIN 2/3
E6、E7引发宫颈癌的机理
当你下载一个精彩的游戏或者一部电影时,通常会不小心染上电脑病毒------有些基因也是如此
2008 年诺贝尔生理学或 医学奖
——人乳头瘤病毒和人类免疫缺陷 病毒简介 汇报人：严洪琼 陈雅彤
CONTENTS
人类乳头瘤病毒(HPV) 1.1 获奖者简 1.2 什么是HPV 1.3 HPV的发现与研究 1.4 HPV的感染和致癌机制 1.5 HPV疫苗 1.6 HPV发现的意义
1.1 人类乳头瘤病毒(HPV) 获奖者简介

研究证实E6结合p53蛋白抑制这一抑癌因子的功能, 结合BAK蛋白等Bcl22家族蛋白抑制细胞凋亡,促进 细胞增殖; E7结合RB 蛋白抑制这一抑癌因子的功 能,激活cyclin A和E推动细胞周期的进展,等等,所有 这些均是细胞永生进而癌变的分子基础。在缺乏人 为干预的情况下细胞获得无限增殖能力后进一步发 展为宫颈上皮内瘤样变( cervical intraep ithelial neop lasia, C IN) ,最终进展为浸润癌.
哈拉尔德· 楚尔· 豪森发现致瘤 人类乳头瘤病毒(HPV)可以引发宫 颈癌，宫颈癌是在女性中第二常见 癌症。他认为HPV-DNA 在肿瘤中 处于一种沉默状态，可以通过特定 的病毒检测方法发现。他发现HPV 属于一种异类病毒家族，只有几种 HPV类型可以引发癌症。他的发现 使人们了解了HPV的致癌机理，促 进了HPV 疫苗的研发。
STAFF: 聂攀攀，马晓璐，李 敏， 陈雅彤， 刘 贞，李姗泽，赵婷怡，严洪琼
E6 gene product binds p53 E7 gene product binds pRb
Minor DNA damage E6+E7
Genetic Repair
GO
Growth signal
P53 and pRB G1 “All clear signals”
S
G2 M
GO
Cell cycle progression
E6+E7 Major DNA damage
Apoptosis
1.5 HPV疫苗

到目前为止已开发了两种HPV 预防性疫 苗(HPV p rophylactic vaccine) ,分别是针 对HPV-16 /18的二价疫苗和针对HPV-6 /11 /16 /18 的四价疫苗,两种疫苗均基于同样的原 理设计。
1.6 HPV发现的意义
楚尔· 豪森的先驱性研究有2个重要临床应用， 一是促进了宫颈癌预防性疫苗的开发成功。而这些 开发的疫苗就是以楚尔· 豪森克隆的HPV亚型作为靶 点。这是癌症治疗领域的一项非常重大的成就。楚 尔· 豪森发现的第2个重要应用是开发出宫颈癌初步 筛查使用的HPV DNA测试技术．这种筛选尤其对 一些发展中国家妇女健康具有十分重要的意义，因 为只有更早发现才能更有利于宫颈癌的有效治疗。

高危型HPV的DNA可以长时间整合到宿主的 基因组里并不断地转录翻译,这些被整合的细 胞可以获得无限增殖的能力,这是由于HPV质 粒通常在E2基因序列区断裂后随机插入宿主 细胞的基因组里,使得E2蛋白不被表达,而E2 蛋白对于癌蛋白(oncop rotein)E6和E7的表 达具有调节作用,结果E6和E7被大量表达并 通过各种不同的分子机制使宿主细胞获得了 永生。
1.2什么是HPV?
人类乳头瘤病毒(HPV)是一种裸露型的DNA 病毒,HPV是一组高度特异双链环状DNA,对生殖 道鳞状上皮有亲嗜性。 HPV颗粒呈球形，其二 十面体对称，直径约45～55nm，HPV的分子长 度约7.8--8kb。在人和动物中分布广泛，该病毒 感染靶主要为上皮组织，显示高度的宿主特异 性.
(5)目前对于26岁以上的女性和所有男性都不 推荐接种. (6)对于已接种或未接种疫苗的女性都应根据 ACS之前公布的指南进行宫颈上皮内瘤样变 和宫颈癌的定期筛查。两种疫苗接种的方案 均为分别在第1天,第2个月和第6个月接种。

HPV疫苗的机制


HPV病毒颗粒的衣壳主要由L1和L2蛋白构成, 且主要成分为L1蛋白,于是很自然地想到针对L1蛋 白的抗体可以封闭病毒使其不再具有感染性。 应用基因重组技术将编码L1蛋白的基因转到细 菌中并在体外大量增殖,得到了只由L1蛋白构成的与 乳头瘤病毒结构相似但没有感染性的蛋白颗粒,称为 病毒样颗粒, ( virus-like particle, VLP) ,这种VLP 有特异性抗原决定簇,用它来免疫动物可以使动物体 产生中和抗体。随着动物实验的成功,针对人各型 HPV的疫苗被不断设计出来并开始在人体中进行实 验。
HPV疫苗的人体实验


人体实验是从1997年正式开始,主要测试HPV26 /11和 HPV-16 /18的疫苗的有效性、安全性及保护的延续时间。 一期临床试验结果证实人体对HPV-11、16的单价疫苗 不仅有很好的耐受,并且产生了有效的中和抗体。 二期临床试验结果进一步证实HPV-16疫苗可以有效地 保护女性不被HPV216长期感染,中位随访17. 4个月有效率 高达100% , HPV16 /18 二价疫苗随访4. 5年有效率同样是 100%， 一、二期临床试验均只选择未感染HPV的性活跃期女 性作为入组对象,到了三期临床试验阶段还将已有感染的女 性也入组观察防癌效果,结果表明HPV26 /11 /16 /18四价疫 苗不仅可以100%地保护健康女性不发展到高阶段宫颈上皮 内病变阶段, 对于已有宫颈上皮内瘤样变的患者可以部分抑 制其病情的进展。
1.4 HPV的感染



性行为造成皮肤或黏膜轻微损伤，基底层细胞 暴露，病毒进入机体，建立低复制游离病毒基因组， 并随细胞染色体共同复制。 因为宿主体内抗体的保护作用,只有很少数HPV 持续性感染并可能发展为CIN。细胞毒性T细胞的存 在会使约80％原发感染者病毒消失，病灶自愈。 在CIN持续存在的妇女中，又会有少数患者出现 HPV基因的线性化、与宿主细胞基因整合，给宫颈 浸润癌的最终发生提供前提条件。
1.4 HPV的致癌机制

HPV 的致癌作用与HPV DNA 的整合有关。 HPV 感染宿主细胞后以游离状态引起细胞感染,首 先潜伏于基底细胞层,其DNA作为独立的外源染色体 游离于细胞核内,病毒核酸整合到宿主细胞内,使宿 主细胞发生突变,发展为癌。

E6通过E6AP泛素途径降解p53蛋白，导致 p53蛋白失活，促进它在细胞内降解，破坏 细胞增殖周期的检测点，导致遗传性状改变 的积累，产生恶变的基因型。E7蛋白可干扰 抑癌蛋白Rb与转录因子E2F的结合导致细胞 增殖周期紊乱，使细胞失去正常控制，DNA 无限复制，使细胞发生癌变。
HPV的结构
1.3 HPV的发现与研究
哈拉尔德· 楚尔· 豪森假定HPV 在宫颈癌中起到 了一定的作用。他假设如果肿瘤细胞含有致瘤性病 毒，那么在其基因组中就会整合有病毒的DNA。 HPV基因就会促使细胞不断增殖，从而通过特异的 病毒DNA检测方法就可以发现。

尽管研究发现只有部分病毒DNA整合到 宿主基因组中，但十多年来，哈拉尔德· 楚 尔· 豪森一直都在寻找不同的HPV 类型。 1983年，他在宫颈癌活体切片中发现一种新 HPV DNA，从而发现了新的HPV16 型病毒。 1984 年，他从宫颈癌患者体内克隆了HPV16和HPV-18，而后来证明全世界大约有70% 的宫颈癌患者体内都携带有这两种病毒。

2007年美国癌症协会(American Cancer Socie2ty,ACS)总结上述临床试验结果,公布了HPV 疫苗应用的指南,具体如下: (1) 11～12岁女性建议常规接种HPV 疫苗; ( 2 ) 9 岁左右女性可以接种HPV疫苗; (3) 13～18岁女性如果之前未接种HPV疫苗或接种 不完全者建议可以补种; (4) 19～26岁女性现还没有充分的数据支持或反对 大规模HPV疫苗接种的建议,是否需要接种须经该女 性及其卫生保健提供者共同就其之前HPV的暴露情 况和接种疫苗后可能的获益进行讨论后决定。