低分子肝素的药理作用

!!!!!!!!!!"

"""药物与临床

!低分子肝素的药理作用

海南省第二人民医院药剂科（五指山572200）邢强

1976年，Johnson首次证实由肝素凝胶过滤得到低分子量组分肝素（LMWH）皮下用药，其抗Fxa作用大于母体肝素（UFH），但其抗凝血酶的作用小于母体肝素。进一步研究又表明LMWH具有皮下注射吸收好，半衰期长，生物利用度高，同质性较好等优点，且能降低出血等不良反应，因此LMWH在国外已被广泛地应用于临床，有取代肝素之势。本文拟从LMWH药理作用方面作一概述。1.抗凝与抗栓作用肝素的抗凝作用一般认为主要通过两个方面［1］：!对凝血酶的抑制作用；"对凝血活性因子xa（Fxa）的抑制作用，两者都依赖于肝素的戊糖结构对抗凝血酶#（AI#）的结合，经肝素结合的AT#结合凝血酶和Fxa的能力增强，其中肝素抗凝血酶的作用不但要求肝素与AT#的结合，还同时要求肝素与凝血酶的直接结合，这就需要肝素分子有足够的长度（至少18个单糖的长度，分子量至少为5400da），但肝素增强AT#抑制Fxa的作用不需要肝素与Fxa直接接触，此种作用对肝素无最低分子量上的要求。LMWH由于片断较短，大部分分子长度均低于18个单糖的长度，因此其抗凝血酶的作用远低于其抗Fxa作用，研究表明肝素抗Fxa与抗凝血酶的活性之比约为1，而LMWH抗Fxa与抗凝血酶的活性之比（即Axa/APTT）介于2-4之间［4］。Laforest等［2］也发现UFH的APTT较Enoxaparin的为长，前者为233s（30min时测定）和135（60min时测定）和135s（60min时测定），而后者则为43s（30min时测定）和35s（60min时测定），说明Enoxaparin对$a的作用远低于UFH。Saivin［3］等的研究也表明LMWH的Axa活性强于其A$a活性。肝素的强大的抗凝血酶的作用是导致出血综合症的主要原因，即可以认为Axa/APTT的比率即为抗凝效果/出血危险之比率，由于LMWH主要表现为抗Fxa作用，对抗凝血酶的作用较小，故在达到有效的抗凝作用的同时可以减少肝素所致的出血等不良反应，在临床应用上很有价值。对于LMWH强大的抗凝作用，不少研究认为是与LMWH在体内引起了某种内源性抗凝物质的释放有关。Bergonzini等［4］研究了LMWH对大鼠内源性糖胺聚糖（giycosaminogiycans，GAGS）作用。Laforest等［2］研究发现，99mTc标记在静脉注射后5min，其抗xa活性百分比（87%）大于当时药物放射性的百分比（59%），这种状态持续了4h之久，推测LMWH在体内可能引起了某种内源性物质的释放。肝素分子中大约1/3是含有戊糖结构（具有抗凝活性），这部分肝素对AT#具有高亲和力（highaffinityheparin，HAH），而其余的2/3则是不具备戊糖结构无抗凝活性的对AT#低亲和力（LAH）的。此现象在低分子肝素中也很类似。Paim［5］利用3H标记的方法研究了亚硝酸降解结合离子交换色谱制得的LMWHFragmin的HA组分和LA组分在兔体内的药代动力学过程，研究表明，虽然LA组分本身不具备抗凝效果，但却能与HA组分发生协同作用，使Fragmin发挥出比单用HA组分更大的抗凝效果。对这个现象的解释目前有两种：!LA型组分是HA型组分的代谢替代剂，由于LA组分的存在，使内皮细胞，网状内皮系统等细胞结合池对HA组分的结合代谢减少，从而增强HA组分的抗凝效果。"LA组分虽然本身无抗凝活性，也不会影响HA组分在血中的消除速度，但它可以刺激机体产生某种内源性抗凝物质，从而增强HA组分的抗凝作用。李华等［6］研究了家兔口服低分子肝素后血流变学指标的变化，以未分级肝素为对照。结果低分子肝素组全血高切粘度、全血低切粘度及红细胞聚集指数均显著降低，（P<0.02或0.05）。未分级肝素组全血高切粘度和红细胞刚性指数显著降低（P<0.05）。两组对家兔的红细胞压积、血浆粘度及纤维蛋白原含量均无显著影响。李晓祥认为［7］与标准肝素相比，低分子量肝素具有分子量小，抗xa因子强，抗$a因子弱，抗血栓作用强，生物利用度高，血浆半衰期长，对血小板的影响小等特点。临床应用表明其预防深部静脉血栓（dVT）作用强，治疗过程中出血发生率低，是一种有效、安全的抗血栓药。Bergonzini等［8］发现，LMWH皮下注射对于腔静脉结扎血栓动物模型的抗栓作用较UFH大，其中LMWH显示出最佳的分子量与抗栓活性之比。Harenherg等［9］研究了LMWH对房颤病人的动脉栓塞的预防效果，表明LMWH预防组栓塞发生率（8.6%）远低于对照组（20%）。在15名伴有脑梗死病人中应用LMWH预防再栓塞，只有1人发生非致命的脑外栓塞，而对照组中7例病人就有3名（43%）死于致命的继发栓塞。此研究表明LMWH可使动脉栓塞的发生率降至原来的1/3。LMWK的抗栓作用与抗凝作用有关，一般认为其抗凝作用越大则抗栓作用也越大，但最近的研究表明，LMWH的抗栓作用与抗凝作用有关，一般认为其抗凝作用越大则抗栓作用也越大，但最近的研究表明，LMWH的抗栓作用与抗凝作用是不完全（下转第92页）

·45·《海南医学》2002年第13卷第6期

!作者简介：邢强，男，1963年11月出生，海南乐东县人，药剂师。

观察组无痛、微痛率为!""#，对照组无痛、微痛率$"%&’#，经统计学处理，(’检验，)〈"%""!。观察组与对照组有非常显著差异。*%讨论*%!静脉穿刺时，注射的血管在皮下组织最多，其次在真皮层。皮肤的神经特别丰富，其中疼觉，触觉感受器分别分布于表皮层和真皮导。痛觉感受器的有髓神经纤维进入表皮后即失去了神经膜［+］。因此，静脉穿刺时一旦针头进入表皮后，患者的疼痛感也就随即消失。*%’注射前用拇指按压注射部位!"秒，可减轻穿刺时的疼痛。“门控理论”认为，压力的刺激可抑制痛觉感觉神经元信号的传入［$］，而皮肤痛觉纤维大多分布于表皮，因此，按压注射部位有助于减轻穿刺疼痛。*%+注射时皮肤所承受的压力与受力面积有关，当静脉穿刺增大皮肤与针头之间的进针角度时，针头与皮肤表面的触点面积小，进针速度快，动作轻巧，表皮受损范围小，痛觉也小。进针角度过小，针头皮肤表面接触面积增大，表皮受损范围大，痛觉也大。进针角度过大，进入表皮后难以平行进入血管，改变角度，必然再次引起疼痛。而+",$"-角进针后，恰好平行进入血管，患者感觉不到疼痛，使操作顺利进行。*%$无痛或微痛注射穿刺成功的关键在于进针角度的把握，但手腕内旋之巧劲，也会直接影响到穿刺时的痛觉。如果手劲太大，生硬，即使用+",$"-进角针，同样也会引起剧痛。因此，把握好穿刺要点，掌握相关因素，是无痛或微痛穿的关键。*%*拔针时借助滴速之力，平行反向退针，利用作用力与反作用力的原理，减轻疼痛。将针柄抬高*,!"-角退针，避免了针头上翘刺激表皮而产生的疼痛。拔出的瞬间按压，使退出的针头上方无压力，减少了针头与皮肤之间的磨擦。因此，掌握好拔针角度、按压时机可减轻拔针疼痛，达到无痛拔针。*%&存在问题：个体对疼痛的差异无法用仪器测量，影响统计效果。参考文献!、陈维英主编%基础护学%第+版%江苏科学技术出版社，!../，&%’、陈维英主编%基础护学%第+版%江苏科学技术出版社，!../，&%+、赵辨主编%临床皮肤学%第’版%江苏科学技术出版社，!..+，0%$、李漓主编%指压法减轻肌注疼痛%国外医学护理学分册，!../，!&（’）：

0*

（上接第*$页）平行的。当皮下注射1234后&5，血检中检测不出抗凝效果（6)77恢复正常值），但其预防栓塞的效果却长达’$5。1234的抗栓效果可能与其在体内激活系统有关。89:5;,)6）从而使纤溶酶原转变为纤溶酶，发挥纤溶作用。但1234=仅对新形成的血栓有此作用，对形成较久的栓子作用较弱。’?对血小板的影响1234对血小板的影响十分复杂，主要由于1234的相对异质性及血中蛋白的影响。在体内，由于内皮细胞及内皮下基质都能竞争结合肝素分子，情况更为复杂。!.0"年，@9ABC9D证实高分子量肝素（4234）中，无论与67!的亲和力高低与否，都能同等地诱导抗凝富血小板血浆（)E)）中血小板的凝聚，这表明肝素与血小板的作用与戊糖结构（结合67!部位）无直接关系，而随着分子量的上升，肝素与血小板的亲和力增加，1234与血小板的结合小于4234。目前认为肝素与血小板的相互作用有非特异性结合与特异性结合两种，非特异性结合在肝素一入血时就发生了，引起一短暂，适度的血小板数减少，4234的成份越多，引起的非特异性结合越大。特异性结合是非剂量依赖的，可能有抗原抗体反应机制参与，常导致特异性肝素诱导的血小板减少症（4F7），多在治疗后/,!!天发生。研究表明对67!高亲和力的1234对血小板影响最小，较少诱发4F7［!!］。这可能是由于1234与67!的结合使血小板受到保护。+?其它药理作用肝素能使脂蛋白脂酶（1)1）从组织中释放入血，从而加速甘油三酯水平下降，血中游离脂肪酸（GG6）浓度升高，长期用药易造成肝脂肪变。相比之下，1234由于分子量较低，从内皮细胞置换1)1的能力减弱，故对血中甘油三酯和GG6的水平影响较小。周期性的应用肝素，易导致血中1)1的耗竭，最终引起血甘油三酯水平的显著升高，临床血透病人常伴高甘油三酸血症，其导致的心血管功能异常是这些病人的重要死因。1234由于对1)1的作用小于HG4，因此在临床应用上优于HG4。参考文献!?4IAC;9A%4;K9=1IN2IA;:OA9<3;PQ5>R;LS;=，9D>L:I9QOA9D>9DM6D>L>5L:)L;=%49;DI=>，!.0&；!&（=OKK!%’）：!’?19UI<;=>2R%;>9A)59L:=9DM8LIML=>LIDIU7;:5D;>LOC..C19T;AA;M@>9DM94;K9;<9S;DIO=FDP;:X>LIDLDYI;;<=%8%[%49;C9>IA%!..!；//：’"!+?@9LSLD@，;>9A%)59LDQ8OX>\<\A4;K9LS;=LD>5;E9TTL>%75%!..’：&/（*）：**"$?8;9A%"!LQI,4;K9LIDIDJDMIQ;DIO=]A\:I=9CLDIQA\:9D=%)59L:=：RL<;:>9DM2;ML9>;MJUU;:>=%@;CLD%75%!..$；’"（+）：’/$*?)9AC29DM29>>==ID^，)59L:=IUG<9QCLD%6^ICXK9<9>LS;@>OM\LD>5;E9TTL>IUL>=4LQ59DM1IN6UULDL>\GIL>59A%RLUU;<;D>)59L:=，6D>L>5L:6:>LSL>\9DM8A;;MLDQJUU;:>=IU4;K9=6MCLDL=>;<;MLDE9>T\@OT:O>9D;IO=EIO>;%69A%)=LD)9>L;D>=NL>56>LIDH=LDQ1IN2IA;IOA9<3;LQ5>4;K9%!..+；!.（=OKKA%!）；!!&!"?89:5;<)R，;>9AA75;75L:)I>;D:\IU1IN2IA;:OA9<3;LQ5>4;K9IH[OQOA91\=L=2IM;A%759A%JS9AO9>LIDIU4;C9>IAIQL:6A>;<9>LID=（2IDI,JCTIA;W）UI<6!’,3;;V);%!..+；!.（=OKKA%!）；+&·’.·《海南医学》’""’年第!+卷第&期