人类白细胞抗原基因型和卡马西平用量
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第二十七章人类白细胞抗原分型页数:3
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卡马西平引起药疹4例诊疗体会并HLA-B1502基因检测及文献复习
卡马西平引起药疹4例诊疗体会并HLA-B*1502基因检测及文献复习背景及目的:卡马西平(CBZ)在临床上用途广泛,主要用于癫痫发作、三叉神经痛等神经系统疾病的治疗。
卡马西平诱发的药物不良反应可有诸多表现型,如固定型,皮炎/湿疹型,荨麻疹型,猩红热型等。
发病者全身皮肤黏膜可不同程度受累,其中损害最为严重的类型当属中毒性表皮坏死松解症(TEN),该型属重症药疹,往往因继发感染、肝肾功能障碍、水电解质紊乱等危及生命甚至死亡。
CBZ所致药物不良反应一般与患者性别、年龄、药物使用量及服药时间无显著关联,难以预测,但也有专家提出起始服药剂量和潜伏期是影响卡马西平药疹表现严重程度的一大因素[1]。
有学者研究发现严重的皮肤不良反应的产生与人类白细胞抗原(HLA)基因密切相关[2]。
当下研究最多的为 HLA-B75 家族,该家族包括 HLA-B*1502、HLA-B*1508、HLA-B*]511、HLA-B*1515和HLA-B*521等。
在众多B系家族中,HLA-B*1502多见于亚洲人群,在亚洲地区估计有10%～15%甚至更多的人携带HLA-B*1502等位基因[3],主要集中在东亚和东南亚国家,在我国人群携带率约1～8%[4],在东南亚中携带率2～12%[5],同属东亚的日本和韩国人群中携带该基因的比率则较低,不足1.0%[3]。
2004年Chung对CBZ和SJS(史蒂文斯-约翰逊综合征)和TEN的相关性研究报道中首次提出两者间存在强相关I2],后续又有许多研究证明了该观点。
每个个体都有自己独有的决定药物代谢和耐受剂量的基因,它们的选择性表达影响着个体对于药物的反应敏感程度。
于是2007年12月12日,美国药品食品监督管理局(FDA)发布通知:推荐亚洲人群在服用卡马西平等芳香族抗癫痫药前,常规的检测HLA-B*502等位基因,阳性者建议换用其它药物,这样可明显减少或避免由CBZ引起的SJS或TEN等不良反应事件的发生[6]。
卡马西平
卡马西平１基本信息：卡马西平英文名Carbamazepine，中文别名：氨甲酰苯卓、氨甲酰苯桌、氨甲酰氮卓、叉颠宁、叉癫宁、得利多、得利益多、芬来普辛、甲酰苯卓、卡巴米嗪、卡巴咪嗪。
抗癫痫作用，对精神运动性发作最有效，对大发作、局限性发作、和混合型癫痫也有效，减轻精神异常对伴有精神症状的癫痫尤为适宜。
对三叉神经痛、舌咽神经痛疗效较英妥类纳好，有抗利尿作用，预防或治疗躁狂抑郁症、抗心律失常。
卡马西平•通用名：卡马西平化学名：5H-二苯并[b,f]氮主要成分：分子式：C15H12N2O分子量：236.2性质：熔点189-192°C。
熔点：189～193℃性状：白色或类白色结晶性粉末，无臭无味。
溶解情况：几乎不溶于水和乙醚，溶于乙醇、氯仿、丙酮。
用途：抗癫痫药。
用于各种类型癫痫的发作，也用于三叉神经痛和舌咽神经痛的治疗。
制备或来源：由邻硝基苯甲苯经缩合、还原得2，2-二氨基联苄磷酸盐，再经环合、消除、水解及氯甲酰化、氨化制得。
贮藏:避光，密闭保存。
类别：中枢神经系统药物2 药物作用卡马西平抗惊厥的机制尚不清楚，类似苯妥英，对突触部位的强直后期强化的抑制，限制致痫灶异常放电的扩散。
也可抑制丘脑前腹核内的电活动，但其意义尚不清楚。
止痛机制不明，可能减低中枢神经的突触传递。
卡马西平主要代谢产物为10，11-环氧化卡马西平，具有抗惊厥抗神经痛作用。
抗利尿作用可能在于刺激抗利尿激素（ADH）释放和加强水分在远端肾小管重吸收。
抗精神病和躁狂症的作用可能抑制了边缘系统和颞叶的点燃作用。
化学上和三环类抗抑郁药相似，有抗胆碱活动、抗抑郁、抑制肌肉神经接头的传递和抗节律失常等作用。
3 主治用途临床上，卡马西平的抗癫痫作用，对精神运动性发作最有效,对大发作、局限性发作、和混合型癫痫也有效，减轻精神异常对伴有精神症状的癫痫尤为适宜。
对三叉神经痛、舌咽神经痛疗效较英妥类纳好，有抗利尿作用,预防或治疗躁狂抑郁症、抗心律失常。
13.分子诊断产品技术审评的基本要求-董劲春
流行性感冒病毒核酸
n 【预期用途】：试剂盒用于定性检测人鼻咽拭子、口咽拭 子、呼吸道抽吸液、洗液和/或其他呼吸道分泌物样本的流 感病毒核酸，适用样本类型应结合实际的临床研究完成情 况进行确认。
n 临床：已有参比试剂，除了比对试验以外，申请人还应选 择一定数量的新鲜采集样本进行考核试剂与流感病毒检测 的“金标准”方法—病毒分离培养鉴定方法的比较研究， 每种样本类型不少于30例经病毒分离培养方法确定为阳性 的样本。
丙型肝炎病毒核酸测定
n 【预期用途】：用于定量检测人血清/血浆样本中的HCV RNA,用于需进行HCV感染诊断的患者和接受抗病毒治疗的 丙型肝炎患者，应当说明该试剂能够检测的基因型别。检 测结果不得作为患者病情评价的唯一指标，必须结合患者 临床表现和其他实验室检测对病情进行综合分析并明确说 明该检测试剂不得用于血源筛查。
。 者判为“阳性”，不再随访，其他受试者进入随访程序
人乳头瘤病毒核酸检测及基因分型
n 针对宫颈癌联合筛查用途 n 样本要求：尽量在不同的年龄范围均有分布（30～39和40
以上）。应根据检测试剂灵敏度要求、疾病发病率等对入 组样本例数进行科学的分析和计算，并根据临床实际情况 对病例脱落比例设定合理要求，随访终点病理学检查结果 ≥CIN2的例数应不少于60例。
n 基因耐药突变：至少500， HIV-1 450例，对于我国流行的 主要基因型（至少3种）每种不少于30例，应具有统计学意 义。蛋白酶基因区存在典型的耐药突变的样本至少100例。 逆转录酶基因区存在典型的耐药突变的样本至少300例。
n 干扰样本：抗病毒治疗药物、HIV相关病毒。
人类免疫缺陷病毒检测试剂
人乳头瘤病毒核酸检测及基因分型
n 针对宫颈癌联合筛查用途 n 入组：无宫颈上皮内病变（NILM）的30岁以上女性。 n 基础检测：入组人群应分别接受拟申报产品的HPV检测，
癫痫患者服用卡马西平安全性问题的新进展
癫痫患者服用卡马西平安全性问题的新进展卡马西平虽然是治疗癫痫病的老药,但鉴于中国国情,其仍然是治疗多种癫痫病的首选药。
根据癫痫分型正确使用卡马西平并充分认识其毒副作用、不良反应是提高其用药安全性的关键因素。
本文从这两方面跟踪其最新研究成果,对卡马西平临床使用的安全性进行跟进式的综述,以供临床参考。
标签：癫痫;卡马西平;安全性;毒副作用;不良反应我国现有近千万癫痫患者,并且每年新发病例40万左右,其中超过半数的患者时有发作症状。
药物治疗是目前治疗癫痫、控制癫痫发作的主要手段之一。
癫痫治疗药物的疗效和安全性是药物治疗过程中的两大关键因素。
中国医学会《临床诊疗指南—癫痫分册》指出所有抗癫痫药物(AEDs)都可能存在不良反应,其严重程度的个体差异很大,AEDs的不良反应也是导致治疗失败的主要原因之一,其安全性不容忽视。
AEDs最常见的不良反应包括对中枢神经系统的影响(镇静、思睡、头昏、共济障碍、认知、记忆等)及对全身多系统的影响和特异体质反应等[1]。
卡马西平是上世纪60年代就应用于临床治疗癫痫病的老药,尽管其新一代产品奥卡西平、左乙拉西坦等已进入中国市场,且在有效性和安全性方面,尤其在减少严重皮肤反应上优于卡马西平,但价格远远高于卡马西平(包括进口卡马西平)。
考虑我国医保现状和卡马西平疗效、安全性和药物经济学等因素,其仍然是我国目前治疗癫痫病的一线药物。
1正确选择癫痫病适应证现有临床证据显示大多数癫痫患者的长期预后与发病初期是否得到正规抗癫痫治疗有关。
早期治疗者的发作控制率越高,停药后的复发率越低。
根据发作类型和综合征分类选择药物是癫痫治疗的基本原则,也是用药安全性的保证。
同时还需要考虑禁忌证、可能的不良反应、达到治疗剂量的时间、服药次数及恰当的剂型、特殊治疗人群(如育龄妇女、儿童、老人等)的需要、药物之间的相互作用等。
卡马西平对复杂部分性发作、单纯部分性发作、全面强直阵挛发作和混合型发作疗效很好,但对典型或不典型失神发作、肌阵挛或失张力发作等无效,如错误应用,可加重癫痫发作[1]。
血药卡马西平-9515操作(雅培TDX)
E 卡马西平951534-4895/R11客户服务美国：1-877-4雅培国际：电话联系您的雅培代理商使用前须仔细阅读该试剂盒产品说明书，按说明书要求操作。
如果出现说明书中要求的任何偏差，将无法确保测定结果的可靠性。
查阅“试剂”项内容，详细了解对试剂成分命名所使用的标识解释。
美国印刷2-8该说明书取代以前所有说明书或手册说明。
通用名卡马西平预期用途TDx/TDxFLx卡马西平测定法是一种定量分析血清或血浆中抗癫痫药物丙戊酸的试剂系统。
该分析方法可用于监测丙戊酸浓度，以保证合理的药物治疗。
试验概述与解释卡马西平测定法采用荧光偏振光免疫分析技术，适用于“系统描述”项TDx/TDxFLx系统操作手册。
由于卡马西平能快速控制大脑过度放电，且急慢性毒性发生率低，被用于治疗全身性和局部性癫痫 [1,2]。
卡马西平是亚胺芪类衍生物，所以其结构与三环类抗抑郁药相关。
但卡马西平的血清浓度约高于临床抗抑郁药浓度2个数量级。
血浆中的卡马西平约有75%与蛋白结合[3]。
卡马西平被肝混合功能氧化酶系统广泛代谢，首先生成10,11-环氧化物。
该代谢物稳定，具有药理活性，分布于血浆和组织。
10,11-环氧化物又进一步被代谢为10,11-二羟基化合物，由尿液排泄，也以葡萄醛酸结合物形式排泄[4]。
程序原则参考您的“系统描述”项操作手册试剂2.0 8.464.0 16.928.0 33.8412.0 50.7620.0 84.60RNA或1型抗原、客户警告 适用于体外诊断TDxFLx : 楔形试剂盒可能带有减少试剂蒸发的装置，请勿移走该装置。
每次测定运行之前，旋转混匀TDxFLx （楔形）试剂盒，请勿倒置。
警告： TDxFLx （楔形）试剂盒倒置可能会导致液体滞留于压盖。
TDx/TDxFLx ：每次测定运行之前，缓缓倒置混匀TDx/TDxFLx （批）试剂盒，本产品含叠氮化钠，特定条列请参考试剂盒说明书“试剂”项，与酸接触会释放有毒气体，该物质及其容器须安全放置。
卡马西平
美国警告含HLA-B*1502基因患者服用卡马西平更易发生严重皮肤反应2008-02-20 00:00美国食品药品监督管理局（FDA）发布关于卡马西平的安全性信息，信息称，卡马西平（carbamazepine）会引起危险的甚至致命的皮肤反应（史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死溶解症），尤其在含人白细胞抗原等位基因HLA-B*1502的患者中更容易发生。
在美国，卡马西平用于治疗癫痫、躁狂/抑郁症和神经病理性疼痛。
史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens Johnson syndrome，SJS）和中毒性表皮坏死溶解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）是严重的皮肤和粘膜反应，可导致永久性残疾甚至致命。
卡马西平导致SJS/TEN的几率很低，在白种人国家进行的针对卡马西平导致SJS/TEN的整体评估显示，SJS/TEN发生率只有万分之一至万分之六。
但根据世界卫生组织（WHO）和卡马西平制药商收到的上市药品不良事件报告显示，一些亚洲国家出现SJS/TEN的概率大约要高出10倍。
台湾、欧洲和香港的研究显示，SJS/TEN风险的增加与HLA-B*1502有关。
几乎仅亚洲血统患者携带HLA-B*1502等位基因，包括南亚的印度人。
HLA-B*1502可以通过遗传测试检测。
携带HLA-B*1502基因的患者在开始使用卡马西平治疗之前，应进行HLA-B*1502等位基因检测，如经检测结果呈阳性，则不宜使用卡马西平，除非药品的预期收益明显大于严重皮肤反应风险的增加。
服用卡马西平长达数月而未出现皮肤反应的患者因卡马西平引起SJS/TEN的风险较低，包括HLA-B *1502阳性携带患者。
关于SJS/TEN的信息以及指导高危人群接受HLA-B*1502等位基因测试的信息已经添加入现有的黑框警告以及药品说明书的“警告”、“实验检验”和“不良反应”部分。
FDA建议医生开具卡马西平（包括卡马西平同类药品）处方时应充分了解药品说明书和更新后的黑框警告中的信息。
卡马西平片说明书
卡马西平片说明书以下内容仅供参考，请以药品包装盒中的说明书为准。
【药品名称】通用名称：卡马西平片【成份】活性成份：卡马西平【适应症】癫痫.部分发作：..复杂部分性发作；..简单部分性发作。
..原发或继发性全身强直-阵挛发作。
..混合型发作：..可单独或与其它抗惊厥药物合并服用。
对失神发作和肌阵挛发作无效。
..三叉神经痛：..由于多发性硬化症引起的三叉神经痛。
..原发性三叉神经痛。
..原发性舌咽神经痛。
.【规格】0.1 g，0.2 g。
【用法用量】.本品可在用餐时、用餐后、或两餐之间用少量液体送服。
..对老年患者，应慎重选择卡马西平的剂量。
..癫痫..卡马西平应尽可能单药治疗用药。
治疗应从小剂量开始，缓慢增加至获得最佳疗效。
当发作被控制后，可以缓慢减至最低有效剂量。
..测定血药浓度可帮助确定合适的剂量。
..如果服用其它抗癫痫药时加用卡马西平，在维持原药剂量的情况下，卡马西平的剂量应逐渐增加，必要时可调整其它抗癫痫药的剂量（见【药物相互作用】）。
..成人：.初始剂量每次 100~200 mg，每天 1~2 次；逐渐增加剂量直至最佳疗效（通常为每次 400 mg，每天 2~3 次）。
某些病人罕有需加至每天 1600 mg。
..儿童：..每天 10~20 mg/kg 体重。
..12 个月以下，100~200 mg/天。
..1~5 岁，200~400 mg/天。
..6~10 岁，400~600 mg/天。
..11~15 岁，600~1000 mg/天，分次服用。
..推荐：4 岁或 4 岁以下儿童，初始剂量在 20~60 mg/天，然后隔日增加 20~60 mg。
..4 岁以上儿童，初始剂量可 100 mg/天，然后每周增加 100mg。
..三叉神经痛：.初始剂量 200~400 mg/天，逐渐增加至疼痛缓解（通常每次200 mg，每天 3~4 次），然后剂量逐渐减小至最低可维持剂量。
推荐老年患者的初始剂量为每次 100 mg，每天 2 次。
卡马西平(得理多)说明书
卡马西平(得理多)说明书抗癫痫药物-卡马西平(得理多)[药品名]卡马西平[英文名]Carbamazepine[别名]酰胺咪嗪，痛惊宁，痛痉宁，叉颠宁，得理多，氨甲酰苯卓，卡巴咪嗪，TEGRETOL[性状]白色或几乎白色结晶性粉末；几乎无臭。
在氯仿中易溶，在乙醇中略溶，在水或乙醚中几乎不溶。
熔点189℃-193℃。
[作用与用途]1．抗癫痫作用对精神运动性发作最有效，对大发作、局限性发作和混合型癫痫也有效。
能减轻精神异常，对伴有精神症状的癫痫尤为适宜。
2．抗外周神经痛作用对三叉神经痛，舌咽神经痛疗效较苯妥英钠好，用药后24小时即可奏效。
3. 抗利尿作用可能是由于促进抗利尿激素的分泌所致。
4．抗躁狂抑郁作用临床使用证明本药对躁狂症及抑郁症均有明显治疗作用，也能减轻或消除精神分裂症患者躁狂、妄想症状。
5. 抗心律失常作用能对抗由地高辛中毒所致的心律失常。
能使其完全或基本恢复正常心律。
这可能与其有轻度延长房室传导、降低4相自动除极电位及延长浦氏纤维的动作电位时间有关。
此外，还有奎尼丁样膜稳定作用。
临床试用证明，对室性或室上性早搏均有效，可使症状消除，尤其是伴有樱性心功能不全者疗效更好。
口服易吸收，作用迅速，血浆有效浓度为2—12μg／ml。
经肝脏代谢。
肾排泄，t1／2大于14小时。
[临床用途]：(1)抗癫痫。
(2)治疗三叉神经痛及舌咽神经痛。
(3)治疗神经原性尿崩症。
(4)预防或治疗躁狂抑郁症。
(5)抗心律失常。
[用法与用量]1．癫痫、三叉神经痛1日300—1200mg，分2—4次服用。
开始1次100mg，1日2次，以后1日3次。
个别三叉神经痛患者剂量可达每日1000-1200mg。
疗程最短1周，最长2—3个月。
2．尿崩症口服，每日600-1200mg。
3．抗躁狂症每日剂量为300—600mg，分2—3次服，最大剂量每日1200mg。
4．心律失常口服，每日300—600mg，分2—3次服。
[药物相互作用]1．卡马西平与苯巴比妥、苯妥英钠合用时，后两者都能加速前者的代谢，使其血浓度降低。
卡马西平
【药物名称】中文通用名称：卡马西平英文通用名称：Carbamazepine其他名称：氨甲酰苯、氨甲酰氮、叉颠宁、得理多、得利益多、芬来普辛、甲酰苯、卡巴咪嗪、卡巴咪唑、卡巴西平、卡马咪嗪、卡平、立痛定、粒珍、桑宁、痛经宁、退痛、酰氨咪唑、酰胺咪嗪、Carbamazepinum、Carbatrol、Carpine、Finlepsin、Macrepan、Stazepine、Storilat、Tegretal、Tegretol、Temporol、Timonil。
【临床应用】1.用于治疗癫痫单纯或复杂部分性发作，对全身性强直、阵挛、强直阵挛发作亦有良好疗效。
2.可缓解三叉神经痛和舌咽神经痛，亦用作三叉神经痛缓解后的长期预防性用药。
也可用于脊髓痨、多发性硬化、糖尿病性周围神经痛、外伤及疱疹后神经痛。
3.用于预防或治疗双相障碍(躁狂抑郁)。
4.用于中枢性部分性尿崩症，可单用或与氯磺丙脲、氯贝丁酯等合用。
5.用于酒精戒断综合征。
6.对室性、室上性期前收缩等心律失常也有效。
【药理】1.药效学本药具有抗惊厥、抗癫痫、抗神经性疼痛等多种作用，其主要作用如下：(1)抗惊厥作用：本药为钠通道调节剂，可通过增强钠通道的灭活效能，限制突触后神经元高频动作电位的发散，以及通过阻断突触前钠通道和动作电位发散，阻断神经递质的释放，从而调节神经兴奋性，产生抗惊厥作用。
(2)抗外周神经痛作用：可能是通过作用于γ-氨基丁酸(GABA)B受体而产生镇痛效应，并与调节钙通道有关。
(3)抗躁狂抑郁作用：可能与抑制多巴胺和肾上腺素的蓄积有关。
(4)抗利尿作用：可能与促进血管升压素(ADH)分泌或提高效应器对ADH 的敏感性有关。
(5)抗心律失常作用：可轻度延长房室传导、降低4相自动除极电位及延长浦肯野纤维的动作电位时间。
此外，本药还有奎尼丁样膜稳定作用。
2.药动学本药口服吸收缓慢且不规则。
口服本药普通片剂400mg后，4-8小时血药浓度达峰值，平均为μg/ml，但个体间差异很大。
HLA基因分型与个性化用药综述
HLA基因分型与个性化用药综述引言随着个体基因与药物反应的研究的不断深入，个性化用药在临床实践中得到越来越广泛的关注。
人类白细胞抗原（HLA）基因是个体免疫系统中重要的基因家族，与个体对药物的反应密切相关。
不同的HLA基因型可能会导致个体对特定药物的代谢、吸收和剂量反应等发生变化，因此HLA基因分型在个性化用药中有着重要的应用价值。
本文将综述HLA基因分型与个性化用药的关系，以及当前研究的进展和未来展望。
HLA基因与个性化用药HLA基因分型的意义HLA基因是人类免疫系统中最重要的基因家族之一，广泛参与免疫调节和组织相容性。
在个体对药物的代谢和反应方面，HLA基因扮演着重要的角色。
不同的HLA基因型可能导致药物代谢酶活性的差异，从而影响个体对药物的吸收、分布、代谢和排泄。
此外，HLA基因还与药物引起的不良反应和药物治疗效果密切相关，个体的HLA基因型可以提供针对某些药物的个性化治疗指导。
HLA基因与药物代谢许多药物在体内经过药物代谢酶的作用进行代谢。
HLA基因的差异可能会影响药物代谢酶的活性，从而导致药物代谢速度的变化。
例如，HLA-B*57:01基因型与抗逆转录病毒治疗药物艾滋病毒逆转录酶抑制剂阿巴卡韦奇（abacavir）之间存在关联。
携带该HLA基因型的患者在使用阿巴卡韦奇时可能会出现严重的过敏反应，因此在个性化用药中需要避免使用该药物。
HLA基因与药物不良反应HLA基因型对药物不良反应的发生也具有重要的影响。
许多药物在个别人群中可能会导致过敏反应、肝脏损伤等不良反应。
一些临床研究发现，某些HLA基因型与药物不良反应之间存在关联。
例如，HLA-B*15:02基因型与抗癫痫药卡马西平（carbamazepine）引起的严重皮肤反应之间存在关联，携带该HLA基因型的患者在使用卡马西平时需格外警惕。
HLA基因分型的技术方法在个性化用药中，准确地识别个体的HLA基因型非常关键。
目前常用的HLA基因分型技术主要包括多聚酶链反应（PCR）和序列特异性引物技术（SEQ）。
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CPIC指南（2013）：人类白细胞抗原-B（HLA-B）基因型和卡马西平用量人类白细胞抗原B（HLA-B）是编码参与将抗原呈递给免疫系统的细胞表面蛋白。
HLA-B*1502等位基因与增加史蒂文-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松懈症（TEN）风险相关联。
我们从已有的关于这种关联的文献总结证据，为用卡马西平治疗携带HLA-B*1502基因型的病人时提供建议。
这篇文章的目的是提供HLA-B*1502基因型检测结果的临床解读，可以用来指导卡马西平用药。
本指南提供当获得HLA-B*1502基因型检测结果时的卡马西平用药的建议。
关于替代治疗选择的详细指南、表型测试结果的使用、进行基因型检测效益分析都超出本文件内容。
CPIC指南发布并定期更新在PharmGKB网站上。
主要文献综述关于HLA-B*5801和卡马西平的系统性的文献综述可参见网上的补充数据。
综述都总结了之前打了的文献。
基因：HLA-B背景人类白细胞抗原B（HLA-B）基因位于6号染色体端臂上（6p21.3），编码参与呈递胞内抗原给免疫系统的蛋白。
这些胞内抗原经常是胞内蛋白正常降解产物，被识别为“自我”。
但是，如果呈递的抗原来自病原菌或者某些情况下移植的组织，就会被识别为“非己”，激发免疫应答。
HLA-B是基因中最大家族人类主要组织相容性复合体的一部分。
人类主要组织相容性复合体包含三类：I型、II型、III型，HLA-B是I型人类主要组织相容性复合体，I型还包括HLA-A和HLA-C。
因为HLA蛋白为免疫识别呈递各种各样的多肽，所以HLA基因，尤其是HLA-B，属于人类最具多态性的基因。
血清学上早已确定HLA多态性，但，新的采用基因分型和DNA测序的方法揭示此位点基因变异更加复杂。
例如，根据WHO命名委员会HLA系统（）,HLA-B有2000多个等位基因，大部分与其他不同不仅是单核苷酸的差异。
每个等位基因的命名在其后添加*号和4或6个数字区分等位类型（前两位数）和特异蛋白亚型（第二组数）。
等位型可以通过血清学的方法确定。
亚型之间一个或多个核苷酸位点不同就改变了编码蛋白序列。
HLA命名细则在之前的CPIC指南中有描述。
本指南集中讨论HLA-B*1502等位基因，该基因型与SJS、TEN，及严重疱疹皮肤不良反应相关。
基因检测选择HLA-B基因分型的很多方法已经商业化，网上补充资料和提供更多的床检测选择信息。
偶然发现没有其他疾病与HLA-B*1502相关。
但，有报道称HLA-B*1502与奥卡西平和苯妥英钠诱导SJS/TEN相关，尤其是在亚洲人群中。
其他HLA-B等位基因也与药物不良反应相关，如，HLA-B*5701与阿巴卡韦诱导的过敏反应相关，HLA-B*5801与别嘌呤醇诱导严重皮肤不良反应（包括但不局限于SJS/TEN）相关。
后两种HLA-B基因型与不良药物反应已有CPIC指南。
其他考虑HLA-B*1502有非常严格的种族和地域的局限性，这对高风险人群是非常重要的。
明确的，HLA-B*1502普遍出现在大洋洲、东亚、中南压人群（见补充资料表S1和S2），有些情况频率为1-10%，甚至高于10%。
HLA-B*1502在汉族人中出现频率最高，云南估计高达36%，普遍的都是在1-12%。
新加坡和香港的频率估计为10-12%，马来西亚和泰国为6-8%，印度是2-6%，韩国和日本比较低，分别是0.5%和0.1%。
该等位基因在非洲和欧洲出现频率相当低，非洲几乎没有发现，欧洲低于0.02%。
卡马西平可以诱发一系列皮肤不良药物反应，包括轻微的斑丘疹爆发（MPEs）、药物过敏反应综合症（系统性临床表现）、SJS/TEN（最严重的临床表现）。
值得提醒的是HLA-B*1502特异针对SJS和TEN，没有证据是说MPEs或过敏反应综合症。
相对的，另一HLA等位基因，HLA-A*3101在白种人和日本人中与卡马西平较宽泛的过敏反应相关，包括MPEs、过敏反应综合征、SJS/TEN（见补充资料的进一步讨论）。
这些关联强调不同等位基因在不同人群中存在不同临床表现的潜在重要性。
药物：卡马西平背景卡马西平，三环抗抑郁剂相关的芳香族抗惊厥剂，获US FDA批准治疗癫痫、三叉神经痛、双向性躁郁症。
卡马西平通过阻塞钠离子通道减少大脑反常冲动，因此抑制癫痫灶的重复的动作电位。
卡马西平口服制剂有常规释放型和缓释型，所以治疗时要检测血浆中浓度，治疗癫痫的有效浓度在4-12ug/ml。
在这治疗浓度不良的影响包括复视、嗜睡、恶心、镇静。
卡马西平不良影响是否是剂量或浓度依赖性的还不清楚。
不良影响包括再生障碍性贫血、低钠血症、白细胞减少、骨质疏松和过敏反应（MPEs、过敏反应综合症、SJS/TEN）、药物诱导肝损伤。
关于卡马西平的药物动力学和药物基因组学的信息可参照PharmGKB网站。
接近10%的病人在治疗的头3个月会出现轻微的皮肤不良药物反应，例如MPEs。
HLA-B*1502特异性针对卡马西平诱导的SJS和TEN。
SJS是指表皮分离超过身体表面积的10%，而TEN 则大于30%。
病人疱疹面积10%-30%被认为是重叠综合征。
SJS的死亡率小于5%，TEN死亡率超过30%，败血症是引起死亡的最常见原因。
这些反应按免疫病因学解释，与临床上常见的药物激发试验的抗体再生反应一致。
依据免疫病理学，毒性T细胞或CD8+T细胞（在胸腺成熟的淋巴细胞，表达细胞表面的CD8蛋白）都参与SJS和TEN。
遗传多样性与药物相关表型多样性的联系大量证据证实HLA-B*1502与SJS/TEN风险相关（见补充资料表S3）。
证明基因型多样性与表型多样性之间联系的分级系统的应用表明有大量案例的高质量的证据（补充资料表S3）。
在这和补充资料表S3呈现的证据为建议使用剂量提供了依据（表2）。
与HLA-B*1502在地区和种族间的分布一致，研究表明卡马西平关联的SJS/TEN在某些亚洲国家有较高的遗传风险性，包括越南、柬埔寨、留尼旺岛、泰国、印度部分地区、马来西亚和香港。
在各种祖先的群体，如日本、韩国或非亚裔的欧洲和北美人的SJS/TEN案例中不曾发现HLA-B*1502。
在汉族人中，HLA-B*1502作为SJS/TEN的预测值的敏感性估计为98%，特异性97%；阳性预测值估计是7.7%和阴性预测值是100%。
但，值得注意的是在一项研究中，认为具有欧洲血统的12个SJS/TEN人中有4个携带HLA-B*1502，后来他们的祖先是亚洲人。
这个例子强调必须考虑是否携带HLA-B*1502而不管他自我声称种族的重要性。
治疗建议目前，FDA建议：高风险种族血统的病人在服用卡马西平之前应该做HLA-B*1502筛查。
汉族后代个体的风险最高，其次是越南、柬埔寨、留尼旺岛、泰国、印度（特别是印度教徒）、马来西亚、香港。
HLA-B*1502在其他种族中出现频率非常低（见补充资料表S2的频率信息）。
但，有一点非常重要，处方医生必须清楚在许多家庭中很多人不知道或不愿意公开他们的远祖是亚洲人。
在印度，大量的HLA-B*1502与SJS/TEN关联的证据来源于孩子与成年人。
因此，不考虑血同和年龄，如果遗传检测结果为阳性（至少携带一拷贝HLA-B*1502），就应建议换药以免潜在的疾病发生，除非效益明显超过风险（表2）。
卡马西平诱导SJS/TEN常发生在治疗的头前个月，因此，病人服药超过3个月而没有出现皮肤反应，那么以后引起卡马西平诱导的不良反应的风险就小（不是说没有风险），就不考虑HLA-B*1502基因型。
偶然事件的建议一些药物结构和疗效上与卡马西平相似，同样也是诱导的SJS/TEN和HLA-B*1502相关联。
HLA-B*1502与SJS/TEN相关连的药物特异性证据在网上补充资料里有讨论，并暗示携带HLA-B*1502的病人需选用卡马西平的替代药。
有项研究，病人有卡马西平诱导的SJS/TEN携带HLA-B*0702等位基因，但在对照组HLA-B*0702出现频率为18%，在轻微过敏反应病人中的频率是14%，作者下结论：HLA-B*0702可能防御卡马西平诱导SJS/TEN。
但，基于这基因没有临床建议。
其他考虑没有病人的潜在效益与风险HLA-B*1502检测的潜在效益是鉴定高风险人群，建议替代治疗，显著降低严重的，甚至是至死的卡马西平诱导SJS/TEN发生的风险。
HLA-B*1502筛选成功减少SJS/TEN风险在中国人临床上得到证实。
HLA-B*1502检测的潜在风险是排除了可能服用卡马西平不会发生SJS/TEN的病人。
但是这样的风险都会因疗效差不多的卡马西平替代药得到缓解。
另一潜在风险是基因分型的错误检测。
假阴性结果，高风险病人就会服用卡马西平，但因为不是所有的卡马西平诱导的SJS/TEN 都归于HLA-B*1502，临床医师应该正常监视所有病人。
基因型是终身特质，如果将来证实其他（疾病或用药）与HLA-B*1502相关，这种错误可能会有更为广泛的健康影响。
警告：正确使用和/或有可能误用遗传检测结果最近，Yip等人的系统性的综述，卡马西平诱导的SJS/TEN与HLA-B*1502的关系，表明在亚洲人中的筛选阳性预测值和阴性预测值分别是1.8%（7.7%在汉族人中）和100%，461个病人可能需要检测预防一例SJS/TEN发生。
此外，他们断定在亚洲病人中HLA-B*1502携带的合并比值比是113.4（95%的置信区间=51.2-251.0；p<1×10-5）。
因此，携带该等位基因的大部分病人不会遭受卡马西平诱导的SJS/TEN，目前也不可能将这些携带者区分开来。
然而，高阴性预测值的益处与临床相关，基于Yip等人的综述，事实上不携带高风险等位基因的亚洲人没有发生SJS/TEN的风险。
考虑到SJS/TEN的严重性，当需要用卡马西平做治疗时，阴性检测结果将是非常有价值的信息。
然而，考虑到病人的安全，所有的病人不管有没有携带该等位基因都必须正常监视防止皮肤过敏。