蛇床子素抗肿瘤作用及其机制的研究进展

—190 —国际老年医学杂志 2021年5月 第42卷第3期 Int J Geriatr, May 2021, Vol. 42 No. 3 © 2021 国际老年医学杂志编辑部 © 2021 by the Editorial Office of International Journal of Geriatrics蛇床子素抗肿瘤作用及其机制的研究进展屈小微张毅*

*通讯作者：张 毅，电子由B箱zhangyi@ sj 一 hospital, org中国医科大学附属盛京医院老年病科，沈阳110004［摘要］蛇床子素是从蛇床子中提取出来的香豆素类化合物，其抗肿瘤作用已成为一个研究热 点，目前已有许多有关蛇床子素抗肿瘤作用的研究报道，其抗肿瘤作用机制主要包括抑制肿瘤细胞的增 殖、介导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞侵袭及迁移、逆转肿瘤细胞多药耐药、抑制肿瘤血管生长、联合放 化疗减毒增敏效应及细胞毒性作用等。本文对蛇床子素抗肿瘤作用的研究进展进行综述，为其在以后抗肿 瘤治疗中提供一定依据。［关键词］ 蛇床子素；抗肿瘤；作用机制doi： 10. 3969/j. issn. 1674 - 7593. 2021. 03. 016Research Progress in Anti - tumor Effect and Mechanism of OstholeQu Xiaowei, Zhang Yi *Department of Geriatrics, the Affiliated Shengjing Hospital, China Medical Univeraity, Shengyang 110004* Corresponding author: Zhang Yi, E - mail: zhangyi@ sj -hospital org[Abstract] Osthole is a coumarin compound extracted from cnidium monnieri. Its antitumor effect has become a new re­search hotspot. There have been many reports on the antitumor effect of osthole. The mechanism of its antitumor effect mainly includes inhibiting tumor cell proliferation, inducing tumor cell apoptosis, inhibiting invasion and migration of tumor cells, reversing multidrug resistance of tumor cells, and inhibiting angiogenesis of tumor. This article reviews the progress of research on the antitumor effect of osthole.[Key words] Osthole； Antitumor； Mechanism of action随着人口老龄化趋势的增加，全球的肿瘤发病 率逐年上升，尽管临床上针对肿瘤的治疗措施很 多，比如手术治疗、放疗、化疗、内分泌治疗及基 因靶向治疗等多种方法，但由于多数患者发现时已 是晚期，且肿瘤本身具有发病率高、死亡率高、预 后差等特点，其治疗效果往往差强人意，所以肿瘤 的治疗自始至终是临床上的一大难题也是目前的研 究热点。许多文献表明中药可以通过多种途径达到 抗肿瘤的作用。中药是我国的巨大宝藏，具有来源 广泛、价格低廉、机体耐受性好等优势⑴。无论是 在抑制肿瘤细胞生长、转移，或是降低放化疗不良 反应等方面均有重要的作用。蛇床子素（osthole）,是中药蛇床子的主要活 性成分，又名甲氧基欧芹酚，分子式为： C15H16O3,分子量为244. 29 ,结构式见图1。近年 来，国内外关于蛇床子素药理作用的研究获得了很 大进展，如抗肿瘤、保护神经、抗炎、抗氧化、止 痒、抗哮喘、抗骨质疏松、免疫调节、促进骨折愈 合和抗菌抗病毒等方面的作用［2-n］o蛇床子素药理 作用广泛，并且有毒副反应小、安全范围广的特 点，具有良好的发展前景。目前已有大量文献报道 了有关蛇床子素抗肿瘤作用的研究成果，本文对其 抗肿瘤作用的机制总结如下。图1蛇床子素的结构式1蛇床子素抑制肿瘤细胞的增殖G1期到S期和G2期到M期是细胞周期中2 个最重要的阶段，且相对来说这2个阶段易受外界 条件的影响，可以通过使细胞阻滞于不同时期而达 到抑制细胞增殖的作用。Xu等在研究蛇床子素抑 制胃癌细胞的增殖时，

发现蛇床子素可以使人胃癌—191 —国际老年医学杂志 2021年5月 第42卷第3期 bit J Geriatr, May 2021, Vol. 42 No. 3 屈小微，等.蛇床子素抗肿瘤作用及其机制的研究进展细胞HGC - 27和SGC - 7901分别阻滞于G2/M 期问。Yang等通过对蛇床子素抑制SK-BR-3孚L 腺癌细胞的增殖研究中发现，无论是体内还是体 外，蛇床子素均可使SK-BR-3乳腺癌细胞周期 阻滞在G2/M期问。Xu等通过研究发现，经过不 同浓度蛇床子素处理肺癌A549细胞后，随着蛇床 子素剂量的增加，进入G2/M阻滞的A549显著增 加，从而抑制肿瘤生长刚。也有文献通过MTT法 检测细胞增殖，发现蛇床子素可抑制乳腺癌及鼻咽 癌细胞的增殖，且呈现明显剂量依赖性问。可以 看出蛇床子素抗肿瘤机制的重要作用靶点主要是 G2/M期的阻滞，它不仅能使DNA受损伤的细胞 停留于G2期来修复自身的DNA,而且可以阻止其 进入有丝分裂。2蛇床子素诱导肿瘤细胞的凋亡细胞凋亡是在多种基因激活，表达等调控作用 下，细胞自主的有序的死亡过程，以维持机体内环 境稳态购。正常情况下，机体通过凋亡机制清除 体内老化、受损、突变的细胞。而在肿瘤细胞的发 生、发展过程中，细胞凋亡常受到抑制。大量研究 表明，蛇床子素可导致肿瘤细胞的凋亡，进而调控 肿瘤细胞生长，达到治疗肿瘤的目的。有研究表 明，一定浓度的蛇床子素作用于人骨肉瘤及乳腺癌 细胞后，凋亡的细胞数量明显增加，且其凋亡率呈 现浓度依赖性血。Zhu等在蛇床子素诱导胆管癌 QBC939细胞凋亡研究中表示，经不同浓度蛇床子 素处理后，细胞数量明显降低，不仅有浓度依赖性 而且呈现出体积变小、核固缩、核碎裂等典型凋亡 现象悶。也有文献表明，通过调控凋亡相关基因 可以诱导肿瘤细胞凋亡。与肿瘤细胞凋亡相关的基 因有许多种，目前研究较多的有Caspase家族、 Bel-2家族、P53家族、P21家族以及C - MYC 等网。有研究表明，上述基因被激活后，会合成 细胞凋亡相关物质，例如凋亡相关的核酸内切酶、 高浓度的钙离子等，从而诱导细胞凋亡「如。Liu等 在蛇床子素对肾细胞癌凋亡的作用研究结果中表 明，不同浓度蛇床子素作用于肾癌细胞后其细胞活 性氧(reactive oxygen species, ROS) 水平升高， 经过一系列级联反应，诱导Bel - 2/Bax失衡，进 而促发细胞凋亡加。也有文献报道，蛇床子素可 以使凋亡相关蛋白Bax和Cleaved — Caspase3表达 明显增加，而Bel-2表达明显降低，从而诱导人 慢性髓系白血病K562细胞及宫颈癌Hela细胞凋 亡。由此可见，凋亡细胞不仅出现形态上的改变， 其基因水平也出现了一定改变。3蛇床子素抑制肿瘤细胞的侵袭及转移侵袭和转移是恶性肿瘤的重要生物学特征之 一，是目前导致临床治疗失败的主要原因，亦是恶 性肿瘤死亡的主要原因冋。由于大多数肿瘤发病的 隐蔽性，临床上很多患者就诊时就已经发生了转 移，所以寻找一些抑制肿瘤细胞侵袭及转移的药 物，可以提高临床治疗效果。研究表明，蛇床子素 通过降低乳腺癌细胞分泌促骨吸收因子甲状旁腺激 素相关蛋白的量，进一步使得护骨素与核因子kB 受体活化因子配基的分泌比例上调从而抑制乳腺癌 骨转移。Wu等研究发现，蛇床子素可以抑制乳腺 癌细胞向骨转移，当其浓度M40 jjum可显著减少细 胞侵袭，可能与其促进骨护素和抑制白细胞介素- 8、巨噬细胞集落刺激因子以及甲状旁腺激素相关 蛋白等基因表达有关皿〕。此外，刘军等发现蛇床 子素可以激活Caspase - 3活性，通过对酶联反应 有效调控使得膀胱肿瘤细胞的穿透能力降低，同时 可以使COX-2蛋白的表达降低，从而起到抗血管 生成的作用，最终阻碍膀胱癌细胞T24的转移创。 Wen等通过对蛇床子素抑制前列腺癌细胞转移的 研究，将蛇床子素作用于PC3细胞和DU145细胞 24h后，其抑制癌细胞转移的浓度主要集中在 20-80 p,mol范围内，最终发现在非或低细胞毒性 浓度下蛇床子素可以显著抑制癌细胞侵袭及转 移凶。我们发现，蛇床子素主要能够通过抑制肿 瘤血管生成、影响肿瘤转移相关基因的表达及调节 体内免疫微环境等来抑制肿瘤的侵袭及转移。4蛇床子素逆转肿瘤细胞多药耐药肿瘤细胞多药耐药是指在抗肿瘤过程中，对某 一种抗肿瘤药物出现耐药后，对其他结构及作用靶 位均不同的药物也相应出现了交叉耐药的情况，其 不仅是目前导致肿瘤复发和化疗失败的主要原因之 一，在一定程度上也阻碍了肿瘤治疗的临床进 展凶。中药不仅具有多靶点、高效低毒、价格低廉 等优势，而且可以通过多个途径来逆转肿瘤多药耐 药，目前其逆转癌细胞多药耐药疗效确切，已成为 国内外广大研究者的研究热点。有文献表明，P-糖 蛋白(P - glycolprotein, P - gp)的过表达是导致多 药耐药的重要因素之一。王晓华等通过对蛇床子素 逆转人膀胱肿瘤T24/ADM细胞耐药作用研究发现, 当蛇床子素在无毒浓度(17 pjnol/L)条件下，可以 抑制P-gP活性，从而逆转人膀胱癌细胞的阿霉素 耐药创。Wang等研究表明，蛇床子素降低了多药 耐药基因1在mRNA和蛋白质水平上的表达，而且 可以通过抑制PI3K/Akt信号通路下调P-gp的表达 量，最终实现逆转骨髓性白血病K562/ADM细胞的 耐药性国□有研究在蛇床子素对耐阿霉素乳腺癌细 胞多药耐药的逆转结果中表明，蛇床子素可以通过 增加阿霉素在细胞内的累积达到逆转人乳腺癌 MCF-7/ADR细胞的阿霉素耐药性。因此，蛇床子 素可以通过抑制抗凋亡相关基因表达、减少

P-gP—192 —国际老年医学杂志 2021年5月 第42卷第3期 IntJGeriatr, May 2021, Vol. 42 No. 3 屈小微，等.蛇床子素抗肿瘤作用及其机制的研究进展的表达量以及充当增敏剂的作用等来达到逆转肿瘤 细胞多药耐药的目的。5蛇床子素抑制肿瘤血管生长、联合放化疗减毒 增敏及细胞毒性作用Virchow于1863年就曾表示恶性肿瘤组织中血 管绝对数明显增多，哈佛大学Folkman博士于 1971年首次提出了肿瘤的生长和转移依赖血管形 成的假说，认为肿瘤的生长、转移及复发均依赖于 肿瘤血管的生长情况，并提出抑制肿瘤血管的生成 可以有效抑制肿瘤生长凶。有文献表明血管内皮 生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的表达与肿瘤的生成密切相关，其在肿瘤 细胞中表达明显高于正常组织，并且与肿瘤细胞血 管生成关系密切。Ya。等通过研究发现蛇床子素可 以降低肝原位癌中VEGF的表达，减少肿瘤细胞血 管的形成，从而达到抗肿瘤作用冋。目前临床中放化疗对患者带来的副作用明显， 且患者不易耐受。中药不但可以增加放化疗治疗的 敏感性，而且还可以减弱其带来的毒副反应。Peng 等在对蛇床子素联合放疗抗肿瘤研究中发现，蛇床 子素不仅可以提高放疗对鼻咽癌的治疗效果，而且 可以减少放疗带来的毒副反应冋。Che等通过研究 发现蛇床子素联合放疗可以抑制NF - kB信号，促 进经过放射治疗诱导后宫颈癌细胞的DNA损伤，同 时也可以降低放疗所致的毒副作用闯。有文献研究 发现，单独使用顺钳时其IC50为0. 591 ± 0. 187,当 蛇床子素与顺钳以(1：1)比例联合使用时其IC50 为3. 568 ±0. 555,可见蛇床子素可以通过增加顺钳 对横纹肌肉瘤TE671的抑制增殖作用而增强顺钳抗 肿瘤效应剧。叶海南等研究发现，蛇床子素可以下 调c-met蛋白的表达而使得顺钳对PI3K/AKT途径 的抑制作用增强，相比顺钳单独作用于肺癌A549细 胞，其与蛇床子素联合使用的凋亡抑制率明显提高， 同时顺钳对A549细胞Caspase -9和Caspase -3的 活化明显增强，使得顺钳抗肺癌作用增强两。我们 可以发现，蛇床子素可以通过促进DNA损伤、调节 凋亡相关蛋白以及抑制增殖等作用，达到对放化疗 的减毒增研究表明，蛇床子素对多种肿瘤均有细胞毒性 作用。Shokoohinia等在研究几种香豆素对人癌细胞 系的细胞毒性及凋亡中发现，蛇床子素对多种癌细 胞有细胞毒性，并且其细胞毒性最强，其细胞毒性 作用与诱导肿瘤细胞凋亡有关，同时发现蛇床子素 可诱导低浓度的PC3、H1299、SKNMC细胞凋亡〔珂。 6小结综上所述，蛇床子素的抗肿瘤作用受到越来越 多的关注，针对其抗肿瘤作用的研究也逐渐增多。 近年来，大量研究表明，蛇床子素可以显著抑制多 种肿瘤细胞的生长，其机制主要有抑制肿瘤细胞的 增殖、诱导肿瘤细胞的凋亡、逆转肿瘤细胞多药耐 药性和抑制肿瘤细胞的侵袭及转移等。与其他抗肿 瘤药物相比，蛇床子素不仅具有毒副作用低的优点, 而且蛇床子素还能引起细胞凋亡、减少肿瘤细胞的 活动，从而抑制肿瘤的侵袭与转移。随着现代药理 实验技术的发展以及研究方法的多样化，蛇床子素 的药理作用逐渐被发掘，但目前蛇床子素抗肿瘤的 临床应用并不多见。相信随着医药科学的发展，蛇 床子素终将会作为一种抗肿瘤药物应用于临床。参考文献[1] 蔡利，管翰粟.中药在抗肿瘤过程中的应用及研究 进展[J].中医临床研究，2017, 9 (11) ： 141 - 142.[2] Jiang G, Liu J, Ren B, et al. Anti — tumor effects of osthole on ovarian cancer cells in vitro [ J ] . J Ethno- pharmacol, 2016, 193 : 368 —376.[3] Lin ZK, Liu J, Jiang GQ, et al. Osthole inhibits the tumorigenesis of hepatocellular carcinoma cells [ J ]. Oncol Rep, 2017, 37 (3) : 1611 -1618.[4] Wang J, Fu Y, Wei Z, et al. Anti — asthmatic activi­ty of osthole in an ovalbumin — induced asthma murine model [ J ] . Respir Physiol Neurobiol, 2017, 239: 64-69.[5] Li S, Yan Y, Jiao Y, et al. Neuroprotective effect of osthole on neuron synapses in an alzheimer色 disease cell model via upregulation of microRNA — 9 [ J ] . J Mol Neurosci, 2016, 60 (1) ： 71 -81.[6] Xu R, Ldu Z, Hou J, et al. Osthole improves collagen —induced arthritis in a rat model through inhibiting in­flammation and cellular stress [J]. Cell Mol Biol Lett, 2018, 23： 19.[7] Yan YH, Li SH, Li HY, et al. Osthole protects bone marrow — derived neural stem cells from oxidative dam­age through PDK/Akt — 1 pathway [ J ]. Neurochem Res, 2017, 42 (2) : 398 -405.[8 ] Zhu JJ, Jiang JG. Pharmacological and nutritional effects of natural coumarins and their structure — activi­ty relationships [ J ]. Mol Nutr Food Res, 201S: el701073.[9] Zhang Z, Leung WN, Li G, et al. Osthole promotes endochondral ossification and accelerates fracture heal­ing in mice [ J] . Calcif Tissue Int, 2016, 99 (6 )： 649 - 660.[10] Zhang MZ, Zhang RR, Wang JQ, et al. Microwave—assisted synthesis and antifungal activity of novel fused osthole derivatives [ J ]. Eur J Med Chem, 2016, 124： 10-16.[11 ] Sun XY, Sun LL, Qi H, et al. Antipruritic effect of natural coumarin osthole through selective inhibition