奥利司他杂质结构式

奥司他韦杂质——孟成科技（上海）有限公司名称信息结构式奥司他韦杂质Oseltamivir Impurity分子式/Molecular Formula ：C14H22O4分子量/Molecular Weight ：254.33CAS#:1266663-89-1奥司他韦杂质Oseltamivir Impurity 分子式/Molecular Formula ：C14H22O4分子量/Molecular Weight ：254.33CAS#:347378-74-9奥司他韦杂质Oseltamivir Impurity 分子式/Molecular Formula ：C14H22O4分子量/Molecular Weight ：254.33奥司他韦杂质Oseltamivir Impurity 分子式/Molecular Formula ：C14H22O4分子量/Molecular Weight ：254.33CAS#:1234858-94-6奥司他韦杂质Oseltamivir Impurity 分子式/Molecular Formula ：C22H32N2O6分子量/Molecular Weight ：420.51奥司他韦杂质Oseltamivir Impurity 分子式/Molecular Formula ：C22H38N2O9分子量/Molecular Weight ：474.55奥司他韦杂质Oseltamivir Impurity 分子式/Molecular Formula ：C22H36N2O4分子量/Molecular Weight ：392.54奥司他韦杂质Oseltamivir Impurity 分子式/Molecular Formula ：C22H36N2O4分子量/Molecular Weight ：392.54奥司他韦杂质Oseltamivir Impurity 分子式/Molecular Formula ：C26H44N2O4分子量/Molecular Weight ：448.65奥司他韦杂质Oseltamivir Impurity 分子式/Molecular Formula ：C26H44N2O4分子量/Molecular Weight ：448.65奥司他韦杂质Oseltamivir Impurity 分子式/Molecular Formula ：C26H44N2O4分子量/Molecular Weight ：448.65。

高纯度奥利司他的制备与放大李小兵;李思琦;焦彦凯;赵廷彬;马双新;解晓兰【摘要】目的对纯度98.0％左右(HPLC)的市场产品奥利司他进行分离纯化,制备纯度99.50％以上、单一杂质在0.10％以下的高纯度奥利司他.方法采用反相制备高效液相色谱技术,选择C18填料,以甲醇-水(85:15,v/v)为流动相,收集的目标组分经浓缩、结晶得到高纯度的奥利司他.结果小试和放大制备的奥利司他,纯度达99.50％以上、单一杂质控制在0.10％以下.放大制备了10kg以上的高纯产品,并解决了放大过程中配套设备和产品稳定性等实际问题.结论常规分离技术难以去除的奥利司他原料药中的杂质,采用反相制备高效液相色谱技术可有效去除,此技术适合生产制备高质量高附加值的药物.【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2014(039)003【总页数】4页(P210-213)【关键词】奥利司他;反相制备高效液相色谱;高纯度;放大【作者】李小兵;李思琦;焦彦凯;赵廷彬;马双新;解晓兰【作者单位】石家庄学院化工学院,河北省高校微生物制药应用技术研发中心,石家庄050035;海德安科医药科技发展有限公司,天津300457;石家庄学院化工学院,河北省高校微生物制药应用技术研发中心,石家庄050035;石家庄学院化工学院,河北省高校微生物制药应用技术研发中心,石家庄050035;石家庄学院化工学院,河北省高校微生物制药应用技术研发中心,石家庄050035;石家庄学院化工学院,河北省高校微生物制药应用技术研发中心,石家庄050035;石家庄学院化工学院,河北省高校微生物制药应用技术研发中心,石家庄050035【正文语种】中文【中图分类】R977奥利司他(Orlistat，OL)分子式为C29H53NO5，化学结构式(图1)，CAS：96829-58-2。

OL是不进入中枢神经的脂肪酶抑制剂，是经美国FDA批准上市的肥胖治疗药物[1-2]。

奥利司他的化学结构：奥利司他化学名为( 3S, 4S) - 3 - 己基- 4 -[ (2S) - 2 - 羟基十三烷基] - 2 - 氧杂环丁酮N - 甲酰基- L - 亮氨酸酯,分子式为C29 H53NO5奥利司他的药理作用;奥利司他是一种强效、专一、长效的胃肠道脂肪酶抑制剂。

在药理学研究中,奥利司他作为一种戊酮酸酶,能在胃和小肠腔内起作用,与胃和胰腺中脂酶活性位点的丝氨酸残基共价键合,有力抑制胰腺、胃肠中的羧基酯酶及磷脂酶A2 的活性,减慢胃肠道中食物脂肪水解为氨基酸及单酰基甘油的过程,而未分解的甘油三酯不能被身体吸收和利用，从而减少热量摄入，控制体重增加。

在常用剂量下，脂肪的吸收可被抑制30%。

奥利司他口服吸收很差，生物利用度<5%，重复用药无蓄积。

口服6～8 h 后血药浓度可达峰值，由于机体吸收有限，其血浆浓度水平极低(<10 ng/ml)。

测定粪便中脂肪含量表明，奥利司他的药效在给药后24～48 h 即可显现。

停止治疗后48～72 h，粪便中脂肪含量恢复到治疗前水平。

奥利司他吸收后的半衰期为1～2 h；其主要在小肠壁代谢，大约97%从粪便排泄，累计经肾排泄量<2%，彻底排出需要3～5 d。

奥利司他的适应症：奥利司他适用于体重指数>30 kg/m2，或>27kg/m2同时存在其他危险因素如糖尿病、高血压或高脂血症的肥胖超体重患者。

而体重可通过节食、运动以及行为矫正而减轻者不属使用该药的指征。

该药具有长期体重控制(减轻、维持体重和预防反弹)的疗效。

服用该药可以降低与肥胖相关的危险因素及其并发病的发病率，包括高胆固醇血症、2型糖尿病、糖耐量低减、高胰岛素血症、高血压，并可减少脏器中的脂肪含量。

成年人的推荐剂量为餐时或餐后1 h 内服120mg。

如果有一餐未进食或食物中不含脂肪，则可省略1 次服药奥利司他的不良反应：1.胃肠道反应：胃肠排气增多，大便紧急感，脂肪(油)性大便，脂肪泻，大便次数增多和大便失禁。

磷酸奥司他韦中相关杂质的合成吴丕业;赖小燕;汤清华;戴鹏;查高峰【摘要】磷酸奥司他韦作为选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂，是治疗禽流感最有效的药物．美国药典38版收载了磷酸奥司他韦中的两个杂质．杂质（3R ，4R ，5S ）-3-（1-乙基丙氧基）-4-乙酰胺-5-氨基-1-环己烯-1-羧酸（A ）是原料药在精制和存储过程中发生微量水解产生的．对合成条件进行了优化，采用了常规分离手段得到了杂质A ，合成收率达到86．6％．杂质3-羟基-4-乙酰氨基-苯甲酸乙酯（B ）是美国药典38版所载磷酸奥司他韦中的另一个杂质，目前没有合成方面的报道．设计了杂质B的合成路线，以3-羟基-4-氨基苯甲酸为原料，用乙酸酐作为酰化试剂对原料进行乙酰化，然后加入氢氧化钠和盐酸，调节pH ，发生水解，最后用溴乙烷作为烃化剂得到了目标产物，合成收率达到52．1％．整条合成路线操作简单、反应条件温和、没有环境污染，对磷酸奥司他韦的生产检验和贮存均具有现实意义．%Oseltamivir phosphate as a potent selective neuraminidase inhibitor is the most effective treat-ment of avian influenza now. There are two related substances of Oseltamivir phosphate recorded in USP38. Impurity (3R, 4R, 5S )-4-acetamido-5-amino-3- (1-ethylpropoxy )-1-cyclohexene-1- carboxylic acid(A) is produced during the refining and storage of the raw material medicine. We optimized the synthesis process of A and got it with a 86. 6% yield by conventional separation methods. Impurity 4-Acetylamino-3-hydroxybenzoic acid ethyl ester(B)is the other related substance recorded, and there is no report about synthetic route of it so far. After exploring the references related to B, we proposed a synthesis process, using 3-hydroxy-4-amino benzoic acidas raw material and acetic anhydride as acyla-tion reagent, then adding sodium hydroxide and hydrochloric acid to regulate pH, sequently hydrolysis occurring. Finally we got B with a 52. 1% yield by bromoethane as alkylating agent. The entire syn-thetic route has the advantages of simple operation, mild reaction condition and no environmental pollu-tion, w hich has practical significance for the production, inspection and storage of Oseltamivir phos-phate.【期刊名称】《武汉工程大学学报》【年(卷),期】2014(000)010【总页数】4页(P13-16)【关键词】磷酸奥司他韦;杂质合成;结构表征【作者】吴丕业;赖小燕;汤清华;戴鹏;查高峰【作者单位】武汉工程大学材料科学与工程学院，湖北武汉430200;武汉理工大学化学化工与生命科学学院，湖北武汉430070;武汉理工大学化学化工与生命科学学院，湖北武汉430070;武汉理工大学化学化工与生命科学学院，湖北武汉430070;武汉理工大学化学化工与生命科学学院，湖北武汉430070【正文语种】中文【中图分类】TQ460.60 引言磷酸奥司他韦(Oseltamivir，phosphate) 化学名为(3R，4R，5S)- 3 -(1-乙基丙氧基)-4-乙酰胺-5-氨基-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐(1)，由瑞士罗氏制药公司研制，在临床上是用于预防和治疗甲型和乙型流感的选择性神经氨酸酶抑制剂，是治疗禽流感最为有效的药物[1-4].美国药典38 版提出了1 中的2 个有关物质A、B ( 图1)并对其进行了限度控制.图1 1和杂质A、B结构式Fig.1 The formula of 1 and impurities A and B其中有关物质A是1的水解物，化学名为(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰胺-5-氨基-1-环己烯-1-羧酸，已有多种合成方法被报道.其中，根据Fujiko Konno[5]等人所采用的方法，尝试在100 ℃下进行水解反应，发现原料大量分解，不利于产品纯度及产率优化.而根据Bischofberger[6]的方法，利用四氢呋喃作溶剂，在室温下进行反应，能得到需要的反应物，但其使用制备液相法进行分离纯化，无法获得较大量的样品，也不利于大规模推广应用.因此对其优化后处理工艺进行了监控，使用常规分离手段得到了高纯度的杂质A，合成收率为86.6% ( 图2).图2 杂质A的合成路线Fig.2 The synthetic route of the impurity A有关物质B是美国药典38 版所载磷酸奥司他韦中的另一个杂质，化学名为3-羟基-4-乙酰氨基苯甲酸乙酯，为非叠氮合成工艺合成磷酸奥司他韦时产生的工艺杂质，目前没有相关的合成报道.因此制备高纯度的杂质B，对于该品种的生产、贮存和检验均具有现实意义.实验[7-9]设计了杂质B的合成路线：以3-羟基-4-氨基-苯甲酸为原料，在醋酸钠和盐酸存在下经乙酸酐双乙酰化反应得到3-乙酰氧基-4-乙酰胺基-苯甲酸2，再在碱性条件下选择性水解得到3-羟基-4-乙酰胺基-苯甲酸3，3 在碳酸氢钠催化下与溴乙烷进行乙酯化得到杂质B，总收率为52.1% ( 图3). 图3 杂质B的合成路线Fig.3 The synthetic route of the impurity B1 实验部分1.1 分析仪器与试剂Avance HD III 500NMR核磁共振仪(瑞士Bruker公司，TMS为内标)；质谱仪(Thermo-LTQXL)；磷酸奥司他韦((3R，4R，5S)- 3 -(1-乙基丙氧基)-4-乙酰胺-5-氨基--1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐)来自宜昌长江药业有限公司，纯度为99.9%；3-羟基-4-氨基-苯甲酸购自aladdin试剂，纯度98.0%；氢型732阳离子交换树脂(国药试剂)；氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、碳酸氢钠、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、甲醇、醋酸钠、乙酸酐、溴乙烷等均为分析纯.1.2 磷酸奥司他韦杂质A的合成向100 mL反应瓶中投入磷酸奥司他韦(1.00 g)、乙酸乙酯(20 mL)、水(10 mL)，室温下搅拌，滴加1 mol/L的碳酸钠溶液，待水层pH值至7～8时，停止滴加，分层，水层使用乙酸乙酯萃取2次(每次20 mL)，合并有机层，用蒸馏水(5 mL)搅拌洗涤1次，有机层加入无水硫酸钠干燥8 h,浓缩得白色固体.向浓缩物中加入四氢呋喃(40 mL)、1 mol/L氢氧化钾溶液3.6 mL，控温15～20 ℃下搅拌反应2 h，TLC监测反应结束后，加入氢型732阳离子交换树脂约0.9 g，搅拌10 min后，检测pH值应为5～6，滤去树脂，并使用少量四氢呋喃淋洗，合并洗滤液浓缩至干，加入石油醚降温至0～5 ℃搅拌结晶2 h，过滤，减压干燥得白色固体0.60g(收率86.6%).1H-NMR (500 MHz, DMSO) 6.37 (s, 1H,2-CH), 4.11 (d, 1H，3-CH), 3.69 (dd, J = 19.8, 9.1 Hz, 1H，4-CH), 3.40～3.28 (m, 1H，6-CH), 3.15 (dd, J = 16.2, 10.8 Hz, 1H,6-CH), 2.84～2.73 (m, 1H,5-CH), 2.26～2.15 (m,1H,1'-CH), 1.84 (s, 3H，CO-CH3), 1.50～1.27 (m, 4H，—CH2-,—CH2-), 0.83 (t, J=7.3 Hz, 3H，—CH3), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H，—CH3). MS(ESI)：m/z 286.1 (M+1).1.3 磷酸奥司他韦杂质B的合成1.3.1 3-乙酰氧基-4-乙酰氨基-苯甲酸(2)的合成向100 mL单口瓶中，加入2mol/L盐酸20 mL、再加入醋酸钠10.0 g搅拌下使之溶解，降温至0～5 ℃，加入3-羟基-4-氨基苯甲酸1.0 g，缓慢滴加乙酸酐10 mL，滴毕，保持0～5 ℃下搅拌30 min，升温至15～25 ℃下反应6 h，逐步析出大量棕色沉淀，TLC监测反应结束后，降温至0～5 ℃结晶1 h，过滤，水洗，减压干燥得淡棕色固体1.09 g，产率70.4%.1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.16 (d, J=8.6 Hz, 1H,5-H), 7.78 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H,6-H), 7.68 (d, J=1.6Hz, 1H,2-H), 2.34 (s,3H,CH3COO—), 2.13 (s, 3H,CH3CON—).1.3.2 3-羟基-4-乙酰氨基-苯甲酸(3)的合成在100 mL的单口瓶中，加入30 mL 水，再加入0.12 g氢氧化钠,溶解后加入3-乙酰氧基-4-乙酰氨基苯甲酸0.6 g，控温15～20 ℃搅拌反应30 min，TLC监测反应结束后，用1 mol/L盐酸调节pH 值为2，有大量固体析出，降温至0～5 ℃结晶1 h,过滤，水洗，减压干燥得淡棕色固体0.44 g，产率89.1%.1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H,5-H), 7.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H,2-H), 7.38 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H,6-H),2.14 (s, 3H, CH3CON—).1.3.3 3-羟基-4-乙酰氨基苯甲酸乙酯(杂质B)的合成在25 mL单口瓶中，加入0.2g 3-羟基-4-乙酰氨基苯甲酸、1 mL DMF、0.1 g碳酸氢钠，在室温下搅拌20 min，再向反应中加入溴乙烷0.17 g，升温至45～50 ℃反应12 h，TLC监测反应结束后，降温至室温，加入20 mL水，加入乙酸乙酯萃取2次(每次20 mL)，合并有机层水洗1次，再加入水10 mL，搅拌下用1 mol/L的NaOH溶液调pH=8～9，分层，弃去有机层，水层加1 mol/L盐酸调节pH=5～6，有大量固体析出，过滤，水洗，减压干燥得淡棕色固体0.21 g，产率83.0%.1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.09 (d, J =8.4 Hz, 1H, 5-H), 7.46 (d, J=1.7 Hz, 1H, 2-H), 7.40 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H, 6-H). 4.27 (q, J=7.1 Hz, 2H,—OCH2), 2.14 (s,3H,—CH3CON—), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H,—CH2CH3). MS(ESI)：m/z 224.1 (M+1).2 结语杂质的存在在药品中是不可避免的，而且对于杂质的控制是药品安全保证的关键，因此对于一种药品进行杂质研究是一项重要的工作.本研究对杂质A的合成工艺进行了改进，改进后工艺操作简单，高收率的得到了杂质A，验证了杂质A的产生机理，提示生产企业在贮存磷酸奥司他韦过程中保持干燥，其结果经1H-NMR确证其结构.杂质B经Scifinder检索目前没有其合成方法，本实验探索性的合成了杂质B,并对其进行了条件优化，整条路线的总收率为52.1%，虽然总的收率不高，但是三步操作较为简单，成本较低，没有引起环境污染，首次对该化合物进行了合成研究，并经1H-NMR确证其结构，对于企业在生产磷酸奥司他韦的过程中对杂质进行控制有重要意义.致谢感谢武汉理工大学化学化工与生命科学学院对本实验的帮助.参考文献:[1] HAYDEN F G，TREANOR J J，FRITZ R S . Use of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in experimental human influenza randomized controlled trials for prevention and treatment[J]. JAMA，1999，282: 1240-1246.[2] TREANOR J J，HAYDEN F G，VROOMAN P S. Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor Oseltamivir in treating acute influenza[J]. JAMA，2000，283: 1016-1024.[3] 王孟昭,孙武装,王亚梅，等. 磷酸奥司他韦治疗流行性感冒的临床疗效和安全性研究[J].中华传染病杂志,2003,21:114-117.WANG Meng-zhao, SUN Wu-zhuang, WANG Ya-mei, et al. Clinical efficacy and safety study on Oseltamivir phosphate for influenza[J]. Chinese Journalof Infectious Diseases, 2003, 21:114-117.[4] 陈晓红，祝亚非，关山越，等. 抗流感药物奥司他韦的结构确证[J].广州化工，2006(6)：34-35.CHEN Xiao-hong, ZHU Ya-fei, GUAN Shan-yue, et al. The structure confirmation of the anti flu drug - Oseltamivir[J]. Guangzhou Chemical Industry, 2006(6):34-35.[5] FUJIKO K, TAKUYA A, ZHANG M R. Radiosyntheses of two positron emission tomography probes:[11C]Oseltamivir and its active metabolite [11C]Ro 64-0802[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2008,18: 1260-1263.[6] BISCHOFBERGER, NORBERT W. Compounds containing six-membered rings processes for their preparation and their use asmedicaments:WO,9914185[P].1999-03-25.[7] LUO M, KONISHI W J. Inhibitors of influenza virus neuraminidase and methods of making and using the same:WO,5453533[P].1995-10-26. [8] LUO M, BIRMINGHAM A. Methods of inhibition bacterial sialidase：US, 5985859[P]. 1999-06-07.[9] GUO W, LI J F, FAN N J, et al. A simple and effective method for chemisetiove esterification of phenolicacids [J].Synthetic Conmunications,2005 , 35:145-152.。

2015.02医苑纵横291奥利司他是全球唯一在售非处方减肥药，超过四千万人次使用并成功达到减重目的，广泛受到消费者的欢迎[1]。

奥利司他是强效特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，其减重机制在于直接阻断人体从食物中吸收脂肪，减小能量摄入，达到减重目的。

该药物作用于机体所产生的不良反应较少，由于不作用于中枢神经系统，不会产生头晕、心慌、失眠等情况；同时有效成分不会进入血液循环，作用安全[2]。

但其原料药在制备过程中产生杂质的情况较多，本文围绕奥利司他原料药制备过程中的杂质进行分析，对控制杂质含量，提高药品质量进行探讨。

资料整理如下。

1 仪器与试剂1.1 仪器高效液相色谱仪系统（Agilent C18）。

1.2 试剂色谱纯（乙腈）；分析纯（氢氧化钠、甲醇、过氧乙酸、庚烷、盐酸）。

1.3 色谱条件流动相（乙腈：水=80:20）；色谱柱：Agilent C18；UV 检测波长：195nm ；流速：1.2mL/min ；进样量：20uL 。

2 方法与结果2.1 杂质分析原料药制备过程中产生的杂质主要包含发生反应的副产物、未反应完全的中间体以及未发生反应的原料药、溶剂等。

特别对于有发酵工艺药物来说，引入的杂质种类与数量更多。

以下对奥利司他制备中所可能引入的相关杂质进行简单分析。

（1）发酵过程引入的杂质。

奥利司他奥利司他原料药制备过程中的杂质分析张宝栋1　刘秀香2江苏连云港润众制药有限公司　江苏省连云港市　222069【摘　要】目的：对奥利司他原料药制备过程中的杂质进行分析。

方法：采用高效液相色谱法（HPLC）测定奥利司他在发酵、制备以及包装的过程中产生的杂质，本次检测色谱柱：Agilent C18柱；流动相：乙腈-水；紫外（UV）检测波长：195nm ；流速：1.2mL/min。

结果：奥利司他在发酵、制备以及包装过程中均会由于微生物代谢、氧化、水解及降解等反应引入或产生杂质，不同包装材料同样会引起杂质。

结论：只有分析奥利司他原料药制备过程中杂质引入情况，才能进一步采取解决措施，有效控制杂质含量，提高药品质量。

奥利司他胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医生指导下使用【药品名称】通用名称：奥利司他胶囊商品名称：赛尼可®Xenical®英文名称：Orlistat Capsules汉语拼音：Aolisita Jiaonang【成份】化学名称：(S)-2-甲酰氨-4-甲基-戊酸(S)-1-[[ (2S,3S)-3-己基-4-氧-氧杂环丁基]甲基]-十二烷基酯化学结构式：分子式：C29H53NO5分子量：495.75【性状】本品为胶囊，内容物为白色至类白色颗粒。

【适应症】本品结合微低热能饮食适用于肥胖和体重超重者包括那些已经出现与肥胖相关的危险因素的患者的长期治疗。

本品具有长期的体重控制（减轻体重、维持体重和预防反弹）的疗效。

服用本品可以降低与肥胖相关的危险因素和与肥胖相关的其它疾病的发病率，包括高胆固醇血症、2型糖尿病，糖耐量低减，高胰岛素血症、高血压，并可减少脏器中的脂肪含量。

【规格】0.12g【用法用量】成人：本品的推荐剂量为餐时或餐后一小时内服0.12g胶囊一粒。

如果有一餐未进或食物中不含脂肪，则可省略一次服药。

长期服用本品的治疗效果（包括控制体重和改善危险因素）可以持续。

病人的膳食应营养均衡，微低热能，大约30％热能来自脂肪，食物中应富含水果和蔬菜。

脂肪、碳水化合物和蛋白质的摄入应分布于每日三餐。

没有证据表明高于每日三次，每次0.12g的剂量能增强疗效。

测定粪便中脂肪含量表明，本品的药效在给药后24～48小时即可显现。

停止治疗后48～72小时粪便中脂肪含量便恢复到治疗前水平。

尚未在肝和/或肾损害患者以及儿童患者中开展临床研究。

【不良反应】临床研究经验本品主要引起胃肠道不良反应，其与药物阻止摄入脂肪的吸收的药理作用有关。

常见不良反应为：油性斑点，胃肠排气增多，大便紧急感，脂肪（油）性大便，脂肪泻，大便次数增多和大便失禁。

随膳食中脂肪成分增加，上述不良反应发生率也相应增高。

病人应被告知发生胃肠道反应的可能性，以及应如何妥善处理，诸如：改善膳食结构，尤其是脂肪含量的控制。

奥利司他的全合成摘要介绍了减肥药物奥司利他的12种不同的全合成方法.关键词奥利司他;全合成;减肥药物;不对称合成Total Synthesis of OrlistatAbstract Introduction of twelve different methods in total synthesis of orlistat.Key words Orlistat;total synthesis;anti-obesity drug;Mitsunobu reaction;asymmetric synthesis奥利司他[1]是由瑞士霍夫曼罗氏公司(Hoffmann-La Roche Inc)研制生产的一类新药，于1999年4月23日由FDA批准作为处方药上市用于肥胖治疗。

本品是链霉菌属toxytricini的天然产物lipstain的化学合成衍生物。

别名伊宁曼、雅塑、舒尔佳、赛乐西、赛尼可、赛乐西、奥列司他、xenical、tetrahydrolipstatin，产品名称为伊宁曼或伊宁曼奥利司他片。

2011年3月正式在国内上市，非处方药，是国内唯一通过临床验证过的同类药物，有中国版的Alli之称。

奥利司他是目前全球唯一的OTC减肥药，全球超过40000000人服用并成功减重，是目前最畅销的减肥产品。

奥利司他是一种强效和长效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，它可抑制胃肠道消化脂肪所需的酵素，包括胰酯及胃酯，而减少胃肠道酯对脂肪的吸收，以辅助减肥通过直接阻断人体对食物中脂肪的吸收，摄入的热能和脂肪一旦小于消耗，体内脂肪自然减少，从而达到减重的目的。

它是安全减肥药，有效成分不进入血液循环，不作用于中枢神经，副作用较少，不会出现头晕、心慌、失眠、口干等情况,但仍需配合运动及饮食，方有减肥之功效。

目前中国市场上存在的奥利司他分为奥利司他片及奥利司他胶囊。

伊宁曼奥利司他片是浙江海正药业汇集博士学位者50多人，硕士学者位200多人，外籍专家20多人的团队历时6年研究仿制的产品。

品牌产品名产品信息结构式H&D (R,S,S,S)-OrlistatCAS No.: 104872-28-8Molecular Formula:C29H53NO5Molecular Weight:495.75H&DOrlistat RelatedCompound [(S)-3-Hexyl-5,6-dihydro-6-undecyl-2H-pyran-2-one]CAS No.: 130676-64-1Molecular Formula:C22H40O2Molecular Weight:336.56H&D (2S, 3R, 5S)-5-[(N-Formyl-L-leucyl)oxy]-2-hexyl-3-hydroxyhexadecanoic acidCAS No.: 130793-28-1Molecular Formula:C29H55NO6Molecular Weight:513.76H&D Orlistat CAS No.: 96829-58-2 Molecular Formula:C29H53NO5 Molecular Weight:495.75H&D Orlistat RelatedCompound DCAS No.: 130793-27-Molecular Formula:C29H53NO5Molecular Weight:495.75深圳市恒丰万达医药科技有限公司H&D(S,R,S,S) Orlistat CAS No.: 111466-63-8 Molecular Formula:C29H53NO5 Molecular Weight:495.75H&D(S,R,R,R)-Orlistat Molecular Formula:C29H53NO5 Molecular Weight:495.75H&D (S,S,R,R)-OrlistatCAS No.: 111466-62-7Molecular Formula:C29H53NO5Molecular Weight:495.75H&DN-Deformyl-N-benzyloxycarbonylOrlistatMolecular Formula:C36H59NO6Molecular Weight:601.87H&D N-Deformyl-N-pivaloyl OrlistatCAS No.: 1356017-35-0Molecular Formula:C33H61NO5Molecular Weight:551.86H&D Orlistat AnalogueCAS No.: 1356847-30-7 Molecular Formula:C29H53NO5 Molecular Weight:495.75H&D Orlistat DimerImpurityMolecular Formula:C57H106N2O9Molecular Weight:963.49H&D Orlistat Impurity 2CAS No.: 130676-63-0 Molecular Formula:C28H53NO3 Molecular Weight:451.74H&D Orlistat ImpurityM1CAS No.: 130676-66-3Molecular Formula:C29H55NO6Molecular Weight:513.76H&D Orlistat ImpurityMolecular Formula:C37H64N2O5Molecular Weight:616.93H&DOrlistat USPRelated CompoundACAS No.: 104872-06-2Molecular Formula:C22H42O3Molecular Weight:354.58H&DOrlistat USPRelated CompoundB (DiisopropylHydrazine-1, 2-Dicarboxylate)CAS No.: 19740-72-8Molecular Formula:C8H16N2O4Molecular Weight:204.23H&DOrlistat USPRelated CompoundC(Triphenylphosphine Oxide)CAS No.: 791-28-6Molecular Formula:C18H15OPMolecular Weight:278.29H&DOrlistat USPRelated CompoundECAS No.: 1072902-75-0Molecular Formula:C29H53NO5Molecular Weight:495.75H&D Octyl OrlistatCAS No.: 1243011-56-4 Molecular Formula: 1243011-56-4 Molecular Weight:523.80H&D5-Methyl-L-Norleucine OrlistatAnalogueCAS No.: 1356847-30-7Molecular Formula:C30H55NO5Molecular Weight:509.78H&D Orlistat Impurity 3Molecular Formula:C28H51NO5Molecular Weight:481.72。